SK281262B6

SK281262B6 - Farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy

Info

Publication number: SK281262B6
Application number: SK1593-96A
Authority: SK
Inventors: Gerhard Gergely; Irmgard Gergely; Thomas Gergely
Original assignee: Gerhard Gergely
Priority date: 1994-06-15
Filing date: 1995-05-19
Publication date: 2001-01-18
Also published as: CH686865A5; EP0768868A1; ES2161901T3; MX9606391A; US5834019A; MY113718A; PL317856A1; PE42295A1; EP0768868B1; NO314016B1; IL114144A; KR100367302B1; SK159396A3; BR9508002A; HUT75674A; CA2191302C; ZA954932B; NO965244L; PL180135B1; CO4410175A1

Abstract

Riešenie sa týka farmaceutických šumivých tabliet s najmenej jednou hydrofóbnou účinnou látkou, ako je napríklad loratadín alebo cisaprid a s jedným tenzidom. Šumivé tablety výhodne obsahujú najmenej dva rôzne tenzidy alebo emulgátory, osobitne zo skupiny, zahrnujúcej estery cukrov, polysorbáty a fosfolipidy. Najmenej jeden z emulgátorov môže byť prítomný v samostatnej granulovanej zmesi oddelene od granulovaného šumivého systému a/alebo granulovanej zmesi účinnej látky. Účinná látka je prednostne precipitovaná tiež vo forme samostatných granúl, napríklad použitím spojiva, ako je napríklad polyvinylpyrolidón, na povrchu suspendovanej látky alebo protiadhéznej látky, ako je napríklad vysokodispergovaná živica alebo mikrokryštalická celulóza. Účinná látka môže naviac obsahovať najmenej jednu šumivú zložku a/alebo nosič, ktorý prednostne pozostáva najmenej z jednej z nasledujúcich zlúčenín: vyššie alkoholy, napríklad manitol, sorbitol alebo laktóza; hydrokoloidy, ako je napríklad maltodextrín alebo dextrín; škroby.ŕ

Description

Oblasť vynálezu

Vynález sa vzťahuje na farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinnú látku, šumivý systém a najmenej dva tenzidy alebo emulgátory.

Doterajší stav techniky

V galenických prípravkoch so šumivým systémom spôsobujú hydrofóbne účinné látky značné ťažkosti, ktoré sú v prípade loratidínu ešte výraznejšie: odhliadnuc od vytvárania škvŕn zachycovaním účinnej látky na skle, významne sa spomaľuje rozpúšťanie šumivej tablety. V týchto prípadoch nepomáhajú ani osobitné zloženia šumivých systémov, ako sú napríklad systémy napomáhajúce pri účinných látkach citlivých na kyseliny, zásady a/alebo na kovy.

Napríklad loratidín je takmer vo vode nerozpustný (2,5 mg sa rozpúšťa v 1 litri) a má veľmi výrazný hydrofóbny charakter. Preto je mimoriadne zle zmáčateľný, a teda zle suspendovateľný. Má snahu na hladine vody vytvárať film zo svojich jemných častíc, ktoré vzlínajú po stenách sklených nádob a pomerne dobre na nich držia. Väčšie častice klesajú ku dnu. Loratidín, obsahujúci šumivý systém zvyčajne vytvára pri rozpúšťaní penu, čo nie je vhodná vlastnosť z hľadiska jeho úspešnosti na trhu. V dôsledku zachytávania na skle dochádza až k 10 %-ným stratám účinnej látky.

Ďalšie ťažkosti nastávajú pri nízkom dávkovaní 10 mg účinnej látky v jednej tablete, pričom šumivé tablety musia spĺňať príslušné smernice na požadovanú rovnomernosť (Content Uniformity). Spôsob dávkovania primiešavaním účinných látok do šumivých systémov nezodpovedá ani tejto požiadavke. Okrem toho snaha o prípravu malých šumivých tabliet, napríklad s hmotnosťou asi 1 až 1,5 g, uvedené ťažkosti len zväčšuje.

Na zlepšenie suspendovateľnosti loratidínu sa už opísalo riešenie, zodpovedajúce EP Al 241 469, pri ktorom sa používa účinná látka upravená zmáčacím prostriedkom, ako je nátrium docusát alebo laurylsíran sodný, s alebo bez spojiva. Pri tom sa ukázalo, že použitie uvedeného zmáčadla neumožňuje dosiahnúť cieľ ani pri nanesení tenzidu na účinnú látku, ani pri nanesení na zmes účinnej látky s nosičom, ako je manit alebo sorbit, ani prísadou tenzidu do šumivej bázy. Uvedenými spôsobmi upravená účinná látka vykazuje pri rozpúšťaní šumivej tablety takú silnú penivosť, že penu nepomohol významne znížiť ani prídavok odpeňovača. Pritom sa ďalej zistilo, že účinná látka nebola dostatočne suspendovaná, a tak sa účinná látka zhromažďovala v pene na hladine vody.

Cieľom tohto vynálezu je vytvoriť galenický prípravok pre hydrofóbne účinné látky, osobitne pre loratidín, pri ktorom sa berú do úvahy uvedené fyzikálne vlastnosti účinnej látky. Pritom ale, prípravok nesmie mať neželateľné vedľajšie vlastnosti, ako je napríklad tvorba peny. Ďalej musí umožňovať rovnomerné rozptýlenie aj malých množstiev účinnej látky v šumivej tablete a hmotnosť šumivej tablety by mala byť čo najnižšia.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje hydrofóbnu účinnú látku, najmä loratidín alebo cisaprid, šumivý systém a najmenej dva tenzidy alebo emulgátory, kde každý emulgátor je vybraný z rozďielných nasledujúcich troch skupín: fosfolipidov, polysorbátov a esterov cukru, alebo obsahuje jeden emulgátor zvolený z jednej z uvedených skupín a jedno iónové zmáčadlo, pričom účinná látka je vo forme samostatného granulátu.

Osobitné uskutočnenia a ďalší vývoj podstaty tohto vynálezu sú opísané význakmi v uvedených závislých nárokoch. Vynález sa najskôr bližšie objasňuje na príklade loratidínu. Ako „tenzidy“ v zmysle tohto vynálezu sa rozumejú vo farmácii zvyčajné, povrchové napätie znižujúce, najmä (ale nie len výlučne) iónové zmáčadla, ako je nátrium docusát, laurylsíran sodný a ďalšie. Osobitne účelné je, ak prípravok podľa tohto vynálezu obsahuje popri uvedenom „tenzide“ najmenej jeden „emulgátor“ alebo miesto toho obsahuje dva „emulgátory“. Výrazom „emulgátory“ sa vo farmácii rozumejú zvyčajné pomocné povrchovo aktívne látky, ktoré sú používané na dosiahnutie emulzií typu voda-v-oleji alebo olej-vo-vode, osobitne tenzidy na báze cukrov, fosfolipidy a polysorbáty.

Týmto vynálezom sa podarilo zabrániť aj vzniku peny; počas rozpúšťania šumivej tablety sa účinná látka dobre suspenduje a zníži sa jej priľnavosť na sklo. Podarilo sa to prípravou samostatného granulátu účinnej látky, ktorý prednostne obsahuje jeden alebo v kombinácii dva rozdielne emulgátory a pridaním šumivej bázy.

Zo zaťaženia suspendovanej látky nerozpustnou účinnou látkou vyplýva ďalšia malá nevýhoda, ktorá sa prejavuje najmä u ťažších častíc, a to tak, že pri rozpúšťaní tablety sa ťažšie častice majú snahu zhromažďovať pri dne. Ďalej, pre obmedzenia v dávkovaní malých dávok uvedenej látky sa nedosahuje vyžadované rovnomerné rozdelenie účinnej látky v šumivej tablete. Avšak tento problém možno riešiť tak, že sa účinná látka zakotví na prídavnom, nie ľahko rozpustnom nosiči. Pomocou tohto riedenia účinnej látky sa môže dosiahnuť jej rovnomerné rozdelenie v tablete. Lepšia suspendovateľnosť účinnej látky sa rozhodne dosiahne aj tým, ak sa účinná látka kotví na suspendovateľnej látke ako aj na prídavnom nosiči. Granulát účinnej látky preto obsahuje nejakú neutrálnu látku ako nosič alebo plnivo, ako aj suspendovateľnú látku, ako je Aerosil^R vysokodispergovaná živica, a spojivo, pomocou ktorého je účinná látka viazaná na nosič respektíve plnivo.

Preto možno hydrofóbne účinné látky - bez záporného vplyvu pri ich neskoršom rozpúšťaní - zapracovať do šumivých tabliet a je najmä účelné pripraviť osobitné fázy, napríklad také, ktoré do šumivej tablety vnášajú špecificky účinnú osobitnú kombináciu pomocných suspendačných látok alebo povrchovo účinných látok a prednostne naviac fázu s účinnou látkou. Príprava samotnej fázy s účinnou látkou podľa skúseností ale nepostačuje, pretože nevhodné vlastnosti pri rozpúšťaní sa tak celkom neodstránia.

Na prípravu granulátu účinnej látky sú dve možnosti: buď rozpustiť účinnú látku a naniesť ju na suspendovateľnú látku prípadne na protiadhéznu látku ako nosič, ktorý sa pri rozpúšťaní šumivej tablety suspenduje vo vode, ako je napríklad Aerosil^R alebo Avicel^R (mikrokryštalická celulóza); alebo sa zmieša nosič s účinnou látkou, účinná látka sa nechá na povrchu čiastočne napadnúť rozpúšťadlom, prednostne rozpúšťadlom obsahujúcim spojivo tak, aby sa účinná látka mohla naviazať na nosič. Ak sa aj nosič/plnivo trocha povrchovo rozpúšťa v použitom rozpúšťadle, možno sa za týchto podmienok zriecť použitia spojiva. Tak sa teda pripraví fáza s účinnou látkou, ktorej účinná látka sa buď na povrchu čiastočne rozpúšťa, alebo sa celkom rozpúšťa, prednostne spolu so spojivom, osobitne s polyvinylpyrolidónom. Účinná látka sa pri tom koprecipituje na povrchu suspendovateľnej alebo protiadhéznej látky spolu so spojivom a tak pri rozpúšťaní šumivej tablety ostáva dlho vo výnose. Ako už bolo uvedené, účinná látka sa prednostne

SK 281262 Β6 naviaže na zmes suspendovateľnej látky s plnivom, ako je manit, laktóza, maltodextrín alebo so sacharózou ako nosičom.

Nosič môže pozostávať, napríklad v loratadínovej fáze buď z laktózy a Aerosilu^R spolu s hydrogenuhličitanom sodným alebo, ako je to v prípade cisapridu, zo samotného Aerosilu^R. Aby sa však táto fáza šumivej tablety vhodne suspendovala a kompenzovala opísané záporné vlastnosti je nevyhnutné, aby sa v celej receptúre použili najmenej dve povrchovo aktívne látky, napríklad v prípade cisapridu: nátrium docusát sodný a Metarin^R (práškový fosfoaminiolipid, chudý na cudzie tuky); v prípade loratadínu: Epikurón^R(tiež lecitin) a DK-ester^R (ester mastnej kyseliny a cukru); všetky majú dispergačné vlastnosti.

Emulgátory môžu byť jednak zo skupiny esterov cukrov (napríklad DK-ester^R), polysorbátov (napríklad Tween^R), jednak fosfolipidov (napríklad lecitin, fosfatidylcholín, fosfatidylinozit a podobné) a môžu byť buď zabudované do granulátu účinnej látky alebo od neho oddelené a priamo nanesené na šumivom granuláte alebo na neutrálnej látke, a následne zmiešané s granulátom účinnej látky a šumivým granulátom. Ukázalo sa však, že granuláciou za prítomnosti spojiva emulgátor v granuláte účinnej látky nedosahuje taký účinok, ako v prípade, keď sa privedie v tuhej forme do konečnej zmesi.

Emulgátorový granulát bude prednostne oddelený od šumivého základu a od granulátu účinnej látky najmä použitím tekutých alebo pastovitých fosfolipidov, pričom ako nosič emulgátora možno použiť takmer všetky plniva, ktoré sú vhodné pre šumivé tablety, ako sú vyššie alkoholy, napríklad manit, sorbit alebo laktóza alebo hydrokoloidy, ako je maltodextrín alebo dextrín, alebo tiež škrob. Množstvo emulgátora nie je kritické; toto množstvo má byť na jednej strane postačujúce na vhodnú spracovateľnosť pri príprave šumivej tablety, na druhej strane granulát musí mať také vlastnosti, aby nebol príliš mastný. Obidve požiadavky vedú k obsahu emulgátora najmenej v pomere 1 diel emulgátora na 10 dielov nosiča.

Na prípravu emulgátorovej fázy sa emulgátor, napríklad fosfatidylcholín nanáša pomocou rozpúšťadla alebo vo forme vodnej suspenzie na plnivo, aby sa mohlo dosiahnuť jeho čo najvyššie možné rovnomerné rozdelenie v tablete.

Pomocou kombinácie dvoch tenzidov, prípadne emulgátorov na jednej strane zo skupiny fosfolipidu, na druhej strane zo skupiny esteru cukru (osobitne mastných kyselín jedlých tukov), podľa tohto vynálezu sa pôvodných najmenej 10 % straty vzlínaním účinnej látky po skle znížia na 2 až 3 %. Môžu sa použiť estery cukru, ktoré môžu byť hydrofilné a estery cukru, ktoré sú lipofilné. Je zaujímavé, že v prípade loratidínu dovoľuje dosahovať lepšie výsledky DK-estei^F 50, čo je lipofilný ester cukru, ako hydrofilný ester cukru, napríklad DK-ester^RF 140. Môže to byť spôsobené tým, že penivosť uvedených DK-esterov^R je veľmi nízka.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zmieša sa 10 hmotnostných dielov loratidínu s 150 hmotnostnými dielmi manitu a s 2,5 hmotnostnými dielmi Aerosil^Ru a zmes sa za miešania zahreje na 55 °C. V 30 hmotnostných dieloch etanolu sa rozpustí 5 hmotnostných dielov polyvinylpyrolidónu a 0,5 hmotnostnéhu dielu polysorbátového emulgátora (napríklad Tweenu^R) a za miešania sa naleje do zmesi s loratidínom. Zmes sa 5 minút mieša, až sa dosiahne rovnomerné prevlhčenie zmesi; granulát sa ná sledne vysuší pomocou vákua pri teplote 50 °C. Pripravený granulát účinnej látky sa upraví preosiatím na 0,2 mm a zamieša sa do 1000 hmotnostných dielov šumivého základu spolu s 2,4 hmotnostných dielov DK-esteru^R, vonnou prísadou a sladidlom. Granulát sa lisuje do tabliet s hmotnosťou 1,3 g.

Príklad 2

200 hmotnostných dielov laktózy sa zohreje na 55 °C. V 45 hmotnostných dieloch etanolu sa rozpustí 10 hmotnostných dielov loratidínu, potom 10 hmotnostných dielov polyvinylpyrolidónu a rozmieša sa 2,5 hmotnostných dielov Aerosiru. Tento roztok sa nanesie na laktózu, potom sa zmes 10 minút mieša, aby bola rovnorodá. Následne sa zmes pomocou vákua pri 50 °C vysuší a veľkosť granúl sa upraví preosiatím na site s otvormi 0,1 mm. Granulát účinnej látky sa primieša k 650 hmotnostným dielom šumivého základu, obsahujúceho 0,2 hmotnostného dielu fosfatidylcholínu. Zmes sa potom ďalej zmieša s 2 hmotnostnými dielmi esteru cukru a 200 hmotnostnými dielmi plniva ako aj s vonnou prísadou a sladidlom. Nakoniec sa lisuje do formy tabliet.

Jedna úprava uvedeného postupu prípravy závisí od toho, že sa spoločne so spojivom a účinnou látkou na nosič nanesie aj fosfatidylcholín (napríklad Epikuron^R). Suspendovateľnosť potom už prirodzene nebude celkom uspokojivá.

Zlepšené vlastnosti fázy s účinnou látkou v šumivej tablete sa môžu pri rozpúšťaní dosiahnúť vtedy, keď sa do granulátu vnesú malé množstvá hydrogénuhličitanu sodného, ktorý pri rozpúšťaní tablety reaguje s kyslým šumivým roztokom, väčšie kúsky tablety trhá a uvoľňuje účinnú látku, aby mohla vytvoriť suspenziu.

Príklad 3 ' hmotnostných dielov loratidínu sa rozpustí v 25 hmotnostných dieloch etanolu; potom sa rozpustí 10 hmôt nostných dielov polyvinylpyrolidónu, 5 hmotnostných dielov Aerosil’Sr a 0,8 hmotnostného dielu hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa zahreje na 60 °C. Teplý roztok sa za miešania naleje na 100 hmotnostných dielov laktózy. Zmes sa mieša asi 5 minút, aby sa dosiahlo jej rovnomerné rozmiešanie. Zmes sa potom suší a upraví preosiatím na site s otvormi 0,2 mm. Získaný granulát účinnej látky sa zamieša do 850 hmotnostných dielov šumivého základu a zmieša sa so zmesou 50 hmotnostných dielov manitu a 2 hmotnostných dielov esteru cukru s mastnými kyselinami jedlých tukov, ako aj s plnivom, sladidlom a vonnou prísadou a s 50 hmotnostnými dielmi emulgátorovej fázy (pozostávajúcej z 49,8 hmotnostných dielov manitu a 0,2 hmotnostných dielov fosfolipidu). Zmes sa lisuje do formy tabliet.

Príklad 4 hmotnostných dielov Aerosil^Ru, 10 hmotnostných dielov loratidínu a 100 hmotnostných dielov laktózy D80 sa za miešania spolu zohrejú na 50 °C. Potom sa v roztoku 10 hmotnostných dielov polyvinylpyrolidónu v 37 hmotnostných dieloch etanolu suspenduje 0,8 hmotnostného dielu hydrogenuhličitanu sodného, roztok sa v troch podieloch za miešania pridá do prvej zmesi. V prvom podieli sa za miešania pridá 55 až 60 % roztoku, zmes sa 5 minút homogenizuje, potom sa sa zmes pomocou vákua 100 milibarov čiastočne vysuší. Za miešania sa pridá druhý (asi 42 %-ný) podiel roztoku a mieša sa asi 2 minúty, aby sa dosiahla rovnorodosť zmesi a rozpúšťadlo sa opäť čiastočne odparí vo vákuu pri 100 milibaroch. Potom sa pridá zvyšný podiel roztoku a za vákua sa nakoniec zmes vysuší.

Takto získaný granulát účinnej látky sa spolu s 50 hmotnostnými dielmi emulgátorového granulátu (skladá sa z 49,8 hmotnostných dielov manitu a 0,2 hmotnostného dielu lecitínu) ako aj s 850 hmotnostnými dielmi šumivého základu, sladidlom a vonnou prísadou ako aj s 100 hmotnostnými dielmi sorbitu a zmesou 2,4 hmotnostných dielov esteru cukru s mastnými kyselinami jedlých tukov s 50 hmotnostnými dielmi manitu lisuje na tablety s hmotnosťou 1,25 g.

Príklad 5

Pri rovnakom zložení ako v príklade 4 sa do roztoku môže napríklad pridať časť množstva Aerosil^Ru, a časť množstva polyvinylpyrolidónu sa môže za sucha pridať do zmesi Aerosil’St a laktózy. Zmes sa ďalej spracuje rovnako, ako sa uvádza v príklade 4.

Príklad 6

Príprava granulátu emulgátora

Za miešania sa zohreje na 50 °C 50 hmotnostných dielov manitu. Pripraví sa roztok 0,2 hmotnostných dielov EpikunnAi v 12 hmotnostných dieloch etanolu a za miešania sa nanesie na manit. Následne sa zmes pomocou vákua a pri teplote produktu 50 °C vysuší a granulát sa upraví na site s otvormi 0,3 mm.

Príklad 7

Príprava cisapridovej fázy:

Vopred sa zmieša 10 hmotnostných dielov cisapridu s 10 hmotnostnými dielmi Aerosil’St, zmes sa zohreje na 40 °C zvlhčí sa roztokom etanolu-acetónu (2 : 18), ktorý obsahuje 1 hmotnostný diel propylénglykolu, 1 hmotnostný diel nátrium docusátu a 2 hmotnostné diely polyvinylpyrolidónu. Roztok sa zamiešava do zmesi počas 5 minút; následne sa pomocou vákua a za miešania vysuší. Granulát účinnej látky sa preoseje na veľkosť zrna 0,1 mm.

Príprava šumivého granulátu:

Zmes 790 hmotnostných dielov kyseliny citrónovej, 16 hmotnostných dielov kyseliny jablčnej spolu s 9,5 hmotnostnými dielmi sodnej soli sacharínu, sa za miešania zohreje na 60 °C. Nato sa pridá 4,6 hmotnostných dielov roztoku, ktorý obsahuje 0,5 hmotnostného dielu citranu sodného, 0,7 hmotnostného dielu kyseliny citrónovej, 2,5 hmotnostného dielu vody, 0,9 hmotnostného dielu sorbitolu a zmes sa mieša 3 minúty, aby sa dosiahla jej rovnorodosť. Pridá sa 274 hmotnostných dielov hydrogenuhličitanu sodného a 2 hmotnostné diely aspartámu a zmes sa nechá krátko nareagovať. Následne sa primieša 62 hmotnostných dielov uhličitanu sodného a produkt sa za pomalého miešania pomocou vákua vysuší. Produkt sa preoseje na veľkosť zrna 1,6 mm.

Príprava konečnej zmesi:

K fáze s účinnou látkou a k šumivému granulátu sa za pridania odpeňovača (0,1 hmotnostného dielu polysiloxánu na 50 hmotnostných dielov manitu) primiešajú 2 hmotnostné diely metarínu P v zmesi s 100 hmotnostnými dielmi laktózy ako aj 50 hmotnostných dielov maltodextrínu, 150 hmotnostných dielov manitu a 20 hmotnostných dielov citrónovej príchute. Potom sa zmes lisuje do tabliet.

Príklad 8

Príprava cisapridovej fázy:

Za miešania sa zmieša 270 hmotnostných dielov manitu, 5 hmotnostných dielov Aerosil^Ru a 10 hmotnostných dielov hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa zohreje na °C. Na nosič sa v dvoch podieloch nanesie roztok 2 hmotnostných dielov polyvinylpyrolidónu, 0,8 hmotnostných dielov nátrium docusátu, 1 hmotnostného dielu propylénglykolu a 10 hmotnostných dielov cisapridu v 2 hmotnostných dieloch etanolu a 30 hmotnostných dieloch 2-butanónu. Pred pridaním druhého podielu uvedeného roztoku sa zmes suší pri 100 milibaroch, po pridaní druhej časti sa zmes nakoniec vysuší a preosiatím sa získa produkt s veľkosťou zrna 0,2 mm.

Príprava šumivého granulátu:

Príprava šumivého granulátu sa vykoná rovnako, ako sa uvádza v príklade 7.

Príprava granulátu emulgátora:

hmotnostných dielov manitolu sa zohreje na teplotu 50 °C; potom sa za miešania pridá roztok 0,4 hmotnostného dielu metarínu F, rozpusteného v 2 hmotnostných dieloch etanolu. Následne sa odparí rozpúšťadlo pomocou vákua a získaný granulát sa preosiatím upraví na 0,3 mm.

Príprava konečnej zmesi:

Uvedené tri fázy sa za prísady odpeňovača (0,1 g polysiloxánu na 50 dielov manitu), 50 hmotnostných dielov maltodextrínu a 40 hmotnostných dielov pomarančovej prichute zmiešajú a následne tabletujú na tablety s hmotnosťou 1,6 g.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje hydrofóbnu účinnú látku, najmä loratidín alebo cisaprid, šumivý systém a najmenej dva tenzidy alebo emulgátory, vyznačujúci sa tým, že každý emulgátor je vybraný z rozdielných nasledujúcich troch skupín: fosfolipidov, polysorbátov a esterov cukru alebo obsahuje jeden emulgátor zvolený z jednej z uvedených skupín a jedno iónové zmáčadlo, pričom účinná látka je vo forme samostatného granulátu.
2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že aspoň ako jeden tenzid je zvolený nátrium docusát alebo laurylsíran sodný, a aspoň jeden emulgátor je zvolený zo skupiny esteru cukru, polysorbátu alebo fosfolipidu.
3. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že najmenej jeden z emulgátorov je v zmesi prítomný vo forme samostatného granulátu, oddelene od šumivého systému a/alebo od granulátu účinnej látky.
4. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je v samostatnom granuláte účinnej látky, prednostne pomocou spojiva, ako je napríklad polyvinylpyrolidón, precipitovaná na povrchu suspendovateľnej látky alebo protiadhéznej látky, ako je napríklad vysokodispergovaná živica alebo mikrokryštalická celulóza.
5. Prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že granulát účinnej látky obsahuje okrem najmenej jednej šumivej zložky a/alebo plniva najmenej jednu z ďalej uvedených zlúčenín: vyššie alkoholy, napríklad manitol, sorbitol alebo laktózu; hydrokoloidy, ako je maltodextrín alebo dextrín; škrob.
6. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že najmenej jeden emulgátor je precipitovaný na zložky šumivého systému alebo na granulát šumivej zložky a/alebo na granulát účinnej zložky.

SK 281262 Β6
7. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nárokov 3až 6, vyznačujúci sa tým, že granulát účinnej látky sa pripraví z roztoku, ktorý obsahuje účinnú látku a výhodne najmenej jedno spojivo a/alebo najmenej jeden emulgátor sa nanesie na suspendovateľnú látku a/alebo na častice plniva, rovnomerne sa rozdelí v zmesi a zahreje, nato sa rozpúšťadlo, výhodne vo vákuu, odparí a ostávajúci granulát sa preosiatím upraví na požadovanú veľkosť zrna.
8. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nárokov 3až 6, vyznačujúci sa tým, že granulát účinnej látky je v zmesi so suspendovateľnou látkou a/alebo plnivom zvlhčený roztokom a je rovnomerne rozdelený na časticiach, pričom uvedený roztok obsahuje najmenej jedno spojivo a/alebo najmenej jeden emulgátor, načo sa zmes za miešania granuluje, suší, výhodne vo vákuu, a granulát sa preosiatím upraví na požadovanú veľkosť zrna.
9. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nárokov 3až 6, vyznačujúci sa tým, že granulát účinnej látky sa pripraví z roztoku, ktorý obsahuje najmenej jeden emulgátor, a ak sa požaduje, najmenej jedno spojivo, nanesie na plnivo, potom sa zmes za miešania granuluje, vysuší, výhodne vo vákuu, a granulát sa preosiatim upraví na požadovanú veľkosť zrna.