KR20010012104A - (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 즉시 방출 ｐＨ-비의존적 고체 제형 - Google Patents

(+)- 또는 (-)-시사프라이드의 즉시 방출 ｐＨ-비의존적 고체 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20010012104A
KR20010012104A KR1019997009807A KR19997009807A KR20010012104A KR 20010012104 A KR20010012104 A KR 20010012104A KR 1019997009807 A KR1019997009807 A KR 1019997009807A KR 19997009807 A KR19997009807 A KR 19997009807A KR 20010012104 A KR20010012104 A KR 20010012104A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cisapride
dosage form
tablet
tartrate
tablets
Prior art date
Application number
KR1019997009807A
Other languages
English (en)
Inventor
길리스폴마리빅터
Original Assignee
디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디르크 반테, 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 디르크 반테
Publication of KR20010012104A publication Critical patent/KR20010012104A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 특정 염, 보다 특히 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(D)-타르트레이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-설페이트, 또는 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-시트레이트의 경구용 제형에 관한 것인데, 이는 약물-음식물 상호작용을 피하고, 위장의 pH를 증가시키는 약제의 보조-약물치료를 허용한다. 본 발명은 특히 신속한 용출에 적당한 고체 경구용 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 직접적으로 압축되어 제조될 수 있는 정제에 관한 것이다.

Description

(+)- 또는 (-)-시사프라이드의 즉시 방출 ｐＨ-비의존적 고체 제형 {Immediate release pH-independent solid dosage form of (+)- or (-)-cisapride}
도입
일반적으로, 어느 특정한 치료약물의 흡수 및 생체 이용률은 경구적으로 복용될 때 많은 요인에 의해 영향받을 수 있다고 알려져 있다. 그러한 요인들은 위장(GI)관 중의 음식물의 존재를 포함하는데, 왜냐하면, 일반적으로 약물의 위장 잔류 시간은 공복 상태에서 보다 음식물이 있을 때 일반적으로 상당히 길기 때문이다. 약물의 생체 이용률이 GI관내의 음식물의 존재로 인해 일정 점 이상으로 영향을 받는다면, 그 약물은 "음식물 효과"를 나타낸다고 말하여지거나, 약물-음식물 상호작용을 나타낸다고 말하여진다. 음식물-효과를 나타내는 약물 복용과 관련된 위험은 올바른 시간에 약물을 취하지 않음에 의해 혈류내로의 흡수가 역으로 영향을 받아 환자가 약물이 투여되었던 증상을 치료하기에 불충분한 흡수를 감수하게 될 수 있다는 사실에서 기인한다.
유럽 특허 제0,076,530호는 위장운동 전 조절(gastroprokinetic) 약제 시사프라이드 및 그의 조성물을 공개한다. 시사프라이드는 하기의 구조를 갖는다:
시사프라이드의 계통적 화학명칭은 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤자미드이다. 시사프라이드는 두개의 거울상 이성체의 라세미 혼합물이다. 시사프라이드는 뛰어난 위장 운동 자극성을 가지며, 항도파민작용 활성이 없는 것으로 보고된다. 다양한 위장 장애에 대한 그것의 유용성은 이미 널리 보고되어 있다. 그것은 위식도 역류 장애(gastro-oesophageal reflux disorder), 특히, 식도염(oesophagitis), 위마비 (gastroparesis), 음성 상층 소화 불편(negative upper digestive discomfort) 및 장내 가성 폐색(intestinal pseudo-obstruction)을 치료하기 위한 의약품으로서 현재 팔리고 있다. 시사프라이드 일수화물은 프리펄사이드(PREPULSID)TM, 프로펄사이드(PROPULSID)TM, 프로펄신(PROPULSIN)TM, 아세날린(ACENALIN)TM, 알리믹스 (ALIMIX)TM(이들 리스트는 포괄적인 것이 아니다)와 같은 등록된 상표로 정제, 현탁제 및 과립제로서 현재 상업적으로 구매할 수 있다.
일수화물 형태의 시사프라이드는 pH-의존성 용해도 및 용출 추이를 갖는다. 그러므로 시사프라이드 또는 시사프라이드 일수화물의 생체 이용률은 pH 의존적이다. 시사프라이드 일수화물은 중성 또는 염기성 환경에서 낮은 용해도 및 낮은 용출을 나타낸다. 따라서, 시사프라이드 일수화물에 대한 정보 전단은 그 약물을 식사전 15 내지 30분 전에 투여해야 한다고 하고 있다. 원리는 시사프라이드 일수화물을 포함하는 고체 제형이 다소 공복 상태의 위에 도달되며, 이때 위에서 pH가 합리적으로 낮아서 시사프라이드가 용출될 수 있다. 이어서, 고체 경구용 제형을 투여한 후 15 내지 30분 후에 환자가 식사를 하면, 고체 제형은 위장의 산성 환경중에서 다소 길게 남아있는다. 일단 시사프라이드 일수화물이 다소 중성 환경인 장에 들어가면, 시사프라이드 일수화물의 용해도는 급속히 감소한다.
결국, 시사프라이드 일수화물은 음식물 효과를 나타내는데, 이는 공복 상태에서의 AUC 에 대한 음식물 섭취 상태에서의 AUC 사이의 비율로서 표현될 수 있다(여기에서, AUC는 혈액중에 존재하는 활성 성분의 양을 나타내는 곡선의 아래쪽 면적에 대한 약어이다). 공복 상태에서의 AUC 에 대한 음식물 섭취 상태에서의 AUC의 시사프라이드 일수화물에 대한 비율은 약 1.35 (p ＞ 0.01)이다. 음식물 효과를 나타내지 않는 약물은 1 의 비율(이상적인 경우)을 가질 것이다.
그래서, 시사프라이드 일수화물을 복용하는 환자는 시사프라이드 일수화물의 높은 생체 이용률을 위한 최적의 조건을 창출하기 위하여 상기에서 기술된 바와 같이 아주 엄격한 섭생을 따라야 할 것이며, 그래서 투여된 약물로 부터의 이익을 최대화해야 할 것이다. 환자가 최적의 시점에서 약물을 투여하는 훈련을 하는 것이 항상 필요한 것은 아니다. 따라서, 음식물과 (또는 그 문제에 대한 다른 어느 요소로부터) 독립적인 생체 이용률을 갖는 제형은 시사프라이드 일수화물의 선행기술의 경구용 제형에 비해 상당한 개선을 의미할 것이며, 환자들 사이에 흡수에 있어서의 변화의 정도를 감소시킬 것이다.
따라서, 제제 투여후 15 내지 30분 후에 음식물을 섭취하지 않고도, 시사프라이드 제형을 위식도 역류와 관련된 다가오는 고통을 느끼는 환자에게 즉각적으로 투여할 수 있다면 유용할 것이다. 현재의 구매가능한 시사프라이드 제형으로는 환자가 시사프라이드 일수화물의 최적의 흡수를 얻기 위하여 무엇인가를 섭취해야만 한다. 위식도 역류가 밤중에 자주 일어난다는 사실 및 식도가 아프게 된다는 사실 때문에, 환자가 무엇인가를 실제로 섭취하고 싶어하지 않을 것임이 명백하다. 따라서, 음식물과 상관없이 복용되거나 투여될 수 있는 시사프라이드의 형태가 유리할 것이다.
또한, 시사프라이드 일수화물의 소아과적 사용과 관련한 문제가 있다. 시사프라이드 일수화물은 유아들(1세 이하의 어린이들)에게 처방된다. 시사프라이드 일수화물이 식사전 30분 까지 투여되야만 한다는 사실은 부모가 아이를 종종 깨우고, 시사프라이드 일수화물을 투여한 후, 30분을 기다려서 아이에게 음식물을 섭취시켜야함을 내포한다. 이는 매우 비실용적이며, 따라서, 식사 바로 전 또는 식사 바로 후, 또는 보다 바람직하게 음식물 섭취와 완전히 독립적으로 유아에게 투여하기에 적당한 시사프라이드의 형태를 밝혀내는 것이 바람직할 것이다.
현재의 시사프라이드 일수화물의 경구용 제형과 관련한 다른 문제를 후술한다. 전술한 바와 같이, 시사프라이드는 위장 또는 식도에 문제를 갖고 있는 사람들을 치료하는데 사용된다. 종종, 이러한 환자들은 위장의 pH를 증가시키는 보조-약물 치료를 받는다. 그러한 보조-약물의 예는 제산제, 예를 들어, 제산제를 함유하는 알루미늄, 예컨대, Al(OH)3, 제산제를 함유하는 칼슘, 예컨대, CaCO3, 또는 제산제를 함유하는 마그네슘, 예컨대, Mg(OH)2; H2-길항제, 예컨대, 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 니자티딘 (nizatidine), 록사티딘(roxatidine) 등; 또는 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor), 예컨대, 오메프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 라베프라졸(rabeprazole)이 있다. 현재는 바람직한 보조-약물이 양성자 펌프 억제제이다.
선행 기술
1994. 1. 20 자로 공개된 WO 94/01112 및 WO 94/01111은 (-)-시사프라이드 및 (+)-시사프라이드 각각의 매우 일반적인 사용 방법, 및 위식도 역류 장애 및 다른 장애들을 치료하기 위한 그들의 치료학적으로 허용가능한 염을 공개한다.
1995. 12. 21 자로 공개된 WO 95/34284 는 다른 시사프라이드 중의 소수성 활성 물질, 및 발포성 시스템을 갖는 약제학적 제제를 기술한다.
1995. 9. 6 자로 공개된 EP 670160 은 발포성 시스템 및 활성 약제학적 물질을 포함하는 과립제 또는 정제를 기술하는데, 특히 시사프라이드 발포성 정제를 기술한다.
1995. 1. 19 자로 공개된 WO 95/01803 은 H2길항제 및 위장운동제 (gastrointestinal motility agent), 예컨대, 시사프라이드의 배합물을 공개한다. 상기 선행 기술의 배합물의 단점은 H2-길항제, 제산제 및 특히 양성자 펌프 억제제가 위장의 pH를 상당히 올릴 수 있다는 점이다. 통상 1 내지 1.5 사이인 위장의 pH 가 제산제로 인해 약 4.5 로 상승될 수 있고, 양성자 펌프 억제제로 인해 위장의 pH 가 약 6.5로 상승될 수 있다. 이처럼 약한 산성 환경중에서, 시사프라이드 일수화물은 신속하고 적절한 구제를 하기에 충분할 정도로 빨리 용출되지 않는다.
WO 96/14070 은 시사프라이드-(L)-타르트레이트가 점성 중합체의 혼합물 사이에 끼워넣어진 매트릭스-제제를 공개한다. 그러나, 선행 기술의 매트릭스 제제는 본 발명의 고체 경구용 제형에 대해 요구되는 것 만큼 신속하게 붕해되고 용출되지 않는다. 이에 반해, 이들 매트릭스 제제는 훨씬 긴 시간 기간에 걸쳐서 시사프라이드를 지속적으로 방출하도록 디자인된다.
본 발명은 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 특정 염, 보다 특히 (L)-타르트레이트, (D)-타르트레이트, 설페이트 또는 시트레이트의 고체 제형에 관한 것인데, 이는 약물-음식물 상호작용을 피하고, 위장의 pH를 증가시키는 약제의 보조-약물치료를 허용한다. 본 발명은 또한 신속한 붕해 및 용출에 적당한 고체 경구용 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 직접적으로 압축되어 제조될 수 있는 정제에 관한 것이다.
본 발명
전술한 선행기술의 제제와 관련된 문제 및/또는 단점은 황산, (L)-타르타르산, (D)-타르타르산 또는 시트르산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염, 바람직하게 신속한 용출을 위해 적당한 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트를 포함하는 고체 제형에 의해 해결된다. 이 제제는 신속한 붕해 및 용출을 위해 바람직하게 적당하다. 바람직한 제제는 경구용 고체 제형이다.
용어 "신속한 용출을 위해 적당한"은 본 발명의 고체 제형으로부터 활성 성분이 1 내지 7 의 pH 범위에서 1시간 이내에 60% 이상 용출될 수 있음을 의미한다. 상기 용출은 유럽 약전에 기술된 표준 방법 또는 USP-2 용출 장치에서 USP 시험 〈711〉에 기술된 바와 같은 방법에 따라 측정될 수 있다. 이러한 시험은 US 약전 XXII, pp 1578-1579에 기술되어 있다.
예상치 않게 우리는 다른 것들보다 인공 위액중에서 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 일정 염들이 보다 잘 용출됨을 밝혀냈다: 그러한 염들은 (L)-타르트레이트, (D)-타르트레이트, 설페이트 및 시트레이트이다. 또한, 상기 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염들은 실질적으로 pH 비의존성인 용출 추이를 나타낸다.
용어 "고체 경구용 제형"은 일반적으로 정제 및 캅셀(양자 모두 삼키거나-단지 씹어먹을 수 있는 형태임)을 의미한다. 따라서, (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염형태의 본 조성물은 정제, 캐플릿(caplet), 겔캡(gelcap) 또는 캅셀로 제형화될 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염을 포함하고, 추가로 위장의 산성도에 영향을 줄 수 있는 물질을 포함하는 제제를 포함한다. 상기 물질은 위장의 pH를 증가시키는(환언하면: 위장을 좀더 염기성으로 만드는) 어떤 약물일 수 있다. 위장의 pH를 증가시키는 그러한 약물의 예로 제산제, H2-길항제 또는 양성자 펌프 억제제가 언급될 것이다.
본 발명은 또한 위장 장애, 특히 위식도 역류 관련 증상을 치료하는 데 동시에, 분리해서 또는 연속해서 사용하기 위해 배합되는 제제로서 제산제 또는 H2-길항제 또는 특히 양성자 펌프 억제제, 및 본 발명의 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 어떤 염 형태, 바람직하게 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트를 포함하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 제제는 시메치콘(simethicone), 알파-D-갈락토시다제(alpha-D-galactosidase) 등과 같은 구풍제(anti-flatulent)를 임의로 포함할 수 있다.
한편으로 제산제, H2길항제 또는 양성자 펌프 억제제 및 다른 한 편으로 (+)- 또는 (-)-시사프라이드 염의 배합물을 포함하고, 임의로 추가로 구풍제와 배합된 상기 제품들은 WO 95/01803 에 기술된 바와 같은 위장 장애의 치료에 대한 이중적 작용 접근법을 제공한다. 즉, 위장운동제 (gastrointestinal motility agent)로서의 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염은 제산제, H2-길항제 또는 양성자 펌프 억제제가 감소된 산 생성의 전신적 효과를 제공하는 동안 향상된 운동성을 제공한다.
따라서 본 발명은 또한 치료를 필요로하는 인간을 포함하는 포유동물의 가슴앓이(heartburn), 소화장애(indigestion), 신 위장(sour stomach), 오버인덜젼스 (overindulgence), 위식도 역류(gastro esophageal reflux), 변비(constipation), 소화불량(dyspepsia) 및 다른 위장 장애, 및 임의로 방귀를 예방, 치료 및 경감시키는 방법을 제공하는데, 이는:
(i) 제산제, H2길항제 또는 양성자 펌프 억제제의 치료학적 유효량, 및
(ii) 본 발명의 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염 형태의 치료학적 유효량, 및 임의로
(iii) 구풍제, 특히 시메치콘(simethicone) 또는 알파-D-갈락토시다제 (alpha-D-galactosidase: ADG)의 치료학적 유효량을 그러한 유기체에 대해 투여하는 것을 포함한다.
전술한 배합물에서 사용되는 제산제는 상업적으로 구매할 수 있다. 파모티딘(famotidine), 라니티딘(ranitidine) 및 시메티딘(cimetidine)과 같은 H2길항제는 또한 상이한 상표명으로 상업적으로 구매할 수 있다. 오메프라졸 (omeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 라베프라졸(rabeprazole)등과 같은 양성자 펌프 억제제는 상업적으로 구매할 수 있거나, 당업계에 공지되어 있다. 시메치콘(simethicone)은 공지되어 있고, 상업적으로 구매할 수 있는 구풍제이다. 알파-D-갈락토시다제(alpha-D-galactosidase) ADG는 콩 또는 콩 제품에서 발견되는 소화되지 않는 당을 가수분해하는데 사용되는 상업적으로 구매할 수 있는 효소 제제이다. 따라서, (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염 이외의 다른 활성 성분들은 상업적으로 쉽게 구매할 수 있다.
활성 성분들 각각의 투여량은 증상의 심각도 및 특정 생화학 및 환자의 필요에 따라 변화될 수 있다. 활성 성분의 투여량은 활성 성분이 정제 또는 액체 형태로 투여되는냐 또는 어느 다른 적당한 투여 방법으로 투여되느냐에 따라 또한 달라질 수 있다. 내과의사 또는 임상학자는 적당한 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 정제 또는 캅셀은 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염 형태, 바람직하게 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트(이들은 바람직하게 일정 사용을 위한 미세가루 또는 미세화된 형태임)를 포함한다. (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염 형태, 특히 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트의 미세화된 형태는 당업계에 공지된 미세화 기술, 예컨대, 적당한 분쇄기로 분쇄하고 적당한 체로 사분함에 의해 제조될 수 있다.
상기 미세화된 물질의 비 표면적은 적어도 약 10 x 103㎠/g (1 x 103㎡/kg)의 양이어야 하고, 바람직하게 비 표면적은 12 x 103㎠/g (1.2 x 103㎡/kg)이상의 양이어야 하며, 가장 바람직하게 비 면적은 14 x 103㎠/g (1.4 x 103㎡/kg)이상의 양이어야 한다.
본 발명에 따른 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 미세화된 염, 특히 미세화된 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트의 특성을 다른 방법으로 표현하면 다음과 같다. 많아야 50% 의 입자의 직경이 24㎛(즉, 24 x 10-6m) 이상일 것이고, 따라서 dl50은 24㎛의 최대값을 갖는다(dl 은 레이저 회절을 통해 측정된 직경을 나타낸다).
몇몇 경우에 있어서, 본원에서 기술된 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염의 (미세화되거나 미세가루 물질 보다) 거친물질(coarse material)을 사용하는 것이 유용할 수 있다. 예를 들어, 공업적 규모로 본 발명의 염을 포함하는 정제를 직접 타정하는 경우이다. 활성 성분이 너무 미세하면, 공업적인 (고속의) 기계로 직접 타정하여 정제를 만들때 문제가 발생할 수 있다. 또한 물질이 너무 미세하면, 정제는 낮은 분석치를 나타내는데, 이는 예를 들어, 용기의 벽에 미세화된 물질이 달라붙는 것 때문일 수 있다.
다른 한편, 물질이 너무 거칠면, 임계적 파라미터인 함량 균일성과 관련한 문제가 발생할 수 있다. GMP(Good Manufacturing Practices:우수 의약품 제조 관리 기준)의 엄격한 요구에 의해 통제되는 약제학적 조성물의 생산에 있어서 특히 그러하다.
dl50으로 표현되는 입자 크기의 흥미로운 범위는 약 10㎛ 내지 약 150㎛이다. 보다 흥미로운 범위는 약 20㎛ 내지 100㎛이다. 미세화된 물질이 사용되는 제제를 위해, 바람직한 dl50은 약 24㎛이다. 거친 물질이 사용되는 제제를 위해, 바람직한 dl50은 약 50㎛이다.
단위 투여 형태의 고체 경구용 제형은 그의 염기 형태의 (+)- 또는 (-)-시사프라이드 약 0.1mg 내지 100mg와 동등량을 포함하며, 보다 특히 그의 염기 형태의 (+)- 또는 (-)-시사프라이드 약 5mg, 약 10mg, 및 약 20mg와 동등량을 함유하는 제형이 관찰된다. 이것은 예를 들어, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트의 경우, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 약 0.13mg 내지 약 130mg을 의미한다. 보다 특히, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 약 6.5mg, 약 13mg 및 약 26mg을 함유하는 제형이 관찰된다.
본 발명의 경구용 제형이 활성 성분의 신속한 용출을 위해 디자인되기 때문에, 본 발명의 경구용 제형의 부형제는 활성 성분의 신속한 용출을 허용하는 것으로 선택되어야 한다.
두개의 고체 경구용 제형, 즉, 정제 및 캅셀제가 바람직하다.
정제
정제와 관련해서 특히, 부형제의 선택이 중요하다. 부형제는 신속한 용출을 허용해야 하며, 다른 한편으로 부형제는 적당한 형태, 적당한 파쇄도 (friability) 및 충분한 경도를 갖는 정제를 편리하게 공업적으로 생산할 수 있도록 하는 것이라야 한다.
정제는 적당한 경도 및 파쇄도를 가져야만 하는데, 이의 주된 이유는 상기 정제가 고속 압축으로 공업적 규모에서 제조되어야만 하며, 상기 정제가 모든 종류의 용기에 충진되거나 포장되어야 하기 때문이다. 정제가 불충분한 경도를 갖거나 부서지기 쉬우면, 환자가 복용하는 정제가 깨지거나 정제의 일부가 가루로 부서질 수 있다. 이러한 불충분한 경도 또는 파쇄도의 결과로서, 환자는 더 이상 정확한 양으로 약을 복용하지 못할 수 있다.
정제의 최소 요구 경도는 유럽 약전(제 3 판, 135 쪽, "정제의 부서짐에 대한 저항(resistance to crushing of tablets)", 1997)에 기술된 바와 같은 시험에 의해 측정된 바와 같이 약 1.5 daN(deca Newton)이상 이어야 한다.
정제의 다른 성질들 중에서 경도는 정제의 모양에 따라 달라진다는 점을 주의해야 한다.
본 발명에 따라 정제의 상이한 모양들이 사용될 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 원형 또는 편원형 또는 타원형 또는 어느 다른 모양일 수 있다. 정제는 기록될 수 있다. 또한, 정제의 모양은 예를 들어, 붕해 속도에 영향을 줄 수 있음을 주의해야 한다.
정제의 붕해는 유럽 약전 제3판(1997), 127쪽에 기술된 바와 같은 약제학적 기술 공정에 따라 측정될 수 있다. 본 발명의 정제의 붕해 시간은 약 30분 미만이어야 하고, 흥미롭게 20분 미만이어야 하며, 보다 흥미롭게 약 15분 미만이어야 한다. 바람직한 정제는 심지어 약 3분 미만의 붕해시간, 심지어 약 1.5분 미만의 붕해시간을 갖는다.
본 발명의 정제는 정제 붕해제(tablet disintegrant), 예를 들어, 녹말, 미리 젤라틴화된 녹말, 소듐 스타치 글리콜레이트(ExplotabR), 가교결합된 포비돈 (povidone), 가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 클레이, 미세결정성 셀룰로즈 (등록된 상표 AvicelR로 구매할 수 있음), 알기네이트, 고무 및 당업계에 공지된 다른 물질을 포함한다.
본 발명의 정제는 바람직하게 붕해제로서 가교 결합된 카멜로즈 소듐 (Carmellose Sodium)(카멜로즈 소듐은 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 즉 셀룰로즈의 에테르의 소듐 염의 영국 승인 명칭이다; 참고 - Martindale, the Extra Pharmacopeia, 제29판, 1433쪽)을 포함한다. 상기 가교결합된 카멜로즈 소듐은 크로스카멜로즈 소듐(USP NF, 1995 판, 2238쪽)으로서 언급된다.
붕해제는 약 2%(w/w) 내지 약 15%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 붕해제에 대한 흥미로운 범위는 약 3%(w/w) 내지 약 10%(w/w)이다. 백분율이 사용될 때, 이들 백분율은 중량당 중량(w/w)이고, 정제(또는 핵정의 코팅정의 경우에 있어서)의 총중량을 기준으로 성분 또는 부형제의 비율(퍼센트)을 나타낸다. "핵정(tablet core)"은 피복되지 않은 정제이다. 과립화 단계가 있는 공정을 사용할 때, "내부상(internal phase)"내에 및 "외부상(external phase)"내에 붕해제를 갖는 것이 유리할 수 있다. 용어 "내부상(internal phase)"은 과립의 조성물을 의미하고, 용어 "외부상(external phase)"은 압축 혼합물의 조성물을 의미한다. 내부 및 외부상중에 붕해제를 갖는 정제는 보다 나은 붕해 및 보다 나은 용출 추이를 나타냄이 관찰되었다.
정제는 또한 정확한 제제에 따라 달라지는 다양한 통상의 부형제, 예를 들어, 결합제(binder), 향료(flavoring), 완충제(buffer), 희석제(diluent), 착색제 (color), 활택제(lubricant), 감미제(sweetening agent), 및 활주제(glidant)를 포함하여 제형화될 수 있다. 어떤 부형제는 다목적으로 사용될 수 있다.
임의로, 향료가 조성물 중에 혼합될 수 있는데, 이는 합성 향유 및 향을 내는 방향물질 및/또는 천연유, 식물잎, 꽃, 과일 등으로 부터의 추출물 및 그들의 배합물로부터 선택될 수 있다. 이들은 계피유(cinnamon oil), 노르발풀유(oil of wintergreen), 박하유(peppermint oil), 월계수유(bay oil), 아니스유(anise oil), 유칼리나무(eucalyptus), 백리향유(thyme oil)를 포함할 수 있다. 향료로서 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도(grape), 라임 및 그레이프프루트(grapefruit)를 포함하는 감귤유(citrus oil), 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 나무딸기, 체리, 플럼(plum), 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 에센스가 또한 유용하다. 향료의 양은 목적하는 감각 수용성 효과를 포함하는 많은 요소에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 향료가 사용될 때, 향료는 약 0.5%(w/w) 내지 약 3.0%(w/w)의 양으로 포함될 것이다.
다양한 물질이 충진제 또는 희석제로서 사용될 수 있다. 예로는 분무-건조되거나 무수의 락토즈, 슈크로즈, 덱스트로즈, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로즈(즉, 미세결정성 셀룰로즈; Avicel), 이수화되거나 무수의 이염기성 칼슘 포스페이트, 및 당업계에 공지된 다른 것들이 있다. 정제는 하나의 단일 충진제 또는 희석제 또는 충진제 또는 희석제의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 락토즈 및 미세 결정성 셀룰로즈의 혼합물이 사용될 수 있다. 락토즈는 순수한 희석제로서 사용되는 반면, 미세 결정성 셀룰로즈는 적당한 경도를 갖는 정제를 생산하는 성질을 갖는 충진제이고, 그것은 셀룰로즈 섬유가 물과 접촉할 때 팽창되므로 붕해제로서의 성질을 갖는다.
락토즈의 바람직한 형태는 네덜란드의 DMV 인터내셔날로부터 상업적으로 구매할 수 있는 파마토즈(Pharmatose) DCL 11에 상응하는 락토즈 일수화물 DC 이고, 상기 락토즈 일수화물 DC는 분무-건조된 락토즈 일수화물이다.
충진제 또는 희석제는 정제 또는 핵정의 총중량을 기준으로 약 50% (w/w) 내지 약 95%(w/w)의 범위내로 존재할 수 있다. 충진제 또는 희석제의 흥미로운 양은 약 65%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 범위이다. 바람직하게, 충진제 또는 희석제의 양은 약 66%(w/w) 내지 약 86%(w/w)의 범위이다.
흥미롭게, 락토즈 일수화물 약 75중량% 및 미세 결정성 셀룰로즈 약 25중량%의 비율로 락토즈 일수화물 및 미세 결정성 셀룰로즈의 분무-건조된 혼합물이 사용될 수 있다. 이러한 혼합물은 등록된 상표 마이크로셀락(MICROCELAC)R으로 상업적으로 구매할 수 있다. 이러한 락토즈 일수화물 및 미세 결정성 셀룰로즈의 분무-건조된 혼합물은 규정 혼합(ordered mixing)을 촉진하는 이점을 가지며, 이는 정제의 함량 균일성을 개선시킨다. 실로, 고체 경구용 제형은 많은 양의 충진제 중에 비교적 적은 양의 활성 성분을 함유한다. 그러한 조건에서 함량 균일성에 문제가 있을 수 있다. 즉, 동일한 배치(batch)에서 제조된 정제가 제조 중의 분리때문에 모두 동일한 활성 성분의 함량을 갖지 않을 수 있다. 조정 당국은 고체 경구용 제형의 함량 균일성에 대해 종종 아주 엄격한 규칙을 적용한다는 사실때문에, 우수한 함량 균일성을 갖지 않는 정제를 갖는 배치(batch)는 버려야 한다. 락토즈 일수화물 및 미세 결정성 셀룰로즈의 분무-건조된 혼합물은 활성 성분 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트가 삽입될 수 있는 다공성 구조를 가지며, 이는 규정 혼합(ordered mixing)을 유도하여 결과적으로 우수한 함량 균일성으로 귀결된다.
상기 마이크로셀락(MICROCELAC)R은 정제 또는 필름 코팅정의 경우에 있어서의 핵정의 총중량을 기준으로 약 80%(w/w) 내지 95%(w/w)의 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게, 마이크로셀락(MICROCELAC)R은 약 87%(w/w)의 양으로 존재한다.
활택제는 일정 제형의 제조에 또한 사용될 수 있고, 정제를 제조할 때 통상적으로 사용될 것이다. 활택제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 경화(hydrogenated) 식물유 및 당업계에서 공지된 다른 것들이 있다. 바람직한 활택제는 마그네슘 스테아레이트 및 소듐 스테아릴 퓨마레이트이다.
활택제는 일반적으로 정제 또는 필름-코팅정의 경우에 있어서 핵정의 총중량을 기준으로 약 0.2%(w/w) 내지 7.0%(w/w) 범위의 양으로 존재한다. 흥미롭게, 활택제는 약 0.5%(w/w) 내지 약 3.0%(w/w) 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게, 활택제는 약 0.9%(w/w) 내지 약 1.25%(w/w) 범위의 양으로 존재한다.
활주제는 정제 및 또한 캅셀의 제조에 통상적으로 사용된다. 흥미로운 활주제는 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 무수 실리카 또는 활석이다. 활주제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 핵정 또는 캅셀을 위해 바람직한 활주제는 콜로이드성 무수 실리카이다. 사용되는 통상적인 유형은 상표 에어로실(Aerosil)R로 상업적으로 구매할 수 있다. 활주제는 통상적으로 핵정 함량의 총중량을 기준으로 약 0.05%(w/w) 내지 약 1%(w/w) 범위의 양으로 존재한다. 활주제의 바람직한 양은 약 0.3%이다.
결합제는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로즈(소듐), 셀룰로즈(미세 결정성), 덱스트린, 에틸셀룰로즈, 젤라틴, 글루코스(액체), 과르 고무(guar gum), 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈(povidone), 전분(미리 젤라틴화된 것) 또는 시럽일 수 있다. 흥미로운 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 특히 저-점도 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 바람직한 결합제는 2% 수성 용액이 20℃에서 15mPa.s.의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910이다.
착색제 및 안료와 같은 다른 부형제들은 본 발명의 정제에 또한 첨가될 수 있다. 착색제 및 안료는 이산화 티탄 및/또는 식품 및 약제에 사용하는 것이 승인된 염료를 포함한다. 착색제는 본 발명의 정제 중의 임의의 성분이지만, 사용될 때에, 착색제는 정제 또는 필름-코팅정의 경우에 있어서 핵정의 총중량을 기준으로 3.5%(w/w) 이하의 양으로 존재할 것이다.
바람직하게, 착색제는 본 발명의 정제 피복중에 존재하며, 이때 다시 착색제는 피복물 총중량을 기준으로 0.01%(w/w) 내지 약 10%(w/w) 범위의 양으로 존재할 수 있고, 흥미로운 범위는 피복물의 총중량을 기준으로 약 0.20%(w/w) 내지 약 7.5%(w/w)이다.
당업계에 공지된 바와 같이, 정제 혼합물은 타정 전에 건식-과립화 (dry-granulated)되거나 습식-과립화(wet-granulated)될 수 있다. 예상치 않게, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트를 사용할 때, 직접 압축 기술을 사용하여 정제를 제조할 수 있음을 밝혀냈다. 시사프라이드 일수화물이 활성 성분으로서 사용될 때, 제제는 시사프라이드 일수화물의 필요한 가용성을 얻기 위하여 계면활성제를 필요로 한다. 그러나, 정제 제제에 계면활성제를 첨가하기 위하여, 습식-과립화 단계가 요구된다. 따라서, 본 발명의 추가의 태양으로서, 본 발명의 정제는 직접 압축에 의해 제조될 수 있음이 언급되어져야 한다. 즉, "통상적인" 습식-과립화 단계가 생략될 수 있다. 이는 이들 정제의 제조에 있어서 상당한 비용 감소를 가져온다.
직접 압축을 통해 제조된 정제는 습식 과립화 단계를 통해 제조된 유사한 정제보다 나은 용출 추이를 제공함을 또한 밝혀냈다.
본 발명의 정제는 삼키기 쉽고, 맛을 차단하고, 수려한 외관을 제공하기 위하여 필름-피복될 수 있다. 많은 중합체 필름-피복 물질이 당업계에 공지되어 있다. 공지된 필름-피복 시약은 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로즈, 젤라틴, 약제학적 글레이즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀락(shellac), 슈크로즈, 이산화 티탄, 왁스, 제인이다. 바람직한 필름-피복 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)이다. HPMC는 상업적으로 구매할 수 있다.
피복 시약은 통상적으로 필름 피복물의 총중량을 기준으로 약 50%(w/w) 내지 약 95%(w/w) 범위의 양으로 존재한다. 흥미로운 범위는 약 50%(w/w) 내지 약 65% (w/w)이다.
항-점착제(anti-adhesive)는 필름 제제화 및 건조 중에 달라붙는 것을 피하기 위하여 필름 피복 공정중에 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 바람직한 항-점착제는 활석이다. 항-점착제 및 특히 활석은 피복물의 총중량을 기준으로 약 5%(w/w) 내지 15%(w/w)의 양으로 필름 피복물중에 존재한다.
필름 피복물의 다른 성분들은 가소제, 예를 들어, 캐스터유(castor oil), 디아세틸화된 모노글리세라이드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트일 수 있다. 또한, 가소제들의 혼합물이 사용될 수 있다. 가소제의 유형은 피복 시약의 유형에 따라 달라진다. 본 발명에 따른 바람직한 가소제는 프로필렌 글리콜이다. 상기 가소제는 통상적으로 필름 피복물 총중량을 기준으로 5%(w/w) 내지 30%(w/w) 범위의 양으로 존재한다. 가소제의 흥미로운 범위는 필름 피복물의 총중량을 기준으로 약 12%(w/w) 내지 약 16%(w/w)이다. 본 발명에 따른 프로필렌 글리콜의 바람직한 양은 약 14%(w/w)이다.
이산화 티탄과 같은 불투명체는 피복물의 총중량을 기준으로 약 10%(w/w) 내지 약 20%(w/w) 범위의 양으로 또한 존재할 수 있다.
색깔있는 정제를 원하면, 착색제를 피복물에 통상적으로 적용한다. 따라서, 착색제 및 안료는 필름 피복물에 존재할 수 있다. 바람직한 착색제는 산화철인데, 이는 붉은색, 노란색, 검정색 또는 그들의 혼합물일 수 있다.
상기 필름-피복 공정은 당업계에서 공지된 분무-피복 장치를 사용하여 수행할 수 있다. 전형적인 피복은 상표명 글랫(Glatt)R[예를 들어, 글랫 코터(Glatt Coater) 750], 아셀라코타(AccelaCota)R및 하이코터(HiCoater)R로 제조되는 것과 같은 구멍난 팬(perforated pan)중에서 수행될 수 있다.
타정 공정 그 자체는 다른 표준이고, 통상적인 타정기를 사용하여 목적 성분의 블렌드 또는 혼합물로 부터 적당한 모양으로 정제를 형성시킴에 의해 용이하게 실행된다. 압력은 약 0.5톤/㎠ (약 50 MPa에 상응함) 내지 약 2.0톤/㎠ (약 200 MPa에 상응함) 범위가 사용된다. 하한 미만에서, 형성된 정제는 적당한 경도를 나타내지 않을 것이며, 상기 상한 초과에서, 정제는 경도가 커서 그들이 더 이상 용출되기 어려울 수 있다. 바람직한 범위는 약 1.1톤/㎠ (약 110 MPa에 상응함) 내지 약 1.7톤/㎠ (약 170 MPa에 상응함)이다.
캅셀
본 발명에 따른 캅셀은, 활성 성분과 관계없이, 충진제, 활주제, 활택제 및 붕해제를 포함한다.
정제와 관련하여 전술한 바와 동일한 충진제, 활주제 및 활택제가 캅셀에 사용될 수 있다. 바람직한 충진제는 락토즈이다. 바람직한 활주제는 콜로이드성 이산화 규소 및 활석이다. 활석은 분말을 처리하기 위해 필요한 항-점착성을 또한 제공한다. 바람직한 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다. 옥수수 전분이 붕해제로서 사용될 수 있는데, 이는 탬핑(tamping)을 사용하는 캅셀 충진 장치의 경우에 캅셀 함유물을 위해 필요한 성분이다. 탬핑(tamping)을 사용하는 캅셀 충진 장치에서, 캅셀 함유물은 몇몇 계속된 스트로크로 함께 뭉쳐지고(packed), 마지막 스트로크에서 뭉쳐진(packed) 캅셀 함유물이 캅셀내로 넣어진다.
충진제는 캅셀 함유물의 총중량을 기준으로 하여 약 60%(w/w) 내지 약 90% (w/w) 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게, 충진제는 캅셀 함유물의 총중량을 기준으로 약 70%(w/w) 내지 약 80%(w/w) 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게, 충진제는 약 75%(w/w)의 양으로 존재한다.
활주제는 캅셀 함유물의 총중량을 기준으로 약 4%(w/w) 내지 7%(w/w)의 양으로 존재한다. 바람직하게, 활주제는 캅셀 함유물의 총중량을 기준으로 약 6% (w/w)의 양으로 존재한다.
활택제 또는 활택제들은 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.0%(w/w) 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게, 활택제 또는 활택제들은 캅셀 함유물의 총중량을 기준으로 약 1.25%(w/w)의 양으로 존재한다.
캅셀은 통상적으로 젤라틴으로부터 제조되고, 그들은 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀일 수 있다.
캅셀은 통상적인 방법으로 제조된다. 충진제, 예를 들어, 락토즈는 활성 성분과 함께 분쇄되고 사분된다. 결과 혼합물은 부형제의 나머지 혼합물에 첨가되고, 균일한 혼합물이 얻어질 때까지 행성 혼합기(planetary mixer)에서 혼합된다. 이 분말은 공지된 (자동) 캅셀 충진 장치를 사용하여 캅셀에 충진된다.
용도
본 발명의 고체 경구용 제형의 이점은 본 발명에 따른 고체 경구용 제형이 심지어 위장의 산 환경중에서 아직 완전히 용출되지 않고 대략 중성인 환경, 즉, 보다 덜 산성인 환경인 장으로 통과되더라도, (+)- 또는 (-)-시사프라이드 타르트레이트가 아직 신속하게 용출될 수 있다는 점인데, 시사프라이드 일수화물의 경우에는 그렇지 못하다.
본 발명의 주제인 약제학적 제형은 위장 장애, 예를 들어, 미주신경 섬유 절제술(vagotomy) 또는 부분적 위절제 수술(gastrectomy) 후의 신경성 식욕감퇴(주요 증상은 이른 포만, 식욕감퇴, 오심 및 구토로 구성된다), 당뇨병성 신경장해(diabetic neuropathy)와 관련되거나 특발성인 위마비(gastroparesis); 이른 포만, 식후의 포만감, 보통량의 식사후의 무기력감, 고창증(bloating), 과도한 트림, 식욕감퇴, 오심, 구토 또는 궤양같은 불평(상복부의 작열(epigastric burning) 또는 고통), 식도염의 치료 및 계속적 처리를 포함하는 위식도 역류 장애 (gastro-esophageal reflux disorder)와 같은 특성을 지닌 X-레이 또는 내시경 검사 음성 상층 소화 불편(negative upper digestive discomfort)의 증상; 어린이들에 있어서: 위치법 및 식이요법(positional and dietary measure)이 실패했을 때의 만성적이고 과도한 토출(regurgitation) 또는 구토(vomiting); 불충분한 추진의 연동운동 (insufficient propulsive peristaltism) 및 위장 및 장 내용물의 울체(stasis)로 귀결되는 운동 기능장애 (motility dysfunction)와 관련된 장내 가성 폐색(intestinal pseudo-obstruction); 만성 변비의 장기간에 걸친 치료에 의한 결장의 추진 운동의 회복 등의 치료를 위한 의약품으로서 사용되는 것이다. 따라서, 본 발명은 위장 장애, 특히 위식도 역류 장애을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 정제의 성질로 인해서, 경구용 제형이 음식물과의 상호작용으로부터 독립적인, 위장 장애의 치료를 위한 의약품용 경구용 제형의 제조를 위한 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(D)-타르트레이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드 설페이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드 시트레이트의 용도가 공개된다. 일반적으로 위장의 pH를 증가시키는 의약품을 투여받는 환자의 위장 장애를 치료하기 위한 의약품을 제조하거나, 특히 양성자 펌프 억제제 (proton pump inhibitor), H2-억제제 또는 제산제를 투여받는 환자의 위장 장애를 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(D)-타르트레이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드 설페이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드 시트레이트의 용도가 또한 청구된다.
상기에 기술되고 공개된 고체 경구용 (+)- 또는 (-)-시사프라이드 제형은 포유동물이 음식물을 섭취했을 때, 음식물의 양 및 성질과 관계없이, 얼마나 최근에 음식물을 먹었는가에 관계없이, 불리한 음식물 효과를 나타내지 않으면서, 그러한 치료를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유동물에 투여될 수 있다. 이 때문에, 및 본 발명의 추가적인 특성으로서, 본 발명은 상업적 규모를 위해 적당한 치료학적 패키지(package)를 제공하는 데, 이는 용기, 상기 패키지와 결합되고 그 안에 포함된 불리한 음식물 효과를 나타내지 않는 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 경구용 제형, 제형이 음식물과 함께 또는 음식물 없이 복용될 수 있는가에 관한 제한이 없는 씌여진(즉, 인쇄된) 인쇄물을 포함한다. 씌여진 인쇄물은 내과의사, 약사 또는 환자를 위한 정보 및/또는 지시를 포함하는 유형의 것이다. 씌여진 내용은 제형이 음식물과 함께 또는 음식물 없이 복용될 수 있는지 여부에 관한 진술을 포함하지 않음에 의하여, 즉, 진술이 음식물 효과에 관하여 침묵함에 의하여, "음식물과 함께 또는 음식물 없이 복용될 수 있는지에 대해 비-제한적"일 수 있다. 또는, 그 씌여진 내용은, 상기 경구용 제형이 환자가 음식물을 먹었거나 달리 섭취했거나에 관계없이 (임의로, 예를 들어, 또한 "음식물의 양이나 유형에 관계없이"와 같은 어떠한 진술) 환자에게 복용되거나 투여될 수 있다는 긍정적인 정보를 사용자(즉, 환자, 약사 또는 내과의사)에게 주는 하나 이상의 진술을 포함함에 의해 비-제한적일 수 있다. 씌여진 내용은 예컨대, "이 제형은 음식물과 함께 복용되지 않을 수 있다" 또는 "이 제형은 환자가 공복 상태가 된 후에만 주어질 수 있다"등과 같은 음식물과 관련된 제한 언어를 포함하지 않을 수 있다.
용기는 약제학적으로 허용될 수 있는 물질로 만들어진 당업계에서 공지된 바와 같은 어떤 통상적인 모양 또는 형태일 수 있는데, 예를 들어, 치료 스케줄에 따른 팩 외의 성형을 위한 개개의 투여량을 갖는 블리스터 팩(blister pack), 재-봉함 가능 백(re-sealable bag), 유리나 플라스틱 병이나 단지 또는 종이나 마분지 상자가 있다. 사용되는 용기는 포함되는 정확한 제형에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 제형이 식사와 상관 없이 환자에게 복용되거나 투여될 수 있기 때문에, 그 제형은 "필요시에(pro re nata)" 투여될 수 있다. 이는 제형의 투여를 증상에 따라 할 수 있음을 의미한다. 환언하면, 환자가 그가 고통받고 있는 위장 장애와 관련된 증상 하나를 느낄 때, 본 발명의 제형을 투여할 수 있음을 의미한다. 식사때에 환자가 그의 약물을 복용할 것에 관하여 생각하는 대신에, 증상이 나타날 때에 환자가 그 약물을 복용할 수 있기 때문에, 이는 환자의 순응도(compliance)를 대단히 개선시킨다.
실험 부분
실시예 1 : 정제 A
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트(13.23mg, 7.35%(w/w)), 락토즈 일수화물 (75%) 및 미세 결정성 셀룰로즈(25%)의 분무-건조 혼합물 (마이크로셀락(MICROCELAC)R)(157.23mg, 87.35%(w/w)), 크로스카멜로즈 소듐(croscarmellose sodium) (7.2mg, 4.00% (w/w)), 콜로이드성 무수 실리카(0.54mg, 0.3%(w/w)) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.8mg, 1.00% (w/w))를 행성 혼합기(planetary mixer)에서 균일하게 혼합한 후, 타정기(36000정제/시간의 압축 속도를 갖는 코쉬(Korsch) 또는 커토이 (Courtoy) RO 2EHS 형태)에서 압축시켜 180mg의 정제들을 제조한다.
상기 실시예에 따른 정제는 하기를 포함한다:
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23mg 7.35%(w/w)
마이크로셀락(MICROCELAC)R157.23mg 87.35%(w/w)
크로스카멜로즈 소듐 7.2 mg 4.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54mg 0.3% (w/w)
마그네슘 스테아레이트 1.8 mg 1.00%(w/w)
실시예 2 : 정제 B
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트(13.23mg, 7.35%(w/w)), 락토즈 DC (116.57mg, 64.76%(w/w)), 미세 결정성 셀룰로즈( AvicelR)(38.86mg, 21.59% (w/w)), 크로스카멜로즈 소듐(croscarmellose sodium) (7.2mg, 4.00% (w/w)), 콜로이드성 무수 실리카(0.54mg, 0.3%(w/w)) 및 소듐 스테아릴 퓨마레이트 (3.6mg, 2.00% (w/w))를 행성 혼합기(planetary mixer)에서 균일하게 혼합한 후, 타정기(36000정제/시간의 압축 속도를 갖는 코쉬(Korsch) 또는 커토이 (Courtoy) RO 2EHS 형태)에서 압축시켜 180mg의 정제들을 제조한다.
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23mg 7.35%(w/w)
락토즈 DC 116.57mg 64.76%(w/w)
미세 결정성 셀룰로즈 38.86mg 21.59%(w/w)
크로스카멜로즈 소듐 7.2 mg 4.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54mg 0.3% (w/w)
소듐 스테아릴 퓨마레이트 3.6 mg 2.00%(w/w)
실시예 3 : 정제 C
실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 방법으로 하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 6.61mg 3.68%(w/w)
락토즈 123.18mg 68.44%(w/w)
미세 결정성 셀룰로즈 38.86mg 21.59%(w/w)
크로스카멜로즈 소듐 7.2 mg 4.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54mg 0.3% (w/w)
마그네슘 스테아레이트 1.8 mg 1.00%(w/w)
실시예 4 : 정제 D
실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 방법으로 하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 26.44mg 14.72%(w/w)
락토즈 103.34mg 58.39%(w/w)
미세 결정성 셀룰로즈 38.86mg 21.59%(w/w)
크로스카멜로즈 소듐 7.2 mg 4.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54mg 0.30% (w/w)
마그네슘 스테아레이트 1.8 mg 1.00%(w/w)
실시예 5 : 정제 E
실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 방법으로 하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.24mg 7.35%(w/w)
파모티딘 10.00mg 5.56%(w/w)
마이크로셀락(MICROCELAC)R147.23mg 87.35%(w/w)
크로스카멜로즈 소듐 7.2 mg 4.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54mg 0.3% (w/w)
마그네슘 스테아레이트 1.8 mg 1.00%(w/w)
배합물 제제에 있어서, 시메치콘(simethicone) 또는 알파-D-갈락토시다제 (alpha-D-galactosidase)가 항-방귀 구제를 제공하기 위하여 상기의 제제들 각각에 첨가될 수 있다. 치료가 필요한 환자에게 투여되는 시메치콘(simethicone)의 양은 환자의 필요에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 방귀를 치료하기 위한 전형적인 공지된 투여 범위(정제당 20-40mg)일 수 있고, 또는 필요에 따라 증가될 수 있다. 일반적으로, 상기 제제중에 사용될 수 있는 ADG의 양은 약 675 내지 약 2250 GaIU 범위이거나 필요에 따라 증가될 수 있다.
실시예 6 : 핵정을 위한 습식-과립화 단계를 사용하는 필름-코팅정의 제조 : 정제 F
6a) 결합제 용액의 제조
정제수 5.280kg을 스팀 가열된 덮개 있는 용기(steam heated jacketed vessel)에 넣고, 약 80℃의 온도로 가열한다. 그 물을 25ℓ의 스테인레스 스틸 용기에 넣고, 792g HPMC 2910 15 mPa.s를 프로펠러 혼합기(150-500rpm)로 5분 동안 혼합하면서 용해시킨다. 다시, 물 12.32kg을 2분 동안 혼합하면서 첨가한다. 이어서, 10분 동안 60-150rpm의 속도로 혼합함에 의해 탈기시킨다. 그래서, 최소 8시간 동안 정치시켜 결합제 용액을 제조한다.
6b) 과립화
락토즈 일수화물(200메쉬) 23.700kg, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트레이트 2.911kg 및 변형되지 않은 옥수수 전분 7.920kg을 유동상 과립기 타입 GPCG 30의 생산 용기에 넣는다. 유동상 공정이 시작된 후, 배출구-공기 온도가 약 28℃에 도달될 때까지 성분들이 혼합된다(공정 파라미터: 일반적인 공기 압력: 5 bar, 공기 흐름 속도: 약 300 내지 600 ㎥/h, 흔드는 시간: 7초, 흔드는 시간 간격: 35초, 유입구 공기의 온도: 약 45℃ 내지 약 55℃, 배출구 공기의 온도: 약 27℃ 내지 약 29℃).
6a)에서 기술된 바와 같이 제조된 결합제 용액은 분말 혼합물내로 분무된다 (공정 파라미터: 공기 흐름 속도: 약 400 내지 1000 ㎥/h, 흔드는 시간: 약 7초, 흔드는 시간 간격: 약 35초, 노즐의 직경: 1.8mm, 노즐의 위치: 위쪽, 분무 압력: 3bar, 분무 속도: 약 200 내지 300g/분, 유입구 공기의 온도: 약 45℃ 내지 약 60℃, 배출구 공기의 온도: 약 21℃ 내지 약 24℃). 균일하게 분무한 후, 젖은 과립을 수득하였다.
분무 공정 후에 즉시 건조 공정을 시작한다. 건조 공정은 배출구-공기 온도가 약 38℃에 도달할 때까지 계속된다(공정 파라미터: 공기 흐름 속도: 약 400 내지 1000 ㎥/h, 흔드는 시간: 7초, 흔드는 시간 간격: 35초, 유입구 공기의 온도: 약 70℃ 내지 약 75℃, 배출구 공기의 온도: 약 37℃ 내지 약 39℃).
6c) 압축 혼합물의 제조
6b)에서 기술된 바와 같이 제조된 건조된 과립을 미세 결정성 셀룰로즈 2.772kg, 크로스카멜로즈 소듐 1.188kg, 콜로이드성 무수 실리카 118g 및 마그네슘 스테아레이트 198g과 함께 프레윗(Frewitt)(메쉬 구멍: 1mm, 와이어 두께: 0.65mm) 타입의 진동식 사분 장치(oscillating sieving apparatus)로 통과시킨다.
사분된 분말을 콜렛(Collette) MP 90 타입의 행성 혼합기(planetary mixer)(혼합 속도: 혼합 아암(mixing arm): 45rpm 및 플래토(plateau): 20rpm)의 보울 (bowl)에 모은 후, 균일한 혼합물이 얻어질 때까지 5분 동안 혼합한다.
6d) 압축
6c)에서 기술된 바와 같이 제조된 압축 혼합물은 킬리안 회전 타정기 (Killian rotary tablet press)를 사용하여 정제로 압축한다. 공칭 중량 (nominal weight)이 180mg인 양면이 볼록한 백색의 원형 정제를 이러한 방법으로 제조한다. 이러한 정제는 상기에서 핵정이라고 언급된다.
6e) 피복물 현탁액의 제조
정제된 물 6.307kg을 스팀 가열된 덮개 있는 용기(steam heated jacketed vessel)에서 따뜻하게 하여 약 70℃ 내지 약 75℃의 온도범위로 만든다. 그 물을 25ℓ의 스테인레스 스틸 용기에 담고, 프로펠러 혼합기(propeller mixer)(혼합 속도: 약 400 내지 약 600rpm)에서 혼합하면서 HPMC 2910 5 mPa.s 880g 및 프로필렌글리콜 220g을 첨가한다. 이 혼합물을 혼합물 A라고 나타낸다.
정제된 물 3.153kg, 활석 176g, 이산화티탄 264g 및 노란색 산화철 33g을 10ℓ의 스테인레스 스틸 용기에 넣은 후, 실버슨(Silverson) 2LR 균질화기 (homogenizer)를 사용하여 10 내지 15분 동안 균질화시킨다. 이 혼합물을 혼합물 B라고 나타낸다.
프로펠러 혼합기(propeller mixer)(혼합 속도: 약 200 내지 약 400rpm)에서 혼합하면서, 혼합물 B를 혼합물 A에 가한다. 모든 혼합물을 120분 동안 혼합하여 피복물 현탁액을 추가로 탈기한다.
6f) 정제 피복
6e)에서 기술된 바와 같이 제조된 피복물 현탁액 11.033kg을 25ℓ의 스테인레스 스틸 용기내에 넣는다. 6a) 내지 6d)에서 기술된 바와 같이 제조된 정제들을 피복 장치 GC 750 에 넣고 정제를 따뜻하게 한다. 공정 파라미터: 유입구 공기의 온도: 약 80℃ 내지 약 90℃, 데운후의 배출구 공기의 온도: 약 47℃ 내지 약 49℃. 피복물 현탁액을 다음과 같은 파라미터를 사용하여 정제에 분무한다: 팬의 회전 속도: 8 내지 10rpm, 유입구 공기의 온도: 약 80℃ 내지 90℃, 배출구 공기의 온도: 약 46℃ 내지 약 49℃, 유입구 공기이 부피: 약 750㎥ 내지 약 850㎥, 공정 챔버 압력 ＜ 100 mPa, 분무 공기 압력: 2.5 내지 3.5bar, 피복물 현탁액의 온도는 실온임, 분무 속도: 90-100g/분. 분무 공정이 끝난 후, 정제를 계속 회전시킨 후, 배출구-공기 온도가 30℃에 도달할 때까지 냉각시킨다.
생성된 필름-코팅정은 원형(직경=8mm)이고, 오목하며, 황색으로 필름 피복된다.
정제는 폴리에틸렌 병이나 펄렌(Perlen)TM트리스타 블리스터 (tristar blister)에 충진시킨다.
상기에서 기술된 제조방법에 따라, 하기의 정제를 제조한다:
정제 F 의 핵정:
성분 량 핵정에 대한 %(w/w)
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23mg 7.35%(w/w)
락토즈 일수화물 200 메쉬(*1) 107.73mg 59.85%(w/w)
변형되지 않은 옥수수 전분 36.00mg 20.00%(w/w)
HPMC 2910 15 mPa.s(*2) 3.60mg 2.00%(w/w)
미세 결정성 셀룰로즈 12.60mg 7.00%(w/w)
크로스카멜로즈 소듐 5.40mg 3.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54mg 0.30%(w/w)
마그네슘 스테아레이트 0.90mg 0.50%(w/w)
핵정의 총 중량 : 180.00mg
정제 F 의 필름 피복물
성분 량 피복물에 대한 %(w/w)
HPMC 2910 5mPa.s 4.00mg 55.95%(w/w)
프로필렌 글리콜 1.00mg 13.99%(w/w)
이산화 티탄(E171) 1.20mg 16.78%(w/w)
활석 0.80mg 11.19%(w/w)
황색 산화철(E172/C177492) 0.15mg 2.10%(w/w)
피복물의 총 중량 : 7.15mg
(*1) 200메쉬는 사용된 락토즈 일수화물의 타입을 나타낸다.
(*2) HPMC는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 의미하고, 숫자 "2910"은 사용된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 타입을 의미한다. 첫번째 두개의 아라비아 숫자인 "29"는 메톡실그룹의 대략의 백분율을 나타내고, 세번째 및 네번째의 아라비아 숫자인 "10"은 하이드록시프로필그룹의 대략의 백분율을 나타낸다.
또한, 20℃에서 측정된 2% 수성 용액의 점도 (15 mPa.s)가 지시된다. 이는 사용된 HPMC의 분자량을 나타낸다.
실시예 7: 정제 G
실시예 6 에서 기술된 방법에 따라, 하기의 정제를 제조한다:
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 26.46mg 12.03%
락토즈 일수화물 200 메쉬 111.48mg 50.67%
변형되지 않은 옥수수 전분 44.00mg 20.00%
크로스카멜로즈 소듐(*) 4.95mg 2.25%
HPMC 2910 15 mPa.s 2.75mg 1.25%
미세 결정성 셀룰로즈 11.00mg 5.00%
크로스카멜로즈 소듐(*) 17.60mg 8.00%
콜로이드성 무수 실리카 0.66mg 0.30%
마그네슘 스테아레이트 1.10mg 0.50%
정제의 총 중량 : 220.00mg
(*)크로스카멜로즈 소듐이 두번 언급된다는 것은 크로스카멜로즈 소듐이 과립화 혼합물중에 및 압축 혼합물중에 포함된다는 것을 나타낸다. 따라서, 소위 내부상(과립)중에 및 소위 외부상(압축 혼합물)중에 존재하는 크로스카멜로즈 소듐이 있다. "내부" 및 "외부"에 크로스카멜로즈 소듐이 있도록 제조된 정제의 용출 추이가 단지 "외부"상에만 크로스카멜로즈 소듐이 존재하는 정제보다 우수하다.
정제는 실시예 6에서 기술된 바와 같이 피복된다.
실시예 8 : 정제 H
실시예 6 에서 기술된 방법에 따라, 하기의 정제를 제조한다:
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 26.46mg 12.03%
락토즈 일수화물 200 메쉬 119.18mg 54.17%
변형되지 않은 옥수수 전분 44.00mg 20.00%
크로스카멜로즈 소듐(*) 4.40mg 2.00%
HPMC 2910 15 mPa.s 2.20mg 1.00%
미세 결정성 셀룰로즈 4.40mg 2.00%
크로스카멜로즈 소듐(*) 17.60mg 8.00%
콜로이드성 무수 실리카 0.66mg 0.30%
마그네슘 스테아레이트 1.10mg 0.50%
정제의 총 중량 : 220.00mg
(*) 실시예 7 에서 기술된 바와 같은 외부상 및 내부상에 존재하는 크로스카멜로즈에 관한 설명을 참조하라.
정제를 실시예 6에서 기술된 바와 같이 피복한다.
실시예 9: (+)- 또는 (-)-시사프라이드 염기 5mg 와 동등량을 포함하는 정제
실시예 6 에서 기술된 방법에 따라, 하기의 정제를 제조한다:
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 6.62mg 6.62%
락토즈 일수화물 200 메쉬 60.59mg 60.59%
변형되지 않은 옥수수 전분 20.00mg 20.00%
HPMC 2910 15 mPa.s 2.20mg 2.00%
미세 결정성 셀룰로즈 7.00mg 7.00%
크로스카멜로즈 소듐 3.00mg 3.00%
콜로이드성 무수 실리카 0.30mg 0.30%
마그네슘 스테아레이트 0.50mg 0.50%
핵정의 총 중량 : 100.0 mg
HPMC 2910 5 mPa.s 3.00mg 57.03%
프로필렌 글리콜 0.75mg 14.26%
이산화 티탄 0.90mg 17.11%
활석 0.60mg 11.41%
황색 산화철 0.01mg 0.23%
피복물의 총 중량 5.26mg
실시예 10: 정제 J: (+)- 또는 (-)-시사프라이드 염기 10mg 와 동등량을 포함하는 정제
실시예 6 에서 기술된 방법에 따라, 하기의 정제를 제조한다:
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23mg 7.35%
락토즈 일수화물 200 메쉬 107.73mg 59.85%
변형되지 않은 옥수수 전분 36.00mg 20.00%
HPMC 2910 15 mPa.s 3.60mg 2.00%
미세 결정성 셀룰로즈 12.60mg 7.00%
크로스카멜로즈 소듐 5.40mg 3.00%
콜로이드성 무수 실리카 0.54mg 0.30%
마그네슘 스테아레이트 0.90mg 0.50%
핵정의 총 중량 : 180.00mg
HPMC 2910 5 mPa.s 4.00mg 55.94%
프로필렌 글리콜 1.00mg 13.99%
이산화 티탄 1.20mg 16.78%
활석 0.80mg 11.19%
황색 산화철 0.15mg 2.10%
피복물의 총 중량 7.15mg
실시예 11: 정제 K: (+)- 또는 (-)-시사프라이드 염기 20mg 와 동등량을 포함하는 정제
실시예 6 에서 기술된 방법에 따라, 하기의 정제를 제조한다:
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 26.46mg 12.03%
락토즈 일수화물 200 메쉬 121.38mg 55.17%
변형되지 않은 옥수수 전분 44.00mg 20.00%
HPMC 2910 15 mPa.s 4.40mg 2.00%
미세 결정성 셀룰로즈 15.40mg 7.00%
크로스카멜로즈 소듐 6.60mg 3.00%
콜로이드성 무수 실리카 0.66mg 0.30%
마그네슘 스테아레이트 1.10mg 0.50%
핵정의 총 중량 : 220.00mg
HPMC 2910 5 mPa.s 6.00mg 52.86%
프로필렌 글리콜 1.50mg 13.21%
이산화 티탄 1.80mg 15.86%
활석 1.20mg 10.57%
황색 산화철 0.85mg 7.49%
피복물의 총 중량 11.35mg
실시예 12: 캅셀 A
성분 량 %(w/w)
함유물의 총중량 을 기준으로
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 6.62mg 4.14%
락토즈 125 메쉬 61.00mg 38.13%
락토즈 200 메쉬 60.98mg 38.11%
옥수수 전분 20.00mg 12.50%
활석 9.00mg 5.60%
마그네슘 스테아레이트 2.00mg 1.25%
콜로이드성 무수 실리카[에어로실(Aerosil)R] 0.40mg 0.25%
캅셀 함유물의 총 중량 : 160.00mg
분말을 캅셀 타입 4번에 충진한다.
실시예 13: 캅셀 B
성분 량 %(w/w)
함유물의 총중량 을 기준으로
(+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23mg 6.01%
락토즈 125 메쉬 82.00mg 37.27%
락토즈 200 메쉬 81.57mg 37.08%
옥수수 전분 27.50mg 12.50%
활석 12.40mg 5.64%
마그네슘 스테아레이트 2.75mg 1.25%
콜로이드성 무수 실리카[에어로실(Aerosil)R] 0.55mg 0.25%
캅셀 함유물의 총 중량 : 220.00mg
분말을 캅셀 타입 2번에 충진한다.
전술한 바와 같은 캅셀은 행성 혼합기(planetary mixer)중에서 성분들을 혼합한 후, 적합한 캅셀에 분말을 충진시켜서 제조한다.
실시예 14: 용출 실험
(+)- 또는 (-)-시사프라이드의 (L)-타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트 또는 HCl 염 형태를 포함하는 정제의 용출을 상이한 pH-값에서 측정하였다. 이들 용출 데이타를 표 1 내지 8에 요약한다.
실험 방법:
37℃의 온도에서 0.01N HCl, 0.001N HCl 또는 물 500㎖를 함유하는 유리 용기에 정제를 넣었다. 150 rpm(rotations per minute: 분당 회전수)의 회전 속도에서 패들로 교반하였다. 용액중의 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 농도는 309nm 에서 그의 UV 흡광도를 사용하여 측정하였다.
시사프라이드 염기에 대한 용출 데이타를 표 9에 요약한다.
시사프라이드 염기의 용출 데이타와 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 (L)-타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트 또는 HCl 염 형태의 용출 데이타를 비교해 보면, 후자가 훨씬 우수한 용출도를 가짐이 명백하다.

Claims (23)

  1. US 약전 XXII의 1578-1579쪽에 기술된 바와 같이 USP-2 용출 장치에서 USP 시험〈711〉에서 진술된 바와 같이 시험할 때, pH 범위 1 내지 7.5에서 1 시간 내에 고체 제형으로 부터 60% 이상의 활성 성분이 용출됨을 특징으로 하여, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 (L)-타르트레이트, (D)-타르트레이트, 설페이트 또는 시트레이트로 구성된 군으로부터 선택된 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 염 형태를 포함하는 고체 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 항에 기술된 바와 같이 시험할 때, 6.5의 pH (USP-완충액) 중에서 60분 후에 70% 이상의 활성 성분이 용출됨을 특징으로하는 고체 제형.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 염 형태가 (+)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트인 고체 제형.
  4. 제 3 항에 있어서, 분말화된 활성 성분의 직경이 레이저 회절법으로 측정할 때 10㎛ 내지 150㎛ 범위인 고체 제형.
  5. 제 4 항에 있어서, 분말화된 활성 성분이 14 x 103㎠/g (1.4 x 103㎡/kg) 이상의 비 표면적을 갖는 고체 제형.
  6. 전 항 중의 어느 한 항에 있어서, 고체 제형이 경구용 고체 제형인 고체 제형.
  7. 전 항 중의 어느 한 항에 있어서, 제산제, H2-길항제 또는 양성자 펌프 억제제를 추가로 포함하는 고체 제형.
  8. 전 항 중의 어느 한 항에 있어서, (음식물 섭취 상태의 AUC)/(공복 상태의 AUC) 값이 1.25 미만인 고체 제형.
  9. 전 항 중의 어느 한 항에 있어서, 충진제로서 락토즈 일수화물 및 미세 결정성 셀룰로즈를 포함하는 정제.
  10. 제 9 항에 있어서, 충진제의 양이 정제 또는 핵정의 총 중량을 기준으로 50%(w/w) 내지 95%(w/w) 범위인 정제.
  11. 제 10 항에 있어서, 충진제의 양이 정제 또는 핵정의 총 중량을 기준으로 66%(w/w) 내지 86%(w/w) 범위인 정제.
  12. 제 11 항에 있어서, 붕해제가 가교 결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로즈(크로스카멜로즈 소듐)인 정제.
  13. 제 9 항 내지 12 항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제가 필름 코팅정인 정제.
  14. 활성 성분을 담체와 균일하게 혼합한 후, 캅셀에 충진하거나, 추가로 정제로 제형화하여 전 항 중의 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 경구용 고체 제형을 제조하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 13 항 중의 어느 한 항에 따르는 고체 제형, 및 위장 장애(gastrointestinal disorder), 특히 위식도 역류(gastro-esophagal reflux) 관련 증상을 치료하는 데 동시에, 분리해서 또는 연속해서 사용하기 위해 배합되는 제제로서 제산제, H2길항제 또는 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor)를 포함하는 제품.
  16. 용기, 불리한 음식물 효과를 나타내지 않는 시사프라이드의 경구용 제형, 및 패키지와 결합되고 제형이 음식물과 함께 또는 음식물 섭취 없이 투여될 수 있는가에 관한 제한이 없는 인쇄물을 포함하는 상업적 판매를 위해 적당한 약제학적 패키지(package).
  17. 경구용 제형이 음식물과의 상호작용과 관계없는, 위장장애 치료용 의약을 위한 경구용 제형을 제조하기 위한 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(D)-타르트레이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-설페이트, 또는 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(D)-시트레이트의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서, 경구용 제형이 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor), H2길항제 또는 제산제와 함께 투여될 수 있는 용도.
  19. 제 17 항에 있어서, 경구용 제형이 식사와 관계없이 투여될 수 있는 용도.
  20. 제 17 항에 있어서, 경구용 제형이 식사중에 투여될 수 있는 용도.
  21. 제 17 항에 있어서, 경구용 제형이 필요시에(pro re nata) 투여될 수 있는 용도.
  22. 위장의 pH를 증가시키는 의약품을 복용하는 환자의 위장 장애를 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(D)-타르트레이트, (+)- 또는 (-)-시사프라이드-설페이트, 또는 (+)- 또는 (-)-시사프라이드-(D)-시트레이트의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 위장의 pH를 증가시키는 의약품이 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor), H2-길항제 또는 제산제인 용도.
KR1019997009807A 1997-06-11 1998-06-04 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 즉시 방출 ｐＨ-비의존적 고체 제형 KR20010012104A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201767 1997-06-11
EP97201767.7 1997-06-11
EP97201768 1997-06-11
EP97201768.5 1997-06-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010012104A true KR20010012104A (ko) 2001-02-15

Family

ID=26146581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997009807A KR20010012104A (ko) 1997-06-11 1998-06-04 (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 즉시 방출 ｐＨ-비의존적 고체 제형

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0988032A1 (ko)
JP (1) JP2002504107A (ko)
KR (1) KR20010012104A (ko)
AU (1) AU7919398A (ko)
CA (1) CA2292628A1 (ko)
WO (1) WO1998056364A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1377276T3 (da) * 2001-04-10 2012-01-02 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Beregning af puls-frigivelsessammensætning
MXPA06011820A (es) * 2004-04-16 2006-12-15 Santarus Inc Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico.
US20130084313A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Stomavite, Llc Supplement for ostomy patients

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2139638A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Nancy M. Gray Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
CA2139636A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Nancy M. Gray Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
WO1995001803A1 (en) * 1993-07-06 1995-01-19 Merck & Co., Inc. H2 antagonist-gastrointestinal motility agent combinations
ES2136157T3 (es) * 1994-03-01 1999-11-16 Gerhard Gergely Producto granular o comprimido que contiene un sistema efervescente y una sustancia farmaceutica activa, asi como un procedimiento para su preparacion.
CH686865A5 (de) * 1994-06-15 1996-07-31 Gergely Gerhard Pharmazeutische Zubereitung mit einem hydrophoben Wirkstoff und einem Brausesystem, sowie Verfahren zur Herstellung der Zubereitung.
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
EP0803251B1 (en) * 1996-04-23 2002-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride

Also Published As

Publication number Publication date
CA2292628A1 (en) 1998-12-17
AU7919398A (en) 1998-12-30
JP2002504107A (ja) 2002-02-05
WO1998056364A1 (en) 1998-12-17
EP0988032A1 (en) 2000-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100204115B1 (ko) 시사프라이드의 즉시 방출형 피에이치-비의존성 고형 제제
KR101752014B1 (ko) 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물
AU2002320385B2 (en) Sequential drug delivery systems
US7569612B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
CN106413717A (zh) 药物组合物
CN108969490A (zh) 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法
JP2014501224A (ja) 口腔内崩壊錠
WO2019130749A1 (ja) 新規微粒子コーティング（薬物含有中空粒子及びその製法）
TWI240638B (en) A film-coated solid-dosage form pharmaceutical composition
KR100846945B1 (ko) 파라세타몰을 포함하는 연하 정제
CN107530335A (zh) 新型药学用途
EP0803251B1 (en) Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride
JP4866170B2 (ja) 睡眠薬の放出制御医薬組成物及びその製造方法
KR20010012104A (ko) (+)- 또는 (-)-시사프라이드의 즉시 방출 ｐＨ-비의존적 고체 제형
US10098856B2 (en) Alternating sympathomimetic therapy for the treatment of respiratory ailments
JP2021138689A (ja) 錠剤、その製造方法、および医薬品
AU740749B2 (en) Method of treatment
MXPA98008710A (en) Dosage form solid independent of the ph, of immediate release
US20080008772A1 (en) Narcotic biphasic release compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction
EP3946267A1 (en) Pharmaceutical combination formulations comprising tizanidine, resveratrol and piperine
Konde Formulation and Evaluation of Orodispersible Tablets of Lansoprazole
MXPA00012626A (en) Method of treatment

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid