TW457097B

TW457097B - Pharmaceutical formulation containing a hydrophobic active substance and an effervescent system, and process for the preparation of the formulation

Info

Publication number: TW457097B
Application number: TW084106115A
Authority: TW
Inventors: Gerhard Dr Gergely; Irmgard Gergely; Thomas Dr Gergely
Original assignee: Gergely Gerhard
Priority date: 1994-06-15
Filing date: 1995-06-15
Publication date: 2001-10-01
Also published as: CH686865A5; EP0768868A1; ES2161901T3; MX9606391A; US5834019A; MY113718A; PL317856A1; PE42295A1; EP0768868B1; NO314016B1; IL114144A; KR100367302B1; SK159396A3; BR9508002A; HUT75674A; CA2191302C; ZA954932B; NO965244L; PL180135B1; CO4410175A1

Description

457097 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝五、發明説明（本發明侧於-種根據中請專__ i杉預先描迷特徵條款之醫鋒方。在n㈣方切心雜之情況中，疏水性活性物質會導致相當大之_，於羅拉他汀之情況中甚至更大：除了在玻璃上形成活性物質環之外，起泡片劑之轉作用亦實質上賴下來。此私系統之一種特定組合物，其可用於例如對酸_、1及/或金屬_敏感之活性物質者，於此處已不再有所助益。例如，羅拉他汀係爲實質上完全水不溶性（2 5毫克/ 升），且具有極強疏水特性。因此，其具有㈣不良潤濕性，及因此難以懸浮。其微細粒子更具有在水表面上形成薄膜之傾向，爬上玻璃壁至顯著程度，並相當強力地黏附於該處；較粗粒子會下沈至底部；此外，—種習用的含有羅拉他汀之起泡片劑之溶解作用，會導致泡沫形成而造成溶解行爲，這對於市場銪售是不適合的。再者，由於黏著至玻璃而造成高達10%活性物質損失。另一項問題是，每片劑10毫克活性物質之小劑量，其係在起泡片劑中，其必須達成根據醫藥指引中所需要之含量均句性。此要求條件亦不能夠藉由混合活性物質與起泡基料而符合。一般亦期望具有約1至1.5克之小的起泡片劑，這使得此項問題更難以解決0 爲改良羅拉他汀之不良懸浮性質，根據EP A1 241 4仍，已企圖在使用或未使用黏結劑下，使用潤滿劑’例如都卡酸（docusate)鈉或月桂基硫酸鈉，處理該活性物質。已發現使用此等潤濕劑並不會達成此目的，無論是藉由界面本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、" 成！ 457 097 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 活性劑之直接塗敷至活性物質，或塗敷至活性物質與填料 (例如甘露醇或花楸醇）之混合物，或藉由界面活性劑之添加至起泡基料均然。於起泡片劑溶解時，依此方式處理及存在於其中之活性物質，會顯示過度強之泡沫形成，其即使是藉由添加消泡劑亦不能夠實質上降低，及所發現之另一項缺點是，該活性物質並未懸浮，但卻收集在水表面上之泡沫中0 本發明之目的，係爲提供一種醫藥配方，供疏水性活性物質，特別是供羅拉他汀使用，其已將此種活性物質之物理行爲納入考量。然而，其必須無其他不期望之副作用，例如泡沫形成。再者，即使是少量之活性物質，亦必須能夠儘可能均勾地分体在起泡片劑中，且起泡片劑之重量應能夠保持儘可能地低。令人驚訝的是，首次藉由申請專利範圍第1項之特徵描述條款中所述之措施，達成此等目的及解決此等問題；此發明概念之特定具體實施例及進一步發展，係描述於依存的申請專利範圍之特徵描述條款中。本發明係首先更詳細地使用羅拉他汀作爲實例加以説明。對本發明之目的而言，應明瞭的是”界面活性劑”，係意謂潤濕劑，其特別是（但並非排外地）離子性，其係習用於製藥學中，且係用以降低表面張力，以及都卡酸鈉、月桂基硫酸鈉等。若除了此種”界面活性劑11之外，根據本發明之配方，可特別權宜地含有至少一種"乳化劑"，或替代之，而含有兩種"乳化劑M 。應明瞭n乳化劑''係意謂在製藥學上用以充作習用賦本紙張尺度適用中國庳家榇準（CNS) M規格（210><297公着） ----------------訂—-----11 {請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 457 097 A7 —________B7_ 五、發明説明（3 ) 形劑，以達成水在油中型或油在水中型乳化液之潤濕劑，特別是糖界面活性劑、磷脂類及聚花楸酸酯。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明，亦提出數種方法，以抑制泡沫形成，於起泡片劑溶解期間使活性物質懸浮，及防止其黏附至玻璃。此係藉由製備活性物質之適當顆粒之措施而達成，其較佳係含有一種乳化劑或併用兩種不同乳化劑，並加入起泡基料中。但是，裳塡懸浮物質與不溶性活性物質之措施，仍有些許缺點，意即粒子將變得過於厚重，且於片劑溶解時，顯不下沈至底部之傾向。再者，活性物質於起泡片劑中所需要之均勻分佈，不能夠達成，此係由於此等物質經常爲低劑量所致0但是，此項問題亦可經由將活性物質錨定至其他不太會自由地溶解之填料而解決。由於此"稀釋作用，，之結果’故其可在該片劑中達成均勻分佈，並且決定性地改良其懸浮行爲，因爲該活性物質係同時錨定至該懸浮物質及填科0此活性物質之顆粒，因而含有一種中性物質作爲媒劑或塡科，與一種懸浮物質，例如Aerosil(R)及一種黏結劑’其方式是使該活性物質黏結至該媒劑或填料。經濟部中央樣準局貝工消費合作社印繁因此’爲了能夠使疏水性活性物質摻入起}'包片刻中，而不必在随後溶解中接受其負面行爲，故特別權宜地製備特殊諸相’例如在起泡片劑中引進一種活性物質專用之懸浮劑或表面活性物質之特殊組合，且較佳係另外製備一個活性物質相。但是，經驗已顯示製備一種單獨活性物質相， it不足以壓抑起泡片劑溶解時活性物質之不引人注目的性 ( CNS ) A4^ { 21 OX 297-^¾ ) 五、發明説明（4 質。闞於活性物質顆粒之製備，有兩種可能性：其一是將活性物質溶解並塗敫至—種作爲媒劑之懸浮物質或抗結合劑上’該媒劑係在起泡片劑溶解時懸浮於水中，例如 Aer0slI(R)或Avicel(R)(微晶性纖維素或者將該媒劑與活性物質混合，並以表面方式使該活性物質溶解，較佳係藉一種含有黏結劑之溶劑，以致使其本身可黏附至媒劑上。若此媒劑/填料亦被該溶劑至少表面溶解，則其可免除使用黏結劑。因此，製成一種活性物質相，其中活性物質係經表面溶解’或者較佳係與黏結劑（特別是聚乙烯基四氫哺哈綱）一起溶解。此活性物質係與黏結劑共沉澱在該懸浮物質或抗結合劑之表面上，且因此在該起泡片劑溶解時，係極實質上保持懸浮狀態。但是，如已提及者，此活性物質較佳係"黏結"至一種懸浮物質與一種填料之混合物*該填料例如甘露醇、乳糖、麥芽糖糊精或蔗糖，以作爲媒劑。此媒劑可包括乳糖加上Aerosi 1(R)及碳酸氫鈉，例如在羅拉他汀相中，或者可單獨*Aerosil(R)所組成，例如在西沙普來得之情況中。但是，爲最適宜地在起泡溶液中懸浮此相，且彌補上述負面性質，故必須在全部配方中使用至少兩種表面活性物質，例如在西沙普來得之情況中•·都卡酸鈉及Metarin(R)P(粉狀磷醯胺基脂質，低外來脂肪）；在羅拉他汀之情況中：Epikuron(R)(亦爲一種卵_脂）及 DK-Ester(R)(—種糖脂肪酸酯），其全部均具有分散劑性本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1?τ. 裒____ 經濟部中夾標準局員工消費合作社印製 A 7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

質。乳化劑，其一方面來自包括糖酯類（例如DK-Ester(R)) 與聚花楸酸酯（例如，Tween(R))，及另一方面係來自包括嘴脂巧（例如印鱗脂、嶙脂酿-膽驗、Metarin(R)、Epiku_ r〇nR、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇等），均可摻入活性物質之顆粒中，或者自彼等之中個別直接地塗敷至起泡顆粒或至中性物質上，然後加入活性物質之顆粒及起泡顆粒中。但是，已發現，由於使用黏結劑造粒之結果，使得該乳化劑在活性物質顆粒中之作用，並未如同當其直接以固體形式添加至最後混合物中時一樣十分良好。特別是對液體或糊狀磷脂類而言，乳化劑顆粒較佳係與起泡基料及與活性物質之顆粒分開製備，供乳化劑用之適田媒劑，事實上爲所有適合起泡片劑用之填料，例如高碳醇類，例如甘露醇、花楸醇或乳糖，或水膠體，例如麥芽糖糊精或糊精，或澱粉。所施用之乳化劑量並不重要；但是，一方面應在起泡片劑中足夠提供所需要之摻入量；另一方面，此顆粒應致使其不會太過油膩。兩者均需要至少 1份乳化劑對10份媒劑之比例。於乳化劑相之情況中，係將此乳化剩，例如骑脂醯膽驗，藉溶劑或作成含水懸浮液，塗敷至填科，以達成儘可能遠地遍伸在片劑中。根據本發明，由於兩種界面活性劑或乳化劑之上述組合之結果，故活性物質爬上玻璃壁之現象係從最初至少1〇% 降至不大於2-3%，該界面活性劑或乳化劑一方面係來自 -7 - -----------------------—裝---------------"訂！................. ... 泉....... (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標規格(2】〇χ 297公釐) 457 09 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) 包括磷脂，及另一方面係來自包括糖酯類（特別是可食用脂肪酸）。於糖酯類中，有較具親水性者，及較具親脂性者。令人感興趣的是，於羅拉他汀之情況中，DK-Ester(R) F 50 ’其大艘上係爲一種親脂性糖酯，其係比親水性糖酯類，例如DK-Ester(R)F 140，獲得更佳結果。此可能是由於此DK-Ester(R)之發泡率最低之事實所致。實例1 : 將10重量份數之羅拉他汀與150重量份數之甘露醇及2.5 重量份數之Aerosil(R)混合，並加熱至55T：，同時混合。將5重量份數之聚乙烯基四氫吡洛酮與〇 5重量份數之一種聚花楸酸酯乳化劑（例如Tween(R)溶解在30重量份數之乙醇中，並施用至該混合物中，同時攪拌。此混合作業係進行5分鐘，以均勾潤濕；然後，將顆粒藉低壓，於5(rCs 度下乾燥。將所形成之活性物質顆粒，篩濾至〇 2毫米，並與1000重量份數之起泡基料混合，於該起泡基料中已經添加2.4重量份數之〇1[-£3161"(1^及調咮劑與增甜劑。將此等顆粒壓縮成1.3克片劑。實例2 : 將200重量份數之粉狀乳糖加熱至55°C。將10重量份數之羅拉他汀溶解於45重量份數之乙醇中，接著添加1〇重量份數之聚乙烯基四氫吡咯酮與2.5重量份數之461*〇3丨1(1^) 。將此溶液施用至乳糖，同時攪拌，然後進行混合1〇分鐘本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) --—................裘.......-........1T:............--泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 457 097 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) ，以達成均句分佈。然後，將混合物於5〇°C下減壓乾燥，及慮至0.1毫米。將此活性物質之顆粒加入650重量份數之起泡基料中，於該基料中已施用〇 2重量份數之麟脂酿膽鹼。再者，將2重量份數之糖酯與2〇〇重量份數之填料，以及調味劑與増甜劑，加入混合物中，並將所形成之混合物最後壓縮成片劑。於此方法之一項修正中，係將磷脂醯膽鹼（例如Epiku-ron(R))輿黏結劑及活性物質一起施用至媒劑中。但是，其懸浮效果不再十分良好。若將少量碳酸氫鈉引進顆粒中，則可達成活性物質相在起泡片劑中之甚至更佳溶解行爲，此結果是因爲碳酸氫鈉在片劑溶解時，會與酸性起泡溶液反應，使較粗粒子分解及使活性物質形成懸浮液。宥例3 : 將10重量份數之羅拉他汀溶於25重量份數之乙醇中；然後溶解10重量份數之聚乙烯基四氫吡咯酮，及將5重量份數之Aerosil(W與0.8重量份數之碳酸氳鈉引進溶液中，將其加熱至60°C。將此溶液施用至1〇〇重量份數之乳糖中，同時攪拌，並混合5分鐘，使其均勾分佈；然後將混合物乾燥及篩濾至0.2毫米。將此等活性物質之顆粒與85〇重量份數之起泡基料，及與50重量份數之甘露醇輿2重量份數之可食用脂肪酸糖酯之混合物，以及與填科、增甜劑及調味劑，及50重量份數之乳化劑相（由49.8重量份數之甘本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) ------------------------装----------------訂................皋 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 5? Π q 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 露醇與0.2重量份數磷脂所組成）混合，並將混合物壓縮成片劑。實例4 : 將5重量份數之Aerosi〆^、10重量份數之羅拉他汀及 100重量份數之乳糖D80加熱至50°C，同時混合。然後，將一種溶液以3個步驟施用至混合物中，同時攪拌，此溶液係由10重量份數之聚乙烯基四氫吡咯酮與37重量份數之乙醇所組成，其中已懸浮0.8重量份數之碳酸氫鈉。於第一個步驟中，施用55至60%此溶液，同時攪拌及分散5分鐘，然後於100毫巴之低壓下，藉乾燥部份移除溶劑。然後施用此溶液之第二部份，約42%，同時攪拌，並進行混合 2分鐘，使其均勻分佈，然後再一次藉1〇〇毫巴下之低壓，，部份移除溶劑。然後，施用此溶液之其餘部份，同時攪拌，及藉低壓進行最後乾燥。將所形成之活性物質顆粒，與50重量份數之乳化劑顆粒 (由49.8份甘露醇與〇.2份重量比之卵磷脂所組成），及850 重量份數之起泡基料，増甜劑與調味劑，及1〇〇重量份數之花揪醇，以及2·4重量份數可食用脂肪酸糖酯與50重量份數甘露醇之混合物，一起壓縮成1 25克起泡片劑。實例5 ：_ 使用例如與實例4相同之組合物，其亦可將一部份Aero- (β) s sil 引進溶液中，並將一部份呈無水形式之聚乙烯基四 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ........................装-------------——訂................泉 (請先閲請背面之注意事項再填窝本頁) /157 097 A7 B7 明説明發氳。比咯酮，添加至Aerosil(R)與乳糖之混合物中。然後，將此混合物進一步按實例4進行處理。 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 : 乳化劑顆粒之製備：將50重量份數之甘露醇，加熱至5〇。(：同時攪拌。製備〇.2 重量份數之Epikuron(R)於12重量份數乙醇中之溶液，並將其施用至該甘露醇，同時攪拌。然後，於50X：之產物溫度下，藉低壓進行乾燥，並將該顆粒綠濾至0.3毫米。實例7 : 西沙普來得相之製備：將10重量份數之西沙普來得，與10重量份數之Aer〇sil(R) 預混合，加熱至40°C，及使用乙醇/丙嗣溶液（2 : 18)濕、潤，此溶液中含有1重量份數之丙二醇、1重量份數之都卡酸鈉及2重量份數之聚乙燁基四氫吡咯酮。使此溶液分散5 分鐘，同時攪拌；然後藉低壓進行乾燥，同時攪拌。將此活性物質之顆粒篩濾至粒子大小爲0.1毫米。經濟部中央標準局員工消費合作社印製起泡顆粒之製備：將790重量份數之檸檬酸、16重量份數之蘋果酸及9.5重量份數之糖精鈉，加熱至60°C，同時混合。然後施用4.6 重量份數之一種溶液，此溶液包含0.5重量份數檸檬酸鈉、〇_7重量份數檸檬酸、2.5重量份數水及〇,9重量份數花 -11 -. 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ίο) 楸醇，並使其分散3分鐘，同時混合。然後，添加274重量份數之碳酸氫鈉及2重量份數之天冬醢苯丙胺酸曱酯，並使其短暫反應。然後，與62重量份數碳酸鈉互混，及將產物藉低壓乾燥，同時慢慢攪拌。將產物篩濾至粒子大小爲 1 · 6毫米。最終混合物之製備：將已經與100重量份數乳糖及50重量份數麥芽糖糊精、 150重量份數甘露醇及20重量份數檸檬調味劑混合之2重量份數Metarin P，與活性物質相及與起泡顆粒混合，並添加一種消泡劑（經施用至50重量份數甘露醇中之〇1重量份數聚矽氧烷），然後將此混合物壓縮成片劑。實例8 : 西沙普來得相之製備：將270重量份數甘露醇與5重量份數461*〇41(1〇及10重量份數碳酸氮纳混合’同時授摔，並加熱至。然後，將 2重量份數聚乙烯基四氫吡咯酮、0.8重量份數都卡酸納、 1重量份數丙二醇及10重量份數西沙普來得，溶於2重量份數乙醇與30重量份數2-丁萌中；將此溶液分成2份施用至媒劑，然後於100毫巴下進行中間乾燥，再將顆粒最後乾燥及篩濾至粒子大小爲0.2毫米。起泡顆粒之製備： -12 - 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .....................——裝----------------訂..........-.....泉 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 4 57 097 A7 B7 五、發明説明（ii) 此起泡顆粒係按實例7中所述製成。乳化劑顆粒之製備：將20重量份數甘露醇加熱至耽；然後，將〇 4重量份數Metarin F溶於2重量份數乙醇中，並將此溶液施用至甘露醇，同時料。然後，藉健紐㈣關，及將如此製成之乳化劑顆粒篩濾至〇·3毫米。最終混合物之製備：將此二相混合，並添加消泡劑（經施用至重量份數甘露醇中之0.1重量份數聚矽氧烷）、5〇重量份數麥芽糖糊精及40重量份數橘子調味劑，然後壓縮成1ι6克片劑。 (請先閲讀背面之注意事项再填寫衣頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 〇 .7 〇 9 7

五'發明説明（專利申請案第84106115號 ROC Patent Appln. No. 84106115 補充之試驗資料中文本-附件一 Supplemental Test Data in Chinese - Enel. I ^(KWTl ^ 4 ^ >> 0 it £) ~ (Submitted on April >>, 1998) 經濟部中央標舉局員工消費合作社印衆 5·1羅拉他汀顆粒為克服起泡配方中難以懸浮之性質及羅拉他汀漂浮主飲料表面之傾向’必須製備個別之顆粒。另一原因係將羅拉他汀分佈在載體（1:10)上以取得適當内含物均勻度。製備個別羅拉他汀顆粒中，各賦形劑之角色如下：乳糖作為載體及填料無水膠態矽石作為載體及填料聚乙稀基β比略咬酮(Poly vidone) 作為黏結劑碳酸氣納作為崩散劑乙醇作為溶劑 5.2甘露醇/乳化劑顆粒為改善羅拉他'/丁之懸浮及防止活性化合物於飲料表面上之聚結，必須添加乳化劑（磷脂醯膽鹼）至配方令。 5.3蔗糖酯類預混物蔗糖酯類預混物有助於在起泡產品溶解於水中時降低活性化合物黏附在玻璃壁上之量以使殘留在玻璃中之羅拉他汀量進一步被降低。亦參見要點U。 • 14· 98947 laSJY(9GERHAR) (誚先閱讀f而之注意事項再填寫本頁} i^ '訂本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規林（210X297公f ) 457 〇97

五、發明説明（） 5.4起泡顆粒目標係取得快速溶解之起泡顆粒以彌補活性化合物所產生之延長。賦形刻之比例依經驗選自先前起泡鍵劑產品以符合所需。選擇所得起泡顆粒以取得硬度足以承受製造環境中之操作，亦即包裝且根據歐洲樂典在20 C水中具有可接受之崩散時間5分鐘之鍵劑。 Π.殘留在玻璃内之羅拉他灯量為探究羅他汀在何劑量為病患可能吸收者’進行下迷實驗：將1疑劑（實例2 )置於各燒杯（毫升’共6個），於3個燒杯加入10()毫升水’另3個燒杯中加入15〇毫升水。待錠劑完全起泡（約2分鐘）’分別藉漏斗將溶液甸入 15〇毫升及250毫升量瓶中。燒杯以3 X 3毫升移動相漱洗，其之後移至1〇毫升量瓶中。稀釋至該體積，此浮液直接注入LC-系統並測定玻璃上之”殘留量”，參見表1。經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 {請先聞讀'背兩之注意事Ji再填寫本頁) '訂於150及250毫升瓶中加入甲醇，超音波震盪20分鐘並在稀釋至該體積前搖晃60分鐘。此等溶液在注入前進一步（5至25毫升）以移動相稀釋及計算”吸收量”，參見表1。表1之結果顯示平均吸收量為1014毫克羅拉他汀（相 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇7s )A4現輅（ 210x 297公费） 457097 :H7 五、發明説明（）對標準誤差7%)及平均0.3毫克留在玻璃内（最高值0.54毫克）。100及150毫升水間並無顯著差異。表1吸收劑量及殘留在玻璃内之量錠重量，劑克加入之水毫升殘留量毫克殘留在玻璃内之％ * 吸收量毫克 1.2231 100 0.18 1.8 9.76 1.2315 100 0.20 2.0 9.71 1.2169 100 0.21 2.0 10.50 1.1906 150 0.17 1.6 10.38 1.1947 150 0.27 2.7 10.58 1.2258 150 0.54 4.7 11.60 平均值 0.26 毫克 2.5% 10.4毫克相對標準誤差（％)54% 7% *)殘留量是吸收量百分比之計算 - -1 - . - - - - - - i^-^^^1 ^—^1 ^^^1 n- -I \ » (請先閲讀背而之注悫事項再填{"本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製不含蔗糖酯時羅拉他汀殘留在玻璃内之量為探究不含蔗糖酯時羅拉他汀在何劑量時為病患可能吸收者，進行下述實驗：將1錠劑置於各燒杯（200毫升，共6個）中，於3個燒杯加入100毫升水，另3個燒杯中加入150毫升水。待錠劑完全起泡（約2分鐘），分別藉漏斗將溶液倒入150 及250毫升量瓶。燒杯以3 X 3毫升移動相漱洗，其之後移至10毫升量瓶中。稀釋至該體積後，此溶液直接注入LC- -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規柢（2!OX 297公f ) η Α7 Β7 五、發明説明（系統並測定玻璃上之殘留量，參見表3。 150及250毫升量瓶内加入甲醇，超音波震盪20分鐘並在稀釋至該體積前搖晃60分鐘《注入前此等溶液進一步（5 至25毫升）以移動相稀釋及計算吸收量，參見表3。 (請先閣讀背面之;1意事項再填寫本頁經濟部中央標挲局員工消費合作社印製 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) 457097 __:。射久五、發明説明（…") '羅拉他汀吸收及玻璃表面上之殘留量表2 :含蔗糖酯 A7 錠劑 (毫克）加入之水量 (毫升）吸收 (毫克）玻璃上之殘留 (%) 1223 100 9.76 1.8 1231 100 9.71 2.0 1191 150 10.38 1.6 1195 150 10.58 2.7 3 :不含蔗糖酯錠劑加入之水量吸收玻璃上之殘留 (毫克） (毫升） (毫克） (%) 1222 100 9.01 9.2 1219 100 9.14 11.0 1198 150 10.10 9.8 1208 150 9.55 10.3 (誚先間讀背而之注意事項再頊寫本頁) 經濟部中失標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规梠（210X 297公釐）

Claims

ΙΓ 經濟部-5-央標準局I工消費合作社印製 4

專利申請案第84106115號 ROC Patent Appln. No.84106115 修正之申請專利範圍中文本-附件二 Amended Claims in Chinese-Encl. II 87年4月>> 曰送呈3 (Submitted on April 1998) 工一種醫藥組成物，其含有疏水性活性物質，起泡系統及至少二界面活性劑（surfactant)，其特徵在於其含有至少兩種乳化劑，各選自下列三群組：磷脂，聚花楸酸酯及輯化之糖類的不同群組，或至少一乳化劑選自該等群組之及一破脂以外之陰離子界面活性劑（anionic tenside) 2·根據申請專利範圍第i項之組成物，其中該活性物質以個I别之顆粒形式存在，其沈積在懸浮助劑或抗黏著劑之教子的表面上。 a根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該活性物質為羅拉他ij(loratadine)或西沙普來得(cisapride)。 4. 根據申請專利範圍第i項之組成物，其含界面活性劑，其中該界面活性劑選自包含都卡酸納（docusate sodium)及月桂基硫酸鈉之群組。 5. 根據申請專利範圍第2項之組成物，其中該顆粒另含有至少—起泡系統之成分及/或填料。 6‘根據申請專利範圍第1至5項中任一項之組成物，其中至少一界面活性劑以個別之顆粒形式存在於混合物中，其與起泡系統及/或活性物質顆粒分開。、張尺度適用令國國家標準（CNS )八4祕（210 X 297公资） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T ·Α 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 457097 A8 B8 1 1 C8 ____ D8 六、申請專利範圍 7_根據申請專利範圍第6項之組成物，其中至少一界面活性劑被施至至少一選自包含該起泡系統成分，含起泡系統成分之顆粒及含該活性物質之顆粒的物質。 8. 根據申請專利範圍第5或7之組成物，其中該填料選自包含甘露醇、花楸醇、乳糖、麥芽糖糊精、糊精及澱粉之群組。 9. 一種製備根據申請專利範圍第2項之組成物之含該活性物質顆粒之方法，其中含該活性物質之溶液被施至懸浮助劑及/或填料之粒子上，其均勻地分佈並加熱，然後藉乾燥移除溶劑並將所得顆粒筛渡至所要之粒子大小。 10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該溶液另含有至少一選自包含界面活性劑及醫藥上可被接受之黏結劑之物質。 11. 一種製備根據申請專利範圍第2項之組成物之含該活性物質顆粒之方法，其中該活性物質與懸浮助劑及/或填料混合，之後含至少一黏結劑及/或至少一界面活性劑之溶液均句地分佈於所得混合物上，之後該混合物在攪拌時同時造粒，進行乾燥，及進行筛濾至所要之粒子大小。 12·種製備根據申凊專利範圍第6項之組成物之含至少一界面活性劑的顆粒之方法，其中含該至少—界面活性劑之溶液被施至該懸浮助劑及/或填料之粒子上，其均勻地分佈並加熱，然後藉乾燥移除溶劑並將所得顆粒筛濾至所要之粒子大小。 13.種製備根據申请專利範圍第7項之組成物之含至少一界面活性劑的顆粒之方法，其巾含該至少-界祕侧之溶液被施至該懸浮助劑及/或填料之粒子上，其均勻地分佈並加熱，之後本紙張尺度巾國'5¾準（CNS ) A4規格（210X297公缓) ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ir 々、申請專利範圍藉乾燥移除溶劑並將所得顆粒篩濾至所要之粒子大小。14.根據申請專利範圍第13項之方法，其中該溶液另含有至少一醫藥上可接受之黏結劑。 (請先間讀-1-be面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X2?7公釐）〇 .7 〇 9 7

五'發明説明（專利申請案第84106115號 ROC Patent Appln. No. 84106115 補充之試驗資料中文本-附件一 Supplemental Test Data in Chinese - Enel. I ^(KWTl ^ 4 ^ >> 0 it £) ~ (Submitted on April >>, 1998) 經濟部中央標舉局員工消費合作社印衆 5·1羅拉他汀顆粒為克服起泡配方中難以懸浮之性質及羅拉他汀漂浮主飲料表面之傾向’必須製備個別之顆粒。另一原因係將羅拉他汀分佈在載體（1:10)上以取得適當内含物均勻度。製備個別羅拉他汀顆粒中，各賦形劑之角色如下：乳糖作為載體及填料無水膠態矽石作為載體及填料聚乙稀基β比略咬酮(Poly vidone) 作為黏結劑碳酸氣納作為崩散劑乙醇作為溶劑 5.2甘露醇/乳化劑顆粒為改善羅拉他'/丁之懸浮及防止活性化合物於飲料表面上之聚結，必須添加乳化劑（磷脂醯膽鹼）至配方令。 5.3蔗糖酯類預混物蔗糖酯類預混物有助於在起泡產品溶解於水中時降低活性化合物黏附在玻璃壁上之量以使殘留在玻璃中之羅拉他汀量進一步被降低。亦參見要點U。 • 14· 98947 laSJY(9GERHAR) (誚先閱讀f而之注意事項再填寫本頁} i^ '訂本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規林（210X297公f ) 457 〇97

五、發明説明（） 5.4起泡顆粒目標係取得快速溶解之起泡顆粒以彌補活性化合物所產生之延長。賦形刻之比例依經驗選自先前起泡鍵劑產品以符合所需。選擇所得起泡顆粒以取得硬度足以承受製造環境中之操作，亦即包裝且根據歐洲樂典在20 C水中具有可接受之崩散時間5分鐘之鍵劑。 Π.殘留在玻璃内之羅拉他灯量為探究羅他汀在何劑量為病患可能吸收者’進行下迷實驗：將1疑劑（實例2 )置於各燒杯（毫升’共6個），於3個燒杯加入10()毫升水’另3個燒杯中加入15〇毫升水。待錠劑完全起泡（約2分鐘）’分別藉漏斗將溶液甸入 15〇毫升及250毫升量瓶中。燒杯以3 X 3毫升移動相漱洗，其之後移至1〇毫升量瓶中。稀釋至該體積，此浮液直接注入LC-系統並測定玻璃上之”殘留量”，參見表1。經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 {請先聞讀'背兩之注意事Ji再填寫本頁) '訂於150及250毫升瓶中加入甲醇，超音波震盪20分鐘並在稀釋至該體積前搖晃60分鐘。此等溶液在注入前進一步（5至25毫升）以移動相稀釋及計算”吸收量”，參見表1。表1之結果顯示平均吸收量為1014毫克羅拉他汀（相 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇7s )A4現輅（ 210x 297公费） 457097 :H7 五、發明説明（）對標準誤差7%)及平均0.3毫克留在玻璃内（最高值0.54毫克）。100及150毫升水間並無顯著差異。表1吸收劑量及殘留在玻璃内之量錠重量，劑克加入之水毫升殘留量毫克殘留在玻璃内之％ * 吸收量毫克 1.2231 100 0.18 1.8 9.76 1.2315 100 0.20 2.0 9.71 1.2169 100 0.21 2.0 10.50 1.1906 150 0.17 1.6 10.38 1.1947 150 0.27 2.7 10.58 1.2258 150 0.54 4.7 11.60 平均值 0.26 毫克 2.5% 10.4毫克相對標準誤差（％)54% 7% *)殘留量是吸收量百分比之計算 - -1 - . - - - - - - i^-^^^1 ^—^1 ^^^1 n- -I \ » (請先閲讀背而之注悫事項再填{"本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製不含蔗糖酯時羅拉他汀殘留在玻璃内之量為探究不含蔗糖酯時羅拉他汀在何劑量時為病患可能吸收者，進行下述實驗：將1錠劑置於各燒杯（200毫升，共6個）中，於3個燒杯加入100毫升水，另3個燒杯中加入150毫升水。待錠劑完全起泡（約2分鐘），分別藉漏斗將溶液倒入150 及250毫升量瓶。燒杯以3 X 3毫升移動相漱洗，其之後移至10毫升量瓶中。稀釋至該體積後，此溶液直接注入LC- -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規柢（2!OX 297公f ) η Α7 Β7 五、發明説明（系統並測定玻璃上之殘留量，參見表3。 150及250毫升量瓶内加入甲醇，超音波震盪20分鐘並在稀釋至該體積前搖晃60分鐘《注入前此等溶液進一步（5 至25毫升）以移動相稀釋及計算吸收量，參見表3。 (請先閣讀背面之;1意事項再填寫本頁經濟部中央標挲局員工消費合作社印製 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) 457097 __:。射久五、發明説明（…") '羅拉他汀吸收及玻璃表面上之殘留量表2 :含蔗糖酯 A7 錠劑 (毫克）加入之水量 (毫升）吸收 (毫克）玻璃上之殘留 (%) 1223 100 9.76 1.8 1231 100 9.71 2.0 1191 150 10.38 1.6 1195 150 10.58 2.7 3 :不含蔗糖酯錠劑加入之水量吸收玻璃上之殘留 (毫克） (毫升） (毫克） (%) 1222 100 9.01 9.2 1219 100 9.14 11.0 1198 150 10.10 9.8 1208 150 9.55 10.3 (誚先間讀背而之注意事項再頊寫本頁) 經濟部中失標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规梠（210X 297公釐） ΙΓ 經濟部-5-央標準局I工消費合作社印製 4

專利申請案第84106115號 ROC Patent Appln. No.84106115 修正之申請專利範圍中文本-附件二 Amended Claims in Chinese-Encl. II 87年4月>> 曰送呈3 (Submitted on April 1998) 工一種醫藥組成物，其含有疏水性活性物質，起泡系統及至少二界面活性劑（surfactant)，其特徵在於其含有至少兩種乳化劑，各選自下列三群組：磷脂，聚花楸酸酯及輯化之糖類的不同群組，或至少一乳化劑選自該等群組之及一破脂以外之陰離子界面活性劑（anionic tenside) 2·根據申請專利範圍第i項之組成物，其中該活性物質以個I别之顆粒形式存在，其沈積在懸浮助劑或抗黏著劑之教子的表面上。 a根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該活性物質為羅拉他ij(loratadine)或西沙普來得(cisapride)。 4. 根據申請專利範圍第i項之組成物，其含界面活性劑，其中該界面活性劑選自包含都卡酸納（docusate sodium)及月桂基硫酸鈉之群組。 5. 根據申請專利範圍第2項之組成物，其中該顆粒另含有至少—起泡系統之成分及/或填料。 6‘根據申請專利範圍第1至5項中任一項之組成物，其中至少一界面活性劑以個別之顆粒形式存在於混合物中，其與起泡系統及/或活性物質顆粒分開。、張尺度適用令國國家標準（CNS )八4祕（210 X 297公资） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T ·Α