CN1151693A - 含有憎水活性物质和泡腾体系的药剂及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有至少一种如氯雷他定或西沙必利的憎水活性物质的药物泡腾片剂。这些泡腾片剂最好含有至少两种不同的表面活性剂或乳化剂，选自糖酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯和磷脂的上述物质尤为优选。至少一种乳化剂可以与泡腾体系和/或活性物质颗粒分开，以单独的颗粒形式存在于混合物中。还优选将活性物质以独立的活性物质颗粒形式，通过使用如聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂，沉积到待悬浮物质或抗附着物质，如Aerosil^或Avicel^的表面。此外，该活性物质还可含有至少一种泡腾组分和/或填充剂，该物质最好含有至少一种下述化合物：高级醇、如甘露糖醇、山梨糖醇或乳糖；水胶体；例如麦芽糖糊精或糊精和淀粉。

Description

含有憎水活性物质和泡腾体系 的药剂及其制造方法

本发明涉及权利要求1特征条款所述的药剂。在含有泡腾体系的药剂中，憎水活性物质会产生相当大的困难，对于氯雷他定问题更大：会从玻璃上的活性物质形成的圈中分离出来，泡腾片剂的溶解也明显减慢。作为可能使用的一种泡腾体系组合物，例如对酸、碱和/或金属敏感的活性物质，在这里不再有用。

例如，氯雷他定实际上是完全非水溶性的(2.5mg/l)，并且具有强的憎水性。因此它的可湿性极差，并因此而难于被悬浮。它的微小颗粒趋于在水的表面成膜，其中大部分漂移向玻璃壁并相当牢固地粘附在那儿；粗颗粒则沉至底部；此外，含有氯雷他定的常用泡腾片剂会发生起沫问题，从而产生不适于市场销售的溶解特征。而且高达10％的活性物质因为粘附在玻璃器皿上而损失。

另一个问题是，在泡腾片剂中，每片含10mg活性物质的小剂量片剂必须达到药剂学标准所要求的含量均匀度。只将活性物质与泡腾基质混合也不能满足这一要求。现在还需要约1～1.5g的小剂量泡腾片剂，这使得上述问题更难于解决。

为了改进氯雷他定的不良悬浮性，  已做了尝试。在EP A1 241,469中，用湿润剂，如多库酯钠或月桂基硫酸钠，加或不加粘合剂来处理活性物质。已经发现使用这些湿润剂不能达到目的，不论是将表面活性剂直接加至活性物质中或加至活性物质与如甘露糖醇或山梨醇的填充剂的混合物中，还是将表面活性剂加至泡腾基质中。在泡腾片剂的溶解过程中，用这种方法处理并存在于其中的活性物质显示出过强的发泡作用，即使加入抗泡剂都不能使其有明显的降低。另一个观察到的缺点是活性物质不是被悬浮，而是聚集在水表面的泡沫中。

本发明的一个目的是给出一种憎水活性物质，特别是氯雷他定的药剂，该药剂考虑了这些活性物质的物理性能。但是必须没有其它例如起泡的副作用。此外，即使是少量的活性物质也应尽可能均匀地分散于泡腾片剂中，且泡腾片剂的重量应保持在尽可能低的水平上。

通过在权利要求1特征条款中所述的方法可达到这些目的，并且第一次令人惊奇地解决了这些问题；具体的实施方案和创造性概念的进一步扩展描述在从属权利要求的特征条款中。本发明是第一次用氯雷他定具体举例说明。从本发明的观点来看，“表面活性剂’应被理解成湿润剂，具体而言它们应当是离子性的(但不是唯一的)，一般在制药中使用以降低表面张力，如多库酯钠，月桂基硫酸钠等。如果本发明的药剂除了含有这样一种“表面活性剂”之外还含有至少一种“乳化剂”，或者换而言之，两种“乳化剂”，那会是特别有利的。“乳化剂”应当被理解为在制药中用做常规赋形剂以制备油包水型或水包油型乳剂的湿润剂，特别是糖表面活性剂、磷脂和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。

本发明的方法还用于在泡腾片剂溶解过程中抑制泡沫形成和悬浮活性物质，并且可以防止其粘附在玻璃上。通过制得适宜的，优选含有一种乳化剂或两种混合的不同乳化剂的活性物质颗粒，并将其加至泡腾基质中可达到这一目的。

但是，将不溶性的活性物质加载在一种悬浮物质上的方法仍有一个微小的缺陷，即：在片剂溶解时这些颗粒会变得过沉并趋于沉底。此外，由于这些物质常见的低剂量，会使在这些泡腾片剂中所需的活性物质的均匀分布无法获得。但是，可通过将该活性物质固定在另外一种也非易溶的填充剂上，从而使该问题得以解决。做为该“稀释”的结果，可在片剂中达到均匀分散，还可明确改善悬浮特性，这是因为活性物质被同时固定在悬浮物质和填充剂上，因而活性物质的颗粒含有做为载体或填充剂的中性物质和如Aerosil^的悬浮物，以及一种粘合剂，方法是使活性物质与载体或填充剂结合。

因而为了能将憎水活性物质掺入泡腾片剂中，而且不必接受在随后的溶解过程中的负作用，制造特定的相是特别有利的，例如将特定的活性物质，悬浮剂或表面活性物质的特定组合引入泡腾片剂中，并且还优选制造一种活性物质相。然而，经验表明仅仅制造一个活性物质相不足以抑制泡腾片剂溶解过程中活性物质的讨厌性能。

有两种制备活性物质颗粒的可能：或者是将活性物质溶解并将其加至作为载体，在泡腾片剂在水中溶解过程中被悬浮的悬浮物或抗粘附剂，如Aerosil^或Avicel^(微晶纤维素)上；或是将载体与活性物质混合，然后将活性物质进行表面溶解，优选使用含粘合剂的溶剂，从而使它能与载体粘在一起。如果载体/填充剂也至少用溶剂进行表面溶解，则可以省去粘合剂。由此制得活性物质相，其中的活性物质用粘合剂尤其是聚乙烯吡咯烷酮进行表面溶解或溶解。活性物质与粘合剂一起沉淀在悬浮物或抗粘附剂的表面，并由此使其在泡腾片剂的溶解过程中基本保持悬浮状态。然而如上所述，活性物质优选与作为载体的悬浮物和填充剂，如甘露糖醇、乳糖、麦芽糖糊精或蔗糖的混合物粘合。

该载体可由乳糖、Aerosil^和碳酸氢钠组成，如在氯雷他定相中，或只由Aerosil^组成，如对于西沙必利而言。但是为了最好地将该相悬浮于泡腾溶液中并补偿上述不良特性，必须在全制剂中使用至少两种表面活性物质，例如：就西沙必利而言是多库酯钠和Metarin^P(在外来脂肪中含量低的粉末状磷氨基类脂)；就氯雷他定而言是Epikuron^(也是一种卵磷脂)和DK-Ester^(一种糖脂肪酸酯)，所有这些物质均有分散特性。

选自糖酯(如DK-Ester^)和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(如Tween^)的乳化剂，和选自磷脂(如：卵磷脂、磷脂酰胆碱、Metarin^、Epikuron^、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等)的乳化剂均可被掺入活性物质的颗粒中，或与这些物质分开地将其直接加至泡腾颗粒上或加至中性物质上，然后将其加至活性物质颗粒和泡腾颗粒中。但是已经发现，做为与粘合剂成粒作用的结果，乳化剂在活性物质颗粒中的作用远不及将其直接以固体形式加至最终混合物中。

特别是对液体或糊状磷脂而言，乳化剂颗粒优选与泡腾基质和活性物质颗粒分开制备，乳化剂的合适载体是适用于泡腾片剂的几乎全部填充剂，例如高级醇，如甘露糖醇、山梨糖醇或乳糖，或水胶体，如麦芽糖糊精，糊精，或者是淀粉。对乳化剂的用量要求并不严格，但是该用量一方面应足以满足在泡腾片剂中的所需掺合；另一方面，颗粒不应因其而太油腻。上述两条要求每份乳化剂至少要10份载体。

就乳化剂相而言，如磷脂酰胆碱的乳化剂可用溶剂手段或以含水悬浮液形式加至填充剂中，以达到在片剂中尽可能的随遇分布。

本发明将两种表面活性剂或乳化剂组合的结果是，活性物质在玻璃壁上的粘附从最初的10％，降至不超过2-3％，所述的表面活性剂和乳化剂一方面选自磷脂，另一方面选自糖酯(特别是食用脂肪酸)。在糖酯中，有些更为憎水，有些更为亲水。有趣的是，对氯雷他定而言，主要成份为亲油糖酯的DK-Ester^F 50的效果要好于亲水糖酯，如DK-Ester^F140。这可能是由于该DK-Ester^的发泡能力低的缘故。

实施例1

将10重量份的氯雷他定与150重量份的甘露糖醇和2.5重量份的Aerosil^混合，并在搅拌的同时将其加热至55℃。将5重量份的聚乙烯基吡咯烷酮和0.5重量份的聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯乳化剂(如Tween^)溶于30重量份的乙醇中，并将其加至搅拌下的混合物中。为达到均匀湿润，进行5分钟的混合；然后在低压和50℃的温度下使颗粒干燥，将所得活性物质颗粒筛分至0.2mm，并与1000重量份的其中已加有2.4重量份DK-Ester^和矫味剂及甜味剂的泡腾基质混合。将颗粒压成1.3g的片剂。实施例2：

将200重量份的粉末状乳糖加热至55℃。10重量份的氯雷他定溶于45重量份的乙醇中，然后再加入10重量份的聚乙烯基吡咯烷酮和2.5重量份的Aerosil^。将该溶液加至搅拌下的乳糖中，此后进行10分钟混合以达到均匀分散。在低压及50℃干燥该混合物，并将其筛分成0.1mm。将该活性物质颗粒加至650重量份已加有0.2重量份磷脂酰胆碱的泡腾基质中。此外再相混合物中加入2重量份的糖酯和200重量份的填充剂，以及矫味剂和甜味剂，所得混合物最后将其压成片剂。

在该方法的一个改进方案中，可将磷脂酰胆碱(如Epikuron^)与粘合剂和活性物质一起加至载体中。不过悬浮效果将不再有原来那么好。

如果将少量碳酸氢钠加至颗粒中，其结果是由于碳酸氢钠与片剂溶解过程中的酸性泡腾溶液反应，粗颗粒分解并将活性物质带至悬浮液中，从而使泡腾片剂中的活性物质相有更好的溶解特性。实施例3

将10重量份的氯雷他定溶于25重量份的乙醇中；再将10重量份聚乙烯基吡咯烷酮溶解，将5重量份Aerosil^和0.8重量份的碳酸氢钠加至被加热至60℃的该溶液中。将该溶液加至100重量份的搅拌下的乳糖中，为了达到均匀分散进行5分钟的混合；然后将该混合物干燥并筛分成0.2mm。将这些活性物质颗粒与850重量份泡腾基质、50重量份的甘露糖醇及2重量份食用脂肪酸的糖酯的混合物、填充剂、甜味剂和矫味剂，和50重量份乳化剂相(由49.8重量份甘露糖醇和0.2重量份磷脂)混合，并将该混合物压成片剂。实施例4

将5重量份Aerosil^、10重量份氯雷他定和100重量份乳糖D80于搅拌下加热至50℃。将其中悬浮有0.8重量份碳酸氢钠的，由10重量份聚乙烯基吡咯烷酮和37重量份的乙醇组成的溶液在3个步骤内加至上述混合物中。在第一个步骤中，于搅拌下加入55-60％的溶液，并分散5分钟，此后于100mbar低压下用干燥除去部分溶剂。然后于搅拌下加入第二部分约42％的溶液，混合进行2分钟以达到均匀分散，此后再在100mbar的低压下除去部分溶剂。然后在搅拌下加入剩余溶液，用低压法进行最后的干燥。

将所得活性物质颗粒与50重量份乳化剂颗粒(由49.8重量份甘露糖醇和0.2重量份卵磷脂组成)、850重量份泡腾基质、甜味剂和矫味剂及100重量份山梨醇，和2.4重量份的食用脂肪酸糖酯与50重量份甘露糖醇的混合物一起压成1.25g的泡腾片剂。实施例5：

就与实施例4相同的组合物而言，例如，也可以向溶液中加入一部分Aerosil^，并将一部分聚乙烯基吡咯烷酮以干燥的形式加至Aerosil^和乳糖的混合物中。然后再依照实施例4进行进一步处理。实施例6：乳化剂颗粒的制备：

将50重量份甘露糖醇于搅拌下加热至50℃。制得0.2重量份Epikuron^在12重量份乙醇中的溶液，并将其加到搅拌下的甘露糖醇中。然后在50℃产品温度下用低压法进行干燥，将颗粒筛分为0.3mm。实施例7西沙必利相的制备

使10重量份西沙必利与10重量份Aerosil^预混，加热至40℃并用乙醇/丙酮溶液(2∶18)润湿，该溶液含有1重量份丙二醇，1重量份多库酯钠和2重量份聚乙烯基吡咯烷酮。搅拌下将该溶液分散5分钟，然后在搅拌下用低压法进行干燥。将活性物质颗粒筛分成0.1mm的颗粒。泡腾颗粒的制备

将790重量份柠檬酸、16重量份苹果酸和9.5重量份的邻磺酰苯甲酰亚胺钠在混合的同时加热至60℃。然后加入由0.5重量份柠檬酸钠、0.7重量份柠檬酸、2.5重量份水和0.9重量份的山梨醇组成的4.6重量份溶液，并在混合的同时分散3分钟。然后加入274重量份的碳酸氢钠和2重量份的糖精并使其简短反应。此后混入62重量份的碳酸钠，该产物在缓慢搅拌下用低压法干燥。并将产品筛分成粒径1.6mm的颗粒。最终混合物的制备

将与100重量份乳糖，50重量份麦芽糖糊精，150重量份的甘露糖醇和20重量份的柠檬矫味剂混合的2重量份Metarin P与活性物质相和泡腾颗粒及抗泡剂(加至50重量份甘露糖醇中的0.1重量份聚硅氧烷)混合，然后将混合物压成片剂。实施例8西沙必利相的制备

将270重量份甘露糖醇和5重量份Aerosil^和10重量份碳酸氢钠于搅拌下混合，并将其加热至60℃。然后将2重量份聚乙烯基吡咯烷酮、0.8重量份的多库酯钠、1重量份丙二醇和10重量份西沙必利溶于2重量份乙醇和30重量份的2-丁酮中；该溶液分2份加至载体中，然后立即在100mbar进行干燥，将颗粒进行最后的干燥，并将其筛分成粒径0.2mm的颗粒。泡腾颗粒的制备：

如实施例7所述制备泡腾颗粒。乳化剂颗粒的制备

将20重量份的甘露糖醇加热至50℃；然后将0.4重量份的Metarin F溶于2重量份的乙醇中，并在搅拌下将该溶液加至甘露糖醇中。然后用低压法干燥除去溶剂，将由此制得的乳化剂颗粒筛分成0.3mm的颗粒。最终混合物的制备

将这三相与外加的抗泡剂(将0.1重量份的聚硅氧烷加至50重量份甘露糖醇中)，50重量份麦芽糖糊精和40重量份橙子矫味剂混合，然后压成1.6g的片剂。

Claims (10)

1、含有憎水活性物质，尤其是氯雷他定或西沙必利，表面活性剂和泡腾体系的药剂，其特征在于该药剂含有至少两种不同的表面活性剂或乳化剂。

2、根据权利要求1的药剂，其特征在于其中含有至少一种表面活性剂，多库酯钠或月桂基硫酸钠；或至少一种选自聚氯乙烯山梨醇脂肪酸酯磷脂及糖酯的乳化剂。

3、根据权利要求1或2的药剂，其特征在于其中至少一种乳化剂与泡腾体系和/或活性物质的颗粒分开，以单独的颗粒形式存在于混合物中。

4、根据前述任一权利要求的药剂，其特征在于：存在于单独的活性物质颗粒中的活性物质沉积在悬浮物质或抗粘合剂，如Aerosil^或Avicel^的表面，最好辅以粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮。

5、根据权利要求4的药剂，其特征在于其中该活性物质颗粒还含有至少一种泡腾组份和/或填充剂，所述颗粒优选含有至少一种下述化合物：高级醇，如甘露糖醇、山梨糖醇或乳糖；水胶体，如麦芽糖糊精或糊精；淀粉。

6、根据前述任一权利要求的制剂，其特征在于其中至少一种乳化剂被加至泡腾体系组份或含有发泡组份的颗粒和/或活性物质的颗粒中。

7、将活性物质颗粒制成权利要求3-6中任何一项的药剂的制造方法，其特征在于：将含有活性物质和优选至少一种粘合剂和/或至少一种乳化剂的溶液加至悬浮物质颗粒和/或填充剂颗粒中，使其均匀分布并进行加热，此后优选在低压下通过干燥除去溶剂，将所得颗粒筛分，得到需要的粒度。

8、将活性物质颗粒制成权利要求3-6中任何一项的药剂的制造方法，其特征在于其中将与悬浮物质和/或填充剂混合的活性物质用一种溶液湿润并在颗粒中均匀分配，该溶液含有至少一种粘合剂和/或至少一种乳化剂，此后在搅拌的同时进行造粒、干燥，优选在低压下进行；并进行筛分，得到所需粒度。

9、将乳化剂颗粒制成权利要求3-6中任何一项的药剂的制备方法，其特征在于其中将含有至少一种乳化剂和任选的至少一种粘合剂的溶液加至填充剂中，此后在搅拌的同时进行造粒；干燥，优选在低压下进行；和筛分，得到所需粒度。

10、根据权利要求7-9中任何一项的方法，其特征在于：其中填充剂含有至少一种下述化合物：高级醇，如甘露糖醇、山梨糖醇或乳糖；水胶体，例如麦芽糖糊精或糊精；淀粉。