DE19834876A1 - Verfahren zur Herstellung sphärischer Teilchen bei der Kristallisation - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen durch Kristallisation an Impfkristallen, dadurch gekennzeichnet, daß die Impfkristalle kugelförmig sind. DOLLAR A Bei dem Verfahren zum Trennen und Reinigen von Stoffen durch eine Kristallisation in Suspensionen werden kugelförmige Produktteilchen als Impfkristalle vorgelegt. für die Herstellung dieser Teilchen eignet sich eine Sprühtrocknung. Anschließend wird unter kontrollierten Bedingungen weiteres Produkt in Lösung oder Schmelze auf der Oberfläche der vorgelegten Kristalle kristallisiert, was durch ein Wachstum zu einem Produkt aus kugelförmigen Teilchen führt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen durch Kristallen aus Lösungen, Schmelzen, Gasphasen oder überkritischen Zuständen. Man kann auch in diesem Fall von sphärischen Kristallen sprechen.

Die Kristallisation wird einerseits als Trennprozeß eingesetzt um aus einer Lösung mit unterschiedlichen Verunreinigungen einen Stoff durch Überführung in den festen Zustand zu trennen. Dabei werden Stoffe selektiv in relativ hoher Reinheit in den festen Zustand der Kristalle überführt. Es sind aber auch Verfahren, insbesondere bei der Aufreinigung von Abwässer bekannt, bei denen nicht der Wertstoff sondern gerade unerwünschte Verunreinigungen ausfallen und abgetrennt werden sollen. Diesen Trennprozessen folgt generell eine mechanische Fest-Flüssig-Trennung, zum Beispiel eine Filtration, Sedimentation oder Zentrifugation. Das in Suspensionskristallen entstandene Produkt bildet ein feuchtes Haufwerk von Teilchen, in dessen Zwickel und Kristalloberflächen Reste an Lösung mit Verunreinigungen haften. Zur Entfernung dieser sogenannten Mutterlaugen und zur Erhöhung der Reinheit der Teilchen folgt in vielen Fällen ein Feststoffwäsche. Die Wirksamkeit und Geschwindigkeit der Entfeuchtung und Wäsche wird von der Form und der Größenverteilung der Teilchen beeinflußt. Schwierig zu entfeuchten sind z. B:

• - nadelförmige und unregelmäßig geformte Teilchen und Agglomerate
• - breite Teilchengrößenverteilung
• - großer Anteil kleiner Teilchen.

Gut aufzuarbeiten sind gleich große kugelförmige Teilchen mit einem Durchmesser größer als 50 µm.

Andererseits wird die Kristallisation als Verfahren zur Bildung von Feststoffen eingesetzt denn viele Produkte sind im trockenen Zustand länger und kostengünstiger lagerungsfähig als im gelöstem Zustand. Zur weiteren Verarbeitung spielt die Teilchenform und Struktur eine große Rolle. Sie bestimmen Feststoffeigenschaften wie Abriebsfestigkeit, Lösungsgeschwindigkeit, Dispergiergeschwindigkeit, Staubverhalten, Dosierfähigkeit, Rieselfähigkeit. Bei bestimmten Produkten sind auch die Farbeigenschaften von der Oberflächen der Teilchen abhängig. In vielen Fällen werden auch dabei kugelförmige Teilchen wegen Ihres guten Rieselverhaltens gewünscht.

Zusammenfassend kann man sagen, daß kugelförmige Teilchen erwünscht werden, um Aufarbeitungskosten zu minimieren und um durch verbesserte Feststoffeigenschaften die Qualität des Produktes zu verbessern.

Zur Herstellung großer Teilchen bei der Suspensionskristallisation sind in der Literatur verschiedene Verfahren beschrieben und empfohlen. Bei allen Verfahren soll die Bildung kleiner Kristalle, auch Keimbildung genannt, vermieden werden. Diese entstehen unter gewissen Bedingungen durch Abrieb von Kanten und Ecken von Kristallen. Das Produkt besteht aus in einem solchen Fall aus abgerundeten Kristallen sehr unterschiedlicher Größenverteilung. Diese Verteilung einzuengen Bedarf großen prozeßtechnischen Aufwand. Auch entstehen Keime insbesondere, wenn lokal in der Lösung zu große Übersättigungen auftreten. Es ist sicherzustellen, daß genügend Kristalloberfläche in Zonen der Übersättigung bereitgestellt werden. In zahlreichen Veröffentlichungen wird dokumentiert, daß durch die Zugabe einer ausreichender Zahl kleiner Kristalle, auch Impfkristalle genannt, sowohl die primäre spontane Keimbildung als auch die durch Abrieb sekundär entstehende Keimbildung unterdrückt werden kann, wodurch es gelingt große schön ausgebildete Kristalle ihrer Standardmorphologie zu erzeugen.

Auch ist bekannt, daß die Art und Herkunft der Impfkristalle Auswirkungen auf das zu entstehende Kristallisat hat. Dabei wurden nachfolgend aufgezählte Maßnahmen empfohlen:

• - Eine gesiebte Kristallfraktion vorzulegen ist vorteilhaft, da das gleichmäßige Anwachsen gleich großer Kristalle zu einem Produkt mit einer engen Korngrößenverteilung führt (Bravi M., et. al., Proc. 13^th Symp. On Ind. Cryst. 16.-19.9.96 Toulouse).
• - Gewaschene Kristalle oder angelöste Impfkristalle werden eingesetzt, um die an den getrockneten Impfkristallen anhaftenden kleineren Keime zu lösen. Sonst führen diese kleinen Kristalle nach Suspendierung zu einer breiten Korngrößenverteilung (Bennett M.G., et. al., Proc. Of Industr. Cryst. 69, Institute of Chem. Eng. London, S27).
• - Schnell wachsende Impfkristalle werden verwendet, da diese auch bei der weiteren Kristallisation bevorzugt schnell wachsende Kristalle erzeugen und somit die Wirtschaftlichkeit erhöhen (Heffels S.K. et. al., AIChE J. Symp. Series, 284 Vol 87, 1991, S170).
• - Gemahlene Kristalle werden mit Vorteil verwendet, wobei allerdings diese Kristalle unterschiedlich geformt sind. Abhängig vom System und der Stärke der Deformation führen diese zu schnelleren oder auch langsameren Kristallwachstum (Daudey P., Diss., TU Delft 1988). Die gemahlenen Kristalle weisen eine große Dispersion in Wachstumsgeschwindigkeiten auf (Heffels, Diss. TU Delft, 1987).
• - Zur Trennung der optisch aktiven Verbindungsformen, auch Enantiomere genannt, und der Kristalle unterschiedlicher Kristallmorphologie, bei Polymorphismus, soll Impfgut mit der gewünschten optisch aktiven Substanz und Kristallmorphologie verwendet werden (Jacques J., et. al., Enantioners, Racemats and Resolutions, Krieger, Florida 91, S. 222).

Es ist ferner bekannt daß Konglomerate und sternförmig gewachsene Kristalle ihre Struktur beibehalten. Bei dem Ziel der Bildung schöner idealer kompakter Kristalle ist die Zugabe und Bildung solcher Konglomerate also zu vermeiden (Kuivenhoven H., Diss. TU Delft, NL, 1983). Das heißt auch, daß sich bisherige Untersuchungen vorzugsweise auf die Bildung und die Zugabe ideal geformter Kristalle gerichtet haben. Ferner ist bekannt, daß unter schonenden Bedingungen Kristalle zu einem kennzeichnenden Kristallhabitus wachsen. Abgerundete Kanten infolge von Abrieb, Zusammenstößen mit Rührern oder anderen Kristallen sowie die Bruchflächen heilen aus, das heißt wachsen wieder zu ihrer Ursprungsform an. Somit wird nicht erwartet, daß runde Teilchen in übersättigten Lösungen eine dem Kristall nicht typische runde Form beim Wachstum beibehalten.

Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen mittels Impfkristallen sind daher nicht bekannt.

Die Bildung kugelförmiger Teilchen wurde bei der sphärische Kristallisation, extraktiven Kristallisation, beobachtet. Das sind Verfahren, bei denen die Kristallisation in einem Tropfen stattfindet, der wiederum in einer nicht mischbaren Flüssigkeit dispergiert wird. Dabei diffundiert das Lösungsmittel aus dem Tropfen in die umgebende Flüssigkeit und läßt das Gelöste ausfallen. Aufgrund der an der Tropfenoberfläche ausgelösten Kristallisation bilden sich kugelförmige mehr oder weniger gefüllte Kristalle. Die Teilchen lassen unter dem Rasterelektronenmikroskop die Struktur agglomerierter und zusammengewachsener Einzelteilchen zu einem kugelförmigen Teilchen erkennen. Nachteil dieses Verfahrens ist die Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel, die entweder nicht produktverträglich sind oder einer teure, aufwendige Lösungsmittelaufreinigung erfordern.

Hier will die Erfindung Abhilfe schaffen. Es wurde nun überraschend gefunden, daß bei Verwendung von sphärischen, vorzugsweise sprühgetrockneten Impfkristallen auch bei dem anschließenden Kristallisationsvorgang in Lösungen bzw. Schmelzen die Form der Impfkristalle weitgehend beibehalten wird und entsprechend die erhaltenen, kristallisierten Teilchen diese sphärische Form bekommen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen durch Kristallisation an Impfkristallen, dadurch gekennzeichnet, daß die Impfkristalle kugelförmig sind.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Produkte, die nach diesem Kristallisationsverfahren erhältlich sind, insbesondere Arzneimittel, z. B. Cefotaxim- Dinatrium, Piratenid, aber auch Spezialchemikalien wie z. B. Phenylhaydrazine.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird ebenfalls gelöst durch ein Verfahren, bei dem man

• a) kugelförmige Impfkristall erzeugt, vorzugsweise durch eine Sprühtrocknung,
• b) eine Menge dieser Teilchen in trockenem Zustand oder suspendiert in einem inerten oder gesättigten Lösungsmittel in einen Kristallisator einbringt oder vorlegt, vorzugsweise an den Ort hoher Übersättigung, vorzugsweise bevor die Übersättigung aufgebaut oder eine Fällung eingeleitet wird, und den zu kristallisierenden Stoff an den Impfkristallen kristallisieren läßt.

Impfkristalle und der zu kristallisierende Stoff können gleich oder verschieden sein.

Insbesondere bei Fällungen können lokal sehr hohe Übersättigungen und unerwünschte Keimbildung auftreten. Dann sollte sichergestellt werden, daß in der Zone der Einleitung der Fällungskomponenten, Reaktanten oder Lösungsmittel viele kleine kugelförmige Impfkristalle gut dispergiert vorliegen.

Die Sprühtrocknung ist besonders geeignet zur Herstellung der Impfkristalle. Sie bildet aufgrund der Bildung kugelförmiger Tröpfchen und der anschließenden Verdunstung des Lösungsmittels kugelförmige Teilchen. Es wird bevorzugt eine Lösung des reinen Wertstoffes sprühgetrocknet. Durch die Wahl der Zerstäubungsvorrichtung, Zerstäubungsbedingung und geeigneter Zusätze können sowohl kugelförmige Teilchen mit poröser Struktur, Teilchen, die mit Kristallisat gefüllt sind als auch Hohlkugeln gebildet werden (Masters, Spray Drying). Ihre Struktur hat Einfluß auf das im weiteren Verfahren aufbauende Produkt sowie auf die Eigenschaften des endgültigen Produktes. Die sprühgetrockneten Teilchen können aus kristallin oder amorph erstarrtem Produkt bestehen. Als Impfkristalle sind mittlere Korngrößen im Bereich 0,1 bis 2000 µm geeignet insbesondere aber im Bereich 1 bis 50 µm. Es scheint, daß die unregelmäßige runde Oberfläche der Teilchen unter den in der Praxis üblichen Rührbedingungen und Verweilzeiten während des Wachstums weitgehend erhalten bleibt. Natürlich lassen sich kugelförmige Teilchen zur Impfung auch durch ein Agglomerationsverfahren, durch eine extraktive Kristallisation oder formgebendes Verfahren bilden (Espitalier F., KONA Powder and Particle, Osaka (1997), 15, 159/169).

Weitere Vorteile und Anwendungsgebiete: Diese verschiedenen Arten von Impfkristallen haben entsprechenden Einfluß auf die folgende Kristallisation. So kann einerseits bei kompakten Impfkristallen auf der Oberfläche neues Produkt gleicher Zusammensetzung kristallisieren, andererseits ist es auch möglich, durch Einleitung der Impfkristalle in Lösungen anderer Zusammensetzung und anderen Stoffen, andere Verbindungen auf der Oberfläche der Impfkristalle zu kristallisieren. So kann man einen schichtförmigen Aufbau verschiedener Substanzen in einem Teilchen erzeugen, das in der Anwendung besondere, auch neue Wirkungen zeigen kann. Dies ist insbesondere für pharmazeutische Anwendungen interessant. Beispielsweise kann man mit dem erfindungsgemäßen Verfahren unterschiedliche Wirkstoffe schichtförmig in einem Teilchen unterbringen, die dann bei der Applikation zeitlich versetzt abgegeben werden. Gewisse Komponenten können so gekapselt werden und zeigen ein anderes Eigenschaftsprofil als eine Mischung verschiedener Schüttgüter.

Auch der Einsatz der kugelförmigen Impfkristalle ist für eine Schmelzkristallisation geeignet, bei der die Kristalle in Suspension gehalten werden und anschließend durch Filtration getrennt werden. Ebenfalls kann die Impfung mit sphärischen Teilchen für die Kristallisationsverfahren aus der Gasphase oder im überkritischen Gebiet vorteilhaft sein.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen und der Figuren näher erläutert. Eine Beschränkung in irgendeiner Weise ist dadurch nicht beabsichtigt.

Es zeigen

Fig. 1 REM-Aufnahme von Teilchen, die nach der Produktfällung entsprechend nachstehendem Vergleichsbeispiel ohne Impfkristallzugabe erzeugt wurden;

Fig. 2 REM-Aufnahme von Impfkristallen erhältlich durch Sprühtrocknung (Beispiel 1);

Fig. 3 REM-Aufnahme der durch Fällung mit kugelförmigen Impfkristallen hergestellten Teilchen (Beispiel).

Vergleichsbeispiel

Es wurde eine 15 Gew.-% Cefodizim-Dinatrium Lösung vorgelegt. Dabei wurde das gelöste Produkt durch Einleitung von Ethanol als Verdrängungsmittel kristallisiert. Die Zugabe des Ethanols führt zu einer Mischung, in der das Produkt eine geringere Löslichkeit hat. Durch Zugabe von Ethanol fällt schließlich das nicht in Lösung gehaltene Produkt als Feststoff aus. Die Versuchsbedingungen waren wie folgt:
Vorlage 680 g
Vorlagegefäßvolumen: 2 l
Rührergeschwindigkeit 117/min
Rührer: einstufiger Mig-Rührer
Eingabegeschwindigkeit: 17 g/min
Nachrührzeit: 10 Min.
Zugabemenge an Impfgut: 1 Gew.-% bezogen auf gelöster Produktanteil in der vorgelegten Lösung.

Das Produkt wurde bei 0,5 bar Überdruck auf einer Filternutsche (Filtermedium Filterflies Deko PR CPIR) anschließend abgetrennt und der Filterkuchen bei 50°C, 1 mbar und 8 Stunden getrocknet.

Das so erhaltene Produkt hatte eine mittlere Korngröße von 7 µm. Die Produktform ist in Fig. 1 dargestellt. Das so gewonnene Produkt zeigt eine überwiegende nadelförmige Form.

Beispiel

Eine 15 Gew.-% wässrige Cefodizim-Dinatrium Lösung wurde bei folgenden Bedingungen sprühgetrocknet:

• - Gaseintrittstemp.: 200°C
• - Gasaustrittstemperatur: 90°C
• - Zerstäubungsaggregat: Zweistoff-Düse
• - Zerstäubungsgasmenge: 13 m³/h
• - Speisedurchsatz: 21 g/min
• - Zerstäubungsgas: Stickstoff.

Das so erhaltene Produkt hatte eine mittlere Korngröße von ca. 9 µm. Die Teilchenform ist in Fig. 2 dargestellt.

Anschließend wurde das so getrocknete Produkt in eine Lösung von Cefodizim- Dinatrium eingegeben. Dabei wurde weiteres Produkt durch Einleitung von Ethanol als Verdrängungsmittel in eine wäßrige Cefodizim-Dinatrium Lösung kristallisiert. Die Zugabe des Ethanols führt zu einer Mischung in der das Produkt eine geringere Löslichkeit hat. Durch Zugabe von Ethanol fällt schließlich das nicht in Lösung gehaltene Produkt als Feststoff aus. Die Versuchsbedingungen waren wie folgt:
Vorlage 680 g
Vorlagegefäßvolumen: 2
Rührergeschwindigkeit 117/min
Rührer: einstufiger Mig-Rührer
Eingabegeschwindigkeit: 17 g/min
Nachrührzeit:
Zugabemenge an Impfgut: 1 Gew.-% bezogen auf gelöster Produktanteil in der vorgelegten Lösung.

Das Produkt wurde bei 0,5 bar Überdruck auf einer Filternutsche (Filtermedium Filterflies Deko PR CPIR) anschließend abgetrennt und der Filterkuchen bei 50°C, 1 mbar und 8 Stunden getrocknet.

Das so erhaltene Produkt hatte eine mittlere Korngröße von ca. 16 µm. Die Produktform ist in Fig. 3 dargestellt. Das so gewonnene Produkt zeigt eine überwiegende kugelförmige Form.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von Teilchen durch Kristallisation an Impfkristallen, dadurch gekennzeichnet, daß die Impfkristalle kugelförmig sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation in Schmelzen oder Lösungen oder Gasen oder überkritischen Medien oder als eine Fällungs- oder Reaktionskristallisation durchgeführt wird.

3. Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Impfkristalle, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des zu kristallisierenden Stoffes sprühtrocknet.

4. Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen, dadurch gekennzeichnet, daß man den zu kristallisierenden Stoff in ein organisches Lösungsmittel, mit dem der Stoff eine Mischungslücke bildet, dispergiert und in den entstehenden Tropfen kristallisiert.

5. Teilchen, erhältlich über ein Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.

6. Teilchen nach Anspruch 5. dadurch gekennzeichnet, daß das Teilchen mehrere schalenförmige Schichten aufweist, wovon mindestens zwei Schichten eine voneinander verschiedene Zusammensetzung haben.

7. Verwendung von Teilchen nach Anspruch 5 oder 6 zur Herstellung von Arzneimitteln und Spezialchemikalien.