JPH0573727B2 - - Google Patents
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- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Description
本発明は、少なくとも1種の直径0.1〜3mmを
有する医薬用有効物質又は補助物質を球状単結晶
の形で含有する固形薬剤に関する。 固形の経口用薬剤を製造するためには、狭い粒
子帯域(直径の分散幅)を有する粉末の出ない球
状粒子が望まれる。これは良好な流動性を有する
ので容積を精確に秤量することができ、このこと
は例えば硬質ゼラチンカプセルに充填するために
きわめて重要である。これは表面が球状で接触面
が少ないため、相互のかたまりを実際上生じな
い。幅広い粒子帯域を有する顆粒の場合に常に心
配せねばならない砕解のおそれも著しく減少す
る。 この粒子を被覆することには大きな意義があ
る。角の鋭い結晶及び不規則な形の凝集物と異な
り、これは均一に粘着なしに種々の被膜を与える
ことができる。そのほか希望の性質、例えば味を
良くすること、対胃液性、遅延性又は安定化を得
るために、被覆物質が少なくて足りる。 未処理の又は公知方法で処理すなわち被覆され
た丸みのある粒子は、好ましくは直接に又は硬質
ゼラチンカプセルに充填したのち利用できる。 この球形のペレツトとも呼ばれる粒子を製造す
るためには、2種の方法が製剤業者に知られてい
る。第一の方法では、微細な角のある一次粒子を
凝集させ、これを可塑性成形するか、あるいは砕
片を機械的に丸くして、丸い粒子にする。他の方
法では、角のある原料心粒子を接着用液及び粉末
を用いて丸くなるまで被覆する。 両方法とも欠点があつて、まず目的とする粒子
の大きさの制御がほとんど不可能である。幅広い
粒子帯域が生じて、大きすぎる粒子と小さすぎる
粒子をふるい分けせねばならない。そのほか生成
粒子は多孔質で固さが不足することが多いので、
圧力に対し敏感で、破砕により希望しないほこり
を生じやすい。さらに両方法によれば、追加物質
例えば粘着剤及び充填剤を用いて加工されるの
で、純粋な物質を製造できない。 したがつて本発明の課題は、これらの技術水準
の欠点を是正すること、すなわち球状で耐圧及び
耐破砕性で、目的の粒子大きさと狭い粒子分布及
び高純度を有する固形医薬製剤の製造に用いられ
る非多孔質粒子を簡単な手段によつて製造するこ
とであつた。 この課題は、0.1〜3mm好ましくは0.5〜2mmの
直径を有する医薬用有効物質又は補助物質の球状
単結晶を、固形薬剤の製造において使用すること
により解決された。 球状単結晶の製造、特に塩化カリウムのそれは
公知である(ミユンヘン工業大学学位論文Beer
19.01.81;J.Appl.Chem.Biotechnol.28巻1978年
10、663−667頁;Ryabkov.khim.prom.6巻1977
年455−459頁;NL137432参照)。しかし前記の
ような強い要望があつたにもかかわらず、これを
製薬工業に利用することは全く提案されなかつ
た。 本発明において球状とは、狭義の球形粒子だけ
でなく、平面も鋭い角もなく、最大粒径対最小粒
径の比が最大で3:1、好ましくは1.5:1より
小さいものをも意味する。粒子大きさの指示は最
小粒径の場合に関する。 「医薬用有効物質」については説明を必要とし
ない。これは用語から知られるように、薬理作用
を有し、そして希望されない副作用が少ないの
で、補助物質としても使用しうるものである。 可溶性で結晶性の製剤用補助物質とは、例えば
充填剤例えば乳糖、燐酸カルシウム、食塩、尿
素、マンニツト、発泡混合物の成分例えば重炭酸
ナトリウムとくえん酸又は酒石酸、矯味矯臭剤例
えば糖類(グルコース、しよ糖など)、糖代用物
質(ソルビツト、キシリツトなど)及び合成甘味
料(サツカリン、シクラメートなど)を含む。 製剤用補助物質については文献に記載されてい
る(例えばフイードラー著レキシコン・デル・ヒ
ルフスシユトツフエ・フユル・フアルマツイ、コ
スメテイーク・ウント・アングレンツエンデ・ゲ
ビーケ2版1981年巻及び巻;ハーゲルス・ハ
ンドブツク・デル・フアルマツオイテイツシエ・
プラクシス4版1967〜1980、巻B部;その他普
通の薬局方例えばDAB、PhEur、BP、USP等参
照)。ある物質が本発明に適するかどうかは、当
然その結晶性に依存する。したがつて重合体は用
いられない。他方では、すべての結晶性化合物、
特に容易に結晶する化合物は原則的に使用可能で
ある。さらに有効物質は、唾液中で又は少なくと
も胃−腸管内で、それぞれの治療目的のために充
分可溶であるべきで、したがつて例えば珪酸その
他の不溶性鉱物質は、本発明に用いられる充填剤
から除かれる。 本発明において固形製剤とは、例えば顆粒剤、
錠剤、薄膜錠剤、沸騰錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチ
ン差込みカプセル等である。その製造は専門家に
公知であつて、同様に例えば前記文献に記載され
ている。本発明に用いられる球状単結晶はペレツ
トを形成してそのまま直接に、あるいは有効物質
粒子を補助物質で又は補助物質粒子を有効物質で
(場合により多層に)被覆したのち市販されるが、
錠剤化し(結合剤と共に圧搾)又はカプセルに充
填して、便利な、すなわち容易かつ正確に秤量で
きる形にすることもできる。 本発明に用いられる球状単結晶の製造は公知方
法により(前記文献参照)、高速攪拌式結晶器又
は誘導管式結晶器中で、水性、有機性もしくは有
機−水性溶液から冷却又は濃縮することにより行
われる。重要なことは、結晶粒子をよく運動させ
て、結晶の定められた表面中心の成長が、溶液に
対する粒子の相対運動により妨げられることであ
る。最も簡単な場合は激しく攪拌する。必要な攪
拌速度は、攪拌器及び容器の幾何学的構造に依存
する。これは一般に毎分50〜1000回転、好ましく
は100〜600回転の程度である。さらに飽和溶液に
種結晶を添加することも必要である。これは好ま
しくは微細に粉砕されたもの、すなわち粒子の大
きさが粒径300μm以下好ましくは100μm以下のも
のである。溶液は種結晶添加の時点及びその成長
の間で、常に最小の過飽和とする。これによつて
狭い粒子帯域が保証される。最小の過飽和は、緩
徐な冷却(50K/時以上でなく、好ましくは
10K/時以下特に5K/時以下)又は溶液の対応
する緩徐な蒸発により得られる。 製造は非連続的にも連続的にも行われる。攪拌
強度の影響、結晶懸濁液の固形物含量及び滞留時
間に関する試験結果によつて、非連続操作法から
連続操作法に移すことができる。球状結晶化を、
再結晶による元来必要であることの多い精製と結
びつけることが経済的に有利である。 連続操作法における粒子大きさは、主として滞
留時間により定まる。非連続操作法での粒子大き
さは、結晶時間のほかに種結晶の数にもよる。種
結晶の粒子大きさが30μm以下のときは、種結晶
対出来上り結晶物質の重量比は、一般に1:1000
ないし1:1000000好ましくは1:10000ないし
1:100000の程度にある。こうして平均粒径が
0.1〜3mm好ましくは0.3〜1.2mmで、固い耐圧及び
耐磨耗性の非多孔質球状粒子(単結晶)が得られ
る。これは夾雑物を含まない純粋物質である。 粒子の球形の利点は、これに被膜を与えると特
に耐久性になることである。角のある粒子に比し
て、この被膜はきわめて均一で、著しく少ない被
覆剤で足り、そして要望される効果〔例えば耐胃
液性、防止される例えば綿状に遅延される有効物
質の分離(場合により糖衣錠の多層効果と結びつ
いている)、又は好ましくない臭気の遮蔽)がよ
り良くかつより確実に達せられる。 用いられる被覆剤の種類は、製剤助剤のために
あげた文献に記載されており、そして専門家には
公知である。 成形力に対する大きい安定性によつて、こうし
て得られる球状粒子を圧搾して錠剤にすることが
でき、これは経口により胃中に与えられると、ま
ず崩れて本来の傷ついていない粒子になる。この
ことは特に遅延性かつ耐胃液性の錠剤において重
要である。なぜならばこれはその大きさによつて
幽門を通過しないで胃中に保留されるからであ
る。したがつて差込みカプセルのほか錠剤も、医
療上希望される多数単位用量の投与に用いること
ができる。 下記実施例において収率には留意しなかつた。
連続操作及び純粋な出発物質の場合は定量的であ
り、そうでない場合は収率は出発物質の純度及び
最終生成物の希望の純度に依存し、非連続操作法
においては操作費用に依存し、10〜100%好まし
くは50〜100%である。 実施例 1 a プロペラ形攪拌器と二重外套を備えた市販普
通の50容攪拌釜中で、40℃に加温された塩化
カリウムの飽和水溶液を激しく攪拌する。粒径
が30μmより小さい塩化カリウム結晶核50mgを
添加したのち、n=300/分の回転数で絶えず
攪拌しながら3K/時の冷却度で20℃に冷却す
る。 生成した結晶物を二次結晶を避けるため少量
の水で希釈し、直ちにヌツチエで吸引過し、
少量の冷水で洗浄し、流動床乾燥器中で60℃の
通気温度で乾燥する。生成物は、粒径約0.4〜
1.2mmの粒度範囲を有する無色の球状結晶から
成り、この場合頻度分布の著しい極大は0.7mm
にある。 b こうして得られた球状の塩化カリウム結晶
を、流動床噴霧造粒器中で、濃度6.5%W/W
のエチルセルロースのエタノール溶液を用いて
連続的に被覆する。エチルセルロースの特定粘
度値は10mPasである。この重合体溶液は、重
合体の重量に対し軟化剤として20%のジブチル
フタレートを含有する。被膜重合体の全重量
は、被覆される塩化カリウムに対し7%であ
る。流動床塗布は、品温が28〜30℃の範囲にあ
るように調整される。 こうして遅延性にされた球状の塩化カリウム
ペレツトを、0.5%の高分散二酸化珪素と混合
する。これは普通の装置によつて容易かつ正確
に硬質ゼラチン製の差込みカプセルに充填する
ことができる。 第1表に、種々の遅延性にされた粒子からの
塩化カリウムの溶出を比較して示す。 A 前記のように製造され、ワニス7%で被覆
された本発明の球状ペレツト。 B 対応して選ばれた粒度分布を有する普通の
球形塩化カリウム。これはAと同じ処方及び
操作でエチルセルロースにより被覆された。 C Bと同様で、ただしワニスが13重量%のも
の。 T ゼロオーダーの正確な溶出直線を示す。 第1表にUSPXXのパドル法指示により測定さ
れた溶出率を%で示す。
有する医薬用有効物質又は補助物質を球状単結晶
の形で含有する固形薬剤に関する。 固形の経口用薬剤を製造するためには、狭い粒
子帯域(直径の分散幅)を有する粉末の出ない球
状粒子が望まれる。これは良好な流動性を有する
ので容積を精確に秤量することができ、このこと
は例えば硬質ゼラチンカプセルに充填するために
きわめて重要である。これは表面が球状で接触面
が少ないため、相互のかたまりを実際上生じな
い。幅広い粒子帯域を有する顆粒の場合に常に心
配せねばならない砕解のおそれも著しく減少す
る。 この粒子を被覆することには大きな意義があ
る。角の鋭い結晶及び不規則な形の凝集物と異な
り、これは均一に粘着なしに種々の被膜を与える
ことができる。そのほか希望の性質、例えば味を
良くすること、対胃液性、遅延性又は安定化を得
るために、被覆物質が少なくて足りる。 未処理の又は公知方法で処理すなわち被覆され
た丸みのある粒子は、好ましくは直接に又は硬質
ゼラチンカプセルに充填したのち利用できる。 この球形のペレツトとも呼ばれる粒子を製造す
るためには、2種の方法が製剤業者に知られてい
る。第一の方法では、微細な角のある一次粒子を
凝集させ、これを可塑性成形するか、あるいは砕
片を機械的に丸くして、丸い粒子にする。他の方
法では、角のある原料心粒子を接着用液及び粉末
を用いて丸くなるまで被覆する。 両方法とも欠点があつて、まず目的とする粒子
の大きさの制御がほとんど不可能である。幅広い
粒子帯域が生じて、大きすぎる粒子と小さすぎる
粒子をふるい分けせねばならない。そのほか生成
粒子は多孔質で固さが不足することが多いので、
圧力に対し敏感で、破砕により希望しないほこり
を生じやすい。さらに両方法によれば、追加物質
例えば粘着剤及び充填剤を用いて加工されるの
で、純粋な物質を製造できない。 したがつて本発明の課題は、これらの技術水準
の欠点を是正すること、すなわち球状で耐圧及び
耐破砕性で、目的の粒子大きさと狭い粒子分布及
び高純度を有する固形医薬製剤の製造に用いられ
る非多孔質粒子を簡単な手段によつて製造するこ
とであつた。 この課題は、0.1〜3mm好ましくは0.5〜2mmの
直径を有する医薬用有効物質又は補助物質の球状
単結晶を、固形薬剤の製造において使用すること
により解決された。 球状単結晶の製造、特に塩化カリウムのそれは
公知である(ミユンヘン工業大学学位論文Beer
19.01.81;J.Appl.Chem.Biotechnol.28巻1978年
10、663−667頁;Ryabkov.khim.prom.6巻1977
年455−459頁;NL137432参照)。しかし前記の
ような強い要望があつたにもかかわらず、これを
製薬工業に利用することは全く提案されなかつ
た。 本発明において球状とは、狭義の球形粒子だけ
でなく、平面も鋭い角もなく、最大粒径対最小粒
径の比が最大で3:1、好ましくは1.5:1より
小さいものをも意味する。粒子大きさの指示は最
小粒径の場合に関する。 「医薬用有効物質」については説明を必要とし
ない。これは用語から知られるように、薬理作用
を有し、そして希望されない副作用が少ないの
で、補助物質としても使用しうるものである。 可溶性で結晶性の製剤用補助物質とは、例えば
充填剤例えば乳糖、燐酸カルシウム、食塩、尿
素、マンニツト、発泡混合物の成分例えば重炭酸
ナトリウムとくえん酸又は酒石酸、矯味矯臭剤例
えば糖類(グルコース、しよ糖など)、糖代用物
質(ソルビツト、キシリツトなど)及び合成甘味
料(サツカリン、シクラメートなど)を含む。 製剤用補助物質については文献に記載されてい
る(例えばフイードラー著レキシコン・デル・ヒ
ルフスシユトツフエ・フユル・フアルマツイ、コ
スメテイーク・ウント・アングレンツエンデ・ゲ
ビーケ2版1981年巻及び巻;ハーゲルス・ハ
ンドブツク・デル・フアルマツオイテイツシエ・
プラクシス4版1967〜1980、巻B部;その他普
通の薬局方例えばDAB、PhEur、BP、USP等参
照)。ある物質が本発明に適するかどうかは、当
然その結晶性に依存する。したがつて重合体は用
いられない。他方では、すべての結晶性化合物、
特に容易に結晶する化合物は原則的に使用可能で
ある。さらに有効物質は、唾液中で又は少なくと
も胃−腸管内で、それぞれの治療目的のために充
分可溶であるべきで、したがつて例えば珪酸その
他の不溶性鉱物質は、本発明に用いられる充填剤
から除かれる。 本発明において固形製剤とは、例えば顆粒剤、
錠剤、薄膜錠剤、沸騰錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチ
ン差込みカプセル等である。その製造は専門家に
公知であつて、同様に例えば前記文献に記載され
ている。本発明に用いられる球状単結晶はペレツ
トを形成してそのまま直接に、あるいは有効物質
粒子を補助物質で又は補助物質粒子を有効物質で
(場合により多層に)被覆したのち市販されるが、
錠剤化し(結合剤と共に圧搾)又はカプセルに充
填して、便利な、すなわち容易かつ正確に秤量で
きる形にすることもできる。 本発明に用いられる球状単結晶の製造は公知方
法により(前記文献参照)、高速攪拌式結晶器又
は誘導管式結晶器中で、水性、有機性もしくは有
機−水性溶液から冷却又は濃縮することにより行
われる。重要なことは、結晶粒子をよく運動させ
て、結晶の定められた表面中心の成長が、溶液に
対する粒子の相対運動により妨げられることであ
る。最も簡単な場合は激しく攪拌する。必要な攪
拌速度は、攪拌器及び容器の幾何学的構造に依存
する。これは一般に毎分50〜1000回転、好ましく
は100〜600回転の程度である。さらに飽和溶液に
種結晶を添加することも必要である。これは好ま
しくは微細に粉砕されたもの、すなわち粒子の大
きさが粒径300μm以下好ましくは100μm以下のも
のである。溶液は種結晶添加の時点及びその成長
の間で、常に最小の過飽和とする。これによつて
狭い粒子帯域が保証される。最小の過飽和は、緩
徐な冷却(50K/時以上でなく、好ましくは
10K/時以下特に5K/時以下)又は溶液の対応
する緩徐な蒸発により得られる。 製造は非連続的にも連続的にも行われる。攪拌
強度の影響、結晶懸濁液の固形物含量及び滞留時
間に関する試験結果によつて、非連続操作法から
連続操作法に移すことができる。球状結晶化を、
再結晶による元来必要であることの多い精製と結
びつけることが経済的に有利である。 連続操作法における粒子大きさは、主として滞
留時間により定まる。非連続操作法での粒子大き
さは、結晶時間のほかに種結晶の数にもよる。種
結晶の粒子大きさが30μm以下のときは、種結晶
対出来上り結晶物質の重量比は、一般に1:1000
ないし1:1000000好ましくは1:10000ないし
1:100000の程度にある。こうして平均粒径が
0.1〜3mm好ましくは0.3〜1.2mmで、固い耐圧及び
耐磨耗性の非多孔質球状粒子(単結晶)が得られ
る。これは夾雑物を含まない純粋物質である。 粒子の球形の利点は、これに被膜を与えると特
に耐久性になることである。角のある粒子に比し
て、この被膜はきわめて均一で、著しく少ない被
覆剤で足り、そして要望される効果〔例えば耐胃
液性、防止される例えば綿状に遅延される有効物
質の分離(場合により糖衣錠の多層効果と結びつ
いている)、又は好ましくない臭気の遮蔽)がよ
り良くかつより確実に達せられる。 用いられる被覆剤の種類は、製剤助剤のために
あげた文献に記載されており、そして専門家には
公知である。 成形力に対する大きい安定性によつて、こうし
て得られる球状粒子を圧搾して錠剤にすることが
でき、これは経口により胃中に与えられると、ま
ず崩れて本来の傷ついていない粒子になる。この
ことは特に遅延性かつ耐胃液性の錠剤において重
要である。なぜならばこれはその大きさによつて
幽門を通過しないで胃中に保留されるからであ
る。したがつて差込みカプセルのほか錠剤も、医
療上希望される多数単位用量の投与に用いること
ができる。 下記実施例において収率には留意しなかつた。
連続操作及び純粋な出発物質の場合は定量的であ
り、そうでない場合は収率は出発物質の純度及び
最終生成物の希望の純度に依存し、非連続操作法
においては操作費用に依存し、10〜100%好まし
くは50〜100%である。 実施例 1 a プロペラ形攪拌器と二重外套を備えた市販普
通の50容攪拌釜中で、40℃に加温された塩化
カリウムの飽和水溶液を激しく攪拌する。粒径
が30μmより小さい塩化カリウム結晶核50mgを
添加したのち、n=300/分の回転数で絶えず
攪拌しながら3K/時の冷却度で20℃に冷却す
る。 生成した結晶物を二次結晶を避けるため少量
の水で希釈し、直ちにヌツチエで吸引過し、
少量の冷水で洗浄し、流動床乾燥器中で60℃の
通気温度で乾燥する。生成物は、粒径約0.4〜
1.2mmの粒度範囲を有する無色の球状結晶から
成り、この場合頻度分布の著しい極大は0.7mm
にある。 b こうして得られた球状の塩化カリウム結晶
を、流動床噴霧造粒器中で、濃度6.5%W/W
のエチルセルロースのエタノール溶液を用いて
連続的に被覆する。エチルセルロースの特定粘
度値は10mPasである。この重合体溶液は、重
合体の重量に対し軟化剤として20%のジブチル
フタレートを含有する。被膜重合体の全重量
は、被覆される塩化カリウムに対し7%であ
る。流動床塗布は、品温が28〜30℃の範囲にあ
るように調整される。 こうして遅延性にされた球状の塩化カリウム
ペレツトを、0.5%の高分散二酸化珪素と混合
する。これは普通の装置によつて容易かつ正確
に硬質ゼラチン製の差込みカプセルに充填する
ことができる。 第1表に、種々の遅延性にされた粒子からの
塩化カリウムの溶出を比較して示す。 A 前記のように製造され、ワニス7%で被覆
された本発明の球状ペレツト。 B 対応して選ばれた粒度分布を有する普通の
球形塩化カリウム。これはAと同じ処方及び
操作でエチルセルロースにより被覆された。 C Bと同様で、ただしワニスが13重量%のも
の。 T ゼロオーダーの正確な溶出直線を示す。 第1表にUSPXXのパドル法指示により測定さ
れた溶出率を%で示す。
【表】
この成績によれば、本発明に用いられる球状粒
子は、0に到る溶出の理想的状態を示すのに対
し、普通の処理をした塩化カリウムではそれと著
しく離れている。塗布量を変えても、球状結晶生
成物の高い遅延水準を有する球形塩化カリウムは
得られない。 c (a)により得られた遅延化された球状の塩化カ
リウム65重量部、直接打錠可能な燐酸水素カル
シウム(15)、微結晶セルロース(12.5)、殿粉
グリコールナトリウム(7)及びステアリン酸マグ
ネシウム(0.5)からの混合物を、普通の回転
錠剤機により18×8mmの型で打錠して1000mgの
錠剤にする。破断強度が70〜90N(促進試験装
置)で、平均錠剤重量の変数定数Vrelが1%
以下である圧搾品が得られる。崩壊時間は2分
以下である。急速崩壊錠剤(第2表のA)の遅
延化ペレツトからの塩化カリウムの溶出は、圧
搾されていない本発明によるペレツトに関する
第1表に示された値とわずかしか離れない。 第1表のBに相当する遅延化された球形塩化カ
リウムの同一処方での比較の錠剤化においては、
最大破断強度が70N(促進器)でVrel=1.6%の少
し大きい重量変動を有する圧搾品が生成する。 崩壊した錠剤(第2表のB)のペレツトからの
塩化カリウム溶出は、基礎となる遅延化球形塩化
カリウム(第1表のB)に対し、明らかに促進さ
れている。
子は、0に到る溶出の理想的状態を示すのに対
し、普通の処理をした塩化カリウムではそれと著
しく離れている。塗布量を変えても、球状結晶生
成物の高い遅延水準を有する球形塩化カリウムは
得られない。 c (a)により得られた遅延化された球状の塩化カ
リウム65重量部、直接打錠可能な燐酸水素カル
シウム(15)、微結晶セルロース(12.5)、殿粉
グリコールナトリウム(7)及びステアリン酸マグ
ネシウム(0.5)からの混合物を、普通の回転
錠剤機により18×8mmの型で打錠して1000mgの
錠剤にする。破断強度が70〜90N(促進試験装
置)で、平均錠剤重量の変数定数Vrelが1%
以下である圧搾品が得られる。崩壊時間は2分
以下である。急速崩壊錠剤(第2表のA)の遅
延化ペレツトからの塩化カリウムの溶出は、圧
搾されていない本発明によるペレツトに関する
第1表に示された値とわずかしか離れない。 第1表のBに相当する遅延化された球形塩化カ
リウムの同一処方での比較の錠剤化においては、
最大破断強度が70N(促進器)でVrel=1.6%の少
し大きい重量変動を有する圧搾品が生成する。 崩壊した錠剤(第2表のB)のペレツトからの
塩化カリウム溶出は、基礎となる遅延化球形塩化
カリウム(第1表のB)に対し、明らかに促進さ
れている。
【表】
本発明により用いられる遅延化された球状塩化
カリウムペレツトは、簡単な手段で医療上希望さ
れる塩化カリウム溶出の保証される錠剤にされ
る。これに対し普通の加工された塩化カリウム
は、前記の条件下で最小の許容される遅延効果を
有する錠剤となしうるにすぎない。著しい多額の
費用を要しても漸次の改良が得られるにすぎな
い。 実施例 2 傾いた羽根形攪拌器及び二重外套を備えた、寸
法がd:D:H=0.6:1:2(d=導管直径、D
=容器直径、H=容器の高さ)の真空気密の6
の導管結晶器中で、50℃に加熱された飽和硫酸鉄
()溶液5を、導管に絶えず垂直の循環が保
証されるように激しく攪拌する(n=約200/
分)。 粒子大きさが30μm以下の硫酸鉄()結晶核
10mgを添加したのち、徐々に真空となし、そして
これを第一に約100ml/時の水が下降冷却器中で
凝縮するように調整する。圧力の低下と併行し
て、温度も20K/時の割合で次第に0℃まで下降
させる。 生成した結晶をヌツチエにより吸引過し、少
量の0℃の水で洗浄し、真空乾燥箱中で50℃及び
20mバールで乾燥する。生成物は、粒径が0.5〜
1.3mmの粒度範囲を有する淡緑色の球状結晶から
成る。 こうして得られた球状の硫酸鉄()を流動床
噴霧造粒器中で、イソプロパノール/塩化メチレ
ン(3:7)中のヒドロキシプロピルメチル−セ
ルロースフタレートの溶液を用いて連続的に被覆
する。溶液の濃度は7%W/Wである。被覆用重
合体の全量は、被覆される硫酸鉄()に対し12
%W/Wである。重合体溶液には、軟化剤として
重合体に対し20%W/Wのジブチルフタレートが
添加されている。流動床被覆は、品温が26〜28℃
の範囲にあるように調整される。 得られた耐胃液性の球状硫酸鉄()ペレツト
を、0.5%の高度分散二酸化珪素と混合する。こ
れは普通の装置で容易かつ正確に硬質ゼラチン差
込みカプセルに充填できる。耐胃液性はヨーロツ
パ薬局方の指示によつて試験される。 本発明により製造された耐胃液性の硫酸鉄
()ペレツトの優れていることは、常法により
製造された対応するペレツト(比較実験1)と比
較すると明らかである。 比較実験1 微細結晶の硫酸鉄()を糖衣用釜の中で、丸
い顆粒が形成されるまで凝集させそして成形する
(リツチエル著デイ・タブレツテ1966年212〜213
頁参照)。乾燥後、顆粒を0.3〜1.19mmの粒度範囲
に2回通過でふるい分けした。この分画の収率は
63%である。最大粒径100mmまでのものが多量に
生じている大きい凝集物は、再度粉砕し、0.3mm
以下の微細部分と一緒に、追加の工程で新たに凝
集させねばならない。 生成したペレツトは、多孔質構造で不均一で球
形に近い形のものにすぎない。硫酸鉄()の含
量は94%である。 実施例2と同様に流動床装置で、全量に対し12
%W/Wのヒドロキシプロピルメチル−セルロー
スフタレートを用いて耐胃液性被覆を行つたが、
耐胃液性の生成物は得られなかつた。ワニス量を
16%にしたとき初めて、耐胃液性がプラスになつ
た。 DIN 53468によるかさ密度は0.65g/mlで、実
施例2で得られた本発明の生成物の値(0.76g/
ml)より14.5%低かつた。 容量単位当たりの秤量装入しうる硫酸鉄()
の量は、耐胃液性の被覆を有する本発明により得
られる生成物においては、常法により製造された
耐胃液性硫酸鉄()に較べて約23%大きい。 =(100−0.94×100−16/100−12×0.65/0.76×100) 硬質ゼラチン差込みカプセルへのカプセル充填
比較実験において、数値00はこの結果を裏書きす
るものである。硫酸鉄()の取り出し量(換
算)の割合は、平均で628対486mgであつた。した
がつて本発明の硫酸鉄()粒子は有効供給量が
22.6%高い。 実施例 3 プロペラ形攪拌器及び二重外套を備えた普通の
50容攪拌釜内で、45℃に加温されたエタノール
中の飽和くえん酸溶液40を激しく攪拌する。粒
径が30μm以下のくえん酸結晶核100mgを添加した
のち、n=300/分の回転数で絶えず攪拌しなが
ら、6K/時の冷却度で徐々に20℃に冷却する。
生成した結晶物を少量の冷エタノールで希釈し、
直ちにヌツチエで吸引過し、少量の冷エタノー
ルで洗つたのち、流動床乾燥器中で60℃の通気温
度で乾燥する。生成物は0.3〜1.0mmの粒度範囲を
有する無色の球状結晶から成り、頻度分布の著し
い極大は0.5mmにある。 こうして得られた球状くえん酸粒子を、重炭酸
カリウム、直接打錠可能なしよ糖(即席糖)及び
ポリエチレングリコール6000と、重量比1:1:
1:0.1で混合したものを、回転錠剤機により直
接圧搾して直径28mmを有する7.75gの重い錠剤に
する。90N以上の破断強度(促進試験機を用い、
製造直後に試験する)、0.5%の砕片(ロツシユの
フリアビレーター、約100g、300回転)及び平均
錠剤重量に対し0.7%の変動定数を有する沸騰錠
が得られる。ヨーロツパ薬局方による崩壊時間は
3分以下である。 本発明の球状くえん酸を含有する沸騰錠の優れ
ていることは、同様に0.5mmの平均粒径を有する
普通市販のくえん酸を基礎とする沸騰錠(比較実
験2)の性質と比較すれば明らかである。 比較実験2 同じ処方で(ただし普通のくえん酸を使用)同
様に混合及び圧搾を行うと、50〜70Nの低い破断
強度、2.8%の砕片及び平均錠剤重量に対し1.9%
の変動定数を有する沸騰錠が得られた。崩壊時間
はヨーロツパ薬局方の方法を正確に守つた場合に
一部は8分以上で、したがつて要求される限度の
5分に適合しない。この長い時間の間一体化した
くえん酸を有する粒子の結合が残存し、これは著
しく悪い溶解性を示した。 沸騰錠の製造の際に球状くえん酸を使用する
と、錠剤の機械的性質が改善されるばかりでな
く、医学書の要求を満たすことも可能となる。 実施例 4 プロペラ形攪拌器及び二重外套を備えた普通の
耐真空50容の攪拌釜内で、70℃に加熱された硫
酸マグネシウムの飽和水溶液40を激しく攪拌す
る(n=300/分)。粒径が30μm以下の硫酸マグ
ネシウム結晶核50mgを添加したのち、溶液が弱く
沸騰するまで注意して真空にする。70℃の一定温
度で、凝縮器中で毎時2の水が分離するように
真空を調節する。10時間後に操作を中止し、生成
した結晶をヌツチエにより吸引過し、少量の70
℃の水で洗浄し、乾燥を円板形乾燥器中で120℃
で行う。生成物は粒径範囲が0.5〜2mmの無色の
球状結晶から成る。頻度分布の極大は1.0mmにあ
る。 こうして得られた球状硫酸マグネシウムに、回
転有孔ドラム(マネステイ社のアクセラ・コータ
24、0.3mmのラーゼル照射孔付ドラム)中で、40
℃に加温されたヒドロキシプロピルメチル−セル
ロースの20%W/W水溶液(相対粘度3mPas)
を2物質ノズルにより噴霧する。通気温度は60℃
である。空気導通は、ワニス液を50ml/分で供給
する場合に、品温が33〜35℃になるように調整さ
れる。ワニスの全量は被覆される硫酸マグネシウ
ムに対し10%である。この胃液可溶性に被覆され
た球状硫酸マグネシウムペレツトは、容易に秤量
でき、そして完全に無味無臭である。 比較実験3 普通の材料の硫酸マグネシウム粒子を同様に被
覆したが、問題のあることがわかつた。 ふるい分けた対応する粒度の市販普通の硫酸マ
グネシウムを同一条件で処理すると、製造の途中
で著しい凝集傾向が生じた。粘着は、操作を極度
に遅くすることによつて、ようやく防止できた。
ワニス噴霧の程度及び通気温度を低下すると、時
間が2倍必要になつた。また被覆される粒子に対
しワニス量を10%にしても、無味無臭化は達成さ
れなかつた。これを15%にすると、硫酸マグネシ
ウムの苦味が感じられなくなつた。 普通の処置による被覆費用は、本発明による球
状の胃液可溶に被覆された硫酸マグネシウムの場
合よりも、合計で明らかに高かつた。50%多いワ
ニス要求量及び合計で3倍の操作時間は、従来法
を不利なものにする。 実施例 5 実施例2と同じ6容の導管結晶器中で、40℃
に加温されたエタノール中の飽和アセチルサリチ
ル酸溶液5を、導管中に絶えず垂直の循環が保
証されるように激しく攪拌する(n=約150/
分)。100μm以下の粒径を有するアセチルサリチ
ル酸結晶核5mgを添加したのち、導管の条件を持
続しながら4K/時の一定冷却度で20℃に冷却す
る。生成した結晶懸濁液に、二次結晶を防止する
ため少量のエタノールを添加し、ヌツチエで吸引
過し、少量のエタノールで洗浄する。乾燥は流
動床乾燥器中で、60℃の通気温度で行う。生成物
は0.5〜1.5mmの粒度範囲を有する無色の球状結晶
から成り、頻度分布の著しい極大は0.9mmにある。 この球状アセチルサリチル酸を流動床噴霧造粒
器中で、エタノール溶液中のエチルセルロースを
用いて連続的に被覆する。エチルセルロースは
10mPasの相対粘度を有し、溶液の濃度は7%
W/Wである。重合体溶液には、重合体に対し25
%W/Wのジブチルフタレートが軟化剤として添
加される。被覆用重合体の全量は、被覆される物
質に対し6%W/Wである。流動床塗布は、品温
が26〜28℃にあるように調整される。 この遅延化された球状アセチルサリチル酸粒子
を、0.5%の高分散二酸化珪素と混合する。これ
は普通の装置により、硬質ゼラチン差込みカプセ
ルに容易かつ正確に充填できる。 この遅延化された球状粒子からのアセチルサリ
チル酸の溶出は、USPXXによるパドル装置にお
いて(遅延球状物437mg、媒体水)2時間後に41
%である。市販普通のアセチルサリチル酸を同様
に被覆したものでは、同じ条件下で2時間後に86
%である。すなわち球状の基礎粒子は明らかな溶
出改善を可能にする。
カリウムペレツトは、簡単な手段で医療上希望さ
れる塩化カリウム溶出の保証される錠剤にされ
る。これに対し普通の加工された塩化カリウム
は、前記の条件下で最小の許容される遅延効果を
有する錠剤となしうるにすぎない。著しい多額の
費用を要しても漸次の改良が得られるにすぎな
い。 実施例 2 傾いた羽根形攪拌器及び二重外套を備えた、寸
法がd:D:H=0.6:1:2(d=導管直径、D
=容器直径、H=容器の高さ)の真空気密の6
の導管結晶器中で、50℃に加熱された飽和硫酸鉄
()溶液5を、導管に絶えず垂直の循環が保
証されるように激しく攪拌する(n=約200/
分)。 粒子大きさが30μm以下の硫酸鉄()結晶核
10mgを添加したのち、徐々に真空となし、そして
これを第一に約100ml/時の水が下降冷却器中で
凝縮するように調整する。圧力の低下と併行し
て、温度も20K/時の割合で次第に0℃まで下降
させる。 生成した結晶をヌツチエにより吸引過し、少
量の0℃の水で洗浄し、真空乾燥箱中で50℃及び
20mバールで乾燥する。生成物は、粒径が0.5〜
1.3mmの粒度範囲を有する淡緑色の球状結晶から
成る。 こうして得られた球状の硫酸鉄()を流動床
噴霧造粒器中で、イソプロパノール/塩化メチレ
ン(3:7)中のヒドロキシプロピルメチル−セ
ルロースフタレートの溶液を用いて連続的に被覆
する。溶液の濃度は7%W/Wである。被覆用重
合体の全量は、被覆される硫酸鉄()に対し12
%W/Wである。重合体溶液には、軟化剤として
重合体に対し20%W/Wのジブチルフタレートが
添加されている。流動床被覆は、品温が26〜28℃
の範囲にあるように調整される。 得られた耐胃液性の球状硫酸鉄()ペレツト
を、0.5%の高度分散二酸化珪素と混合する。こ
れは普通の装置で容易かつ正確に硬質ゼラチン差
込みカプセルに充填できる。耐胃液性はヨーロツ
パ薬局方の指示によつて試験される。 本発明により製造された耐胃液性の硫酸鉄
()ペレツトの優れていることは、常法により
製造された対応するペレツト(比較実験1)と比
較すると明らかである。 比較実験1 微細結晶の硫酸鉄()を糖衣用釜の中で、丸
い顆粒が形成されるまで凝集させそして成形する
(リツチエル著デイ・タブレツテ1966年212〜213
頁参照)。乾燥後、顆粒を0.3〜1.19mmの粒度範囲
に2回通過でふるい分けした。この分画の収率は
63%である。最大粒径100mmまでのものが多量に
生じている大きい凝集物は、再度粉砕し、0.3mm
以下の微細部分と一緒に、追加の工程で新たに凝
集させねばならない。 生成したペレツトは、多孔質構造で不均一で球
形に近い形のものにすぎない。硫酸鉄()の含
量は94%である。 実施例2と同様に流動床装置で、全量に対し12
%W/Wのヒドロキシプロピルメチル−セルロー
スフタレートを用いて耐胃液性被覆を行つたが、
耐胃液性の生成物は得られなかつた。ワニス量を
16%にしたとき初めて、耐胃液性がプラスになつ
た。 DIN 53468によるかさ密度は0.65g/mlで、実
施例2で得られた本発明の生成物の値(0.76g/
ml)より14.5%低かつた。 容量単位当たりの秤量装入しうる硫酸鉄()
の量は、耐胃液性の被覆を有する本発明により得
られる生成物においては、常法により製造された
耐胃液性硫酸鉄()に較べて約23%大きい。 =(100−0.94×100−16/100−12×0.65/0.76×100) 硬質ゼラチン差込みカプセルへのカプセル充填
比較実験において、数値00はこの結果を裏書きす
るものである。硫酸鉄()の取り出し量(換
算)の割合は、平均で628対486mgであつた。した
がつて本発明の硫酸鉄()粒子は有効供給量が
22.6%高い。 実施例 3 プロペラ形攪拌器及び二重外套を備えた普通の
50容攪拌釜内で、45℃に加温されたエタノール
中の飽和くえん酸溶液40を激しく攪拌する。粒
径が30μm以下のくえん酸結晶核100mgを添加した
のち、n=300/分の回転数で絶えず攪拌しなが
ら、6K/時の冷却度で徐々に20℃に冷却する。
生成した結晶物を少量の冷エタノールで希釈し、
直ちにヌツチエで吸引過し、少量の冷エタノー
ルで洗つたのち、流動床乾燥器中で60℃の通気温
度で乾燥する。生成物は0.3〜1.0mmの粒度範囲を
有する無色の球状結晶から成り、頻度分布の著し
い極大は0.5mmにある。 こうして得られた球状くえん酸粒子を、重炭酸
カリウム、直接打錠可能なしよ糖(即席糖)及び
ポリエチレングリコール6000と、重量比1:1:
1:0.1で混合したものを、回転錠剤機により直
接圧搾して直径28mmを有する7.75gの重い錠剤に
する。90N以上の破断強度(促進試験機を用い、
製造直後に試験する)、0.5%の砕片(ロツシユの
フリアビレーター、約100g、300回転)及び平均
錠剤重量に対し0.7%の変動定数を有する沸騰錠
が得られる。ヨーロツパ薬局方による崩壊時間は
3分以下である。 本発明の球状くえん酸を含有する沸騰錠の優れ
ていることは、同様に0.5mmの平均粒径を有する
普通市販のくえん酸を基礎とする沸騰錠(比較実
験2)の性質と比較すれば明らかである。 比較実験2 同じ処方で(ただし普通のくえん酸を使用)同
様に混合及び圧搾を行うと、50〜70Nの低い破断
強度、2.8%の砕片及び平均錠剤重量に対し1.9%
の変動定数を有する沸騰錠が得られた。崩壊時間
はヨーロツパ薬局方の方法を正確に守つた場合に
一部は8分以上で、したがつて要求される限度の
5分に適合しない。この長い時間の間一体化した
くえん酸を有する粒子の結合が残存し、これは著
しく悪い溶解性を示した。 沸騰錠の製造の際に球状くえん酸を使用する
と、錠剤の機械的性質が改善されるばかりでな
く、医学書の要求を満たすことも可能となる。 実施例 4 プロペラ形攪拌器及び二重外套を備えた普通の
耐真空50容の攪拌釜内で、70℃に加熱された硫
酸マグネシウムの飽和水溶液40を激しく攪拌す
る(n=300/分)。粒径が30μm以下の硫酸マグ
ネシウム結晶核50mgを添加したのち、溶液が弱く
沸騰するまで注意して真空にする。70℃の一定温
度で、凝縮器中で毎時2の水が分離するように
真空を調節する。10時間後に操作を中止し、生成
した結晶をヌツチエにより吸引過し、少量の70
℃の水で洗浄し、乾燥を円板形乾燥器中で120℃
で行う。生成物は粒径範囲が0.5〜2mmの無色の
球状結晶から成る。頻度分布の極大は1.0mmにあ
る。 こうして得られた球状硫酸マグネシウムに、回
転有孔ドラム(マネステイ社のアクセラ・コータ
24、0.3mmのラーゼル照射孔付ドラム)中で、40
℃に加温されたヒドロキシプロピルメチル−セル
ロースの20%W/W水溶液(相対粘度3mPas)
を2物質ノズルにより噴霧する。通気温度は60℃
である。空気導通は、ワニス液を50ml/分で供給
する場合に、品温が33〜35℃になるように調整さ
れる。ワニスの全量は被覆される硫酸マグネシウ
ムに対し10%である。この胃液可溶性に被覆され
た球状硫酸マグネシウムペレツトは、容易に秤量
でき、そして完全に無味無臭である。 比較実験3 普通の材料の硫酸マグネシウム粒子を同様に被
覆したが、問題のあることがわかつた。 ふるい分けた対応する粒度の市販普通の硫酸マ
グネシウムを同一条件で処理すると、製造の途中
で著しい凝集傾向が生じた。粘着は、操作を極度
に遅くすることによつて、ようやく防止できた。
ワニス噴霧の程度及び通気温度を低下すると、時
間が2倍必要になつた。また被覆される粒子に対
しワニス量を10%にしても、無味無臭化は達成さ
れなかつた。これを15%にすると、硫酸マグネシ
ウムの苦味が感じられなくなつた。 普通の処置による被覆費用は、本発明による球
状の胃液可溶に被覆された硫酸マグネシウムの場
合よりも、合計で明らかに高かつた。50%多いワ
ニス要求量及び合計で3倍の操作時間は、従来法
を不利なものにする。 実施例 5 実施例2と同じ6容の導管結晶器中で、40℃
に加温されたエタノール中の飽和アセチルサリチ
ル酸溶液5を、導管中に絶えず垂直の循環が保
証されるように激しく攪拌する(n=約150/
分)。100μm以下の粒径を有するアセチルサリチ
ル酸結晶核5mgを添加したのち、導管の条件を持
続しながら4K/時の一定冷却度で20℃に冷却す
る。生成した結晶懸濁液に、二次結晶を防止する
ため少量のエタノールを添加し、ヌツチエで吸引
過し、少量のエタノールで洗浄する。乾燥は流
動床乾燥器中で、60℃の通気温度で行う。生成物
は0.5〜1.5mmの粒度範囲を有する無色の球状結晶
から成り、頻度分布の著しい極大は0.9mmにある。 この球状アセチルサリチル酸を流動床噴霧造粒
器中で、エタノール溶液中のエチルセルロースを
用いて連続的に被覆する。エチルセルロースは
10mPasの相対粘度を有し、溶液の濃度は7%
W/Wである。重合体溶液には、重合体に対し25
%W/Wのジブチルフタレートが軟化剤として添
加される。被覆用重合体の全量は、被覆される物
質に対し6%W/Wである。流動床塗布は、品温
が26〜28℃にあるように調整される。 この遅延化された球状アセチルサリチル酸粒子
を、0.5%の高分散二酸化珪素と混合する。これ
は普通の装置により、硬質ゼラチン差込みカプセ
ルに容易かつ正確に充填できる。 この遅延化された球状粒子からのアセチルサリ
チル酸の溶出は、USPXXによるパドル装置にお
いて(遅延球状物437mg、媒体水)2時間後に41
%である。市販普通のアセチルサリチル酸を同様
に被覆したものでは、同じ条件下で2時間後に86
%である。すなわち球状の基礎粒子は明らかな溶
出改善を可能にする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 少なくとも1種の直径0.1〜3mmを有する医
薬用有効物質又は補助物質を球状単結晶の形で含
有する固形薬剤。 2 少なくとも1種の可溶性で結晶状の有効物質
又は補助物質を直径0.1〜3mmの球状単結晶の形
で使用することを特徴とする、医薬用有効物質又
は補助物質を混合し、そして常法により成形する
ことによる固形薬剤の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3306250.1 | 1983-02-23 | ||
DE19833306250 DE3306250A1 (de) | 1983-02-23 | 1983-02-23 | Sphaerische einkristalle fuer pharmazeutische zwecke |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59182290A JPS59182290A (ja) | 1984-10-17 |
JPH0573727B2 true JPH0573727B2 (ja) | 1993-10-15 |
Family
ID=6191601
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59031552A Granted JPS59182290A (ja) | 1983-02-23 | 1984-02-23 | 固形薬剤及びその製法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4632843A (ja) |
EP (1) | EP0119480B1 (ja) |
JP (1) | JPS59182290A (ja) |
AT (1) | ATE40291T1 (ja) |
AU (1) | AU561079B2 (ja) |
CA (1) | CA1220421A (ja) |
DE (2) | DE3306250A1 (ja) |
ES (1) | ES8504452A1 (ja) |
IL (1) | IL71018A (ja) |
PT (1) | PT78146B (ja) |
ZA (1) | ZA841287B (ja) |
Families Citing this family (27)
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GB8628728D0 (en) * | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
US4874613A (en) * | 1987-03-06 | 1989-10-17 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Taste concealing pharmaceutical dosage unit |
FR2613619B1 (fr) * | 1987-04-07 | 1993-10-15 | Recherche Informatique Pharmacie | Medicaments, produits dietetiques ou produits d'hygiene sous forme de compositions pulverulentes obtenues par adsorption de principes actifs sur un sucre a dissolution rapide |
IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
GB8805695D0 (en) * | 1988-03-10 | 1988-04-07 | Nycomed As | Enteric coated spheroidal granules |
DE3911069A1 (de) * | 1989-04-06 | 1990-10-11 | Knoll Ag | Einkristalle von ss-phenylpropiophenonen |
DE4027927A1 (de) * | 1990-09-04 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Brausekomponente und verfahren zu ihrer herstellung |
JP3447042B2 (ja) * | 1997-07-23 | 2003-09-16 | フロイント産業株式会社 | 単一物質球形粒の製造方法 |
DE19834876A1 (de) * | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung sphärischer Teilchen bei der Kristallisation |
DE19901687B4 (de) | 1999-01-18 | 2006-06-01 | Grünenthal GmbH | Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
US7001892B1 (en) | 1999-06-11 | 2006-02-21 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
EP1189599A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-03-27 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
FI20002217A (fi) * | 1999-12-30 | 2001-07-01 | Orion Yhtymae Oyj | Inhalaatiopartikkelit |
FI20010115A0 (fi) * | 2001-01-18 | 2001-01-18 | Orion Corp | Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi |
CA2475123A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium |
DE10218110A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelhilfsstoffen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
DE10218106A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelwirkstoffen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
AU2003231777C1 (en) * | 2002-04-29 | 2009-10-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations with improved bioavailability |
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