HU221680B1 - Hidrofób hatóanyagot és pezsgőrendszert tartalmazó gyógyászati készítmény és eljárás előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát gyógyászati célú pezsgőtabletták képezik, amelyeklegalább egy hidrofób hatóanyagot, például loratadint vagyciszapridot, valamint egy felületaktív szert tartalmaznak, ezek apezsgőtabletták célszerűen legalább két különböző felületaktív szertvagy emulgeálószert tartalmaznak, amelyek a cukorészterek,poliszorbátok és foszfolipidek csoportjaiba tartoznak. Azemulgeálószerek közül legalább az egyik az elegyben apezsgőrendszertől és/vagy hatóanyag-granulátumoktól elkülönített különgranulátumok formájában lehet jelen. Előnyösen a hatóanyagot is különhatóanyag-granulátum formájában csapják ki – például egy kötőanyag,így például poli(vinil-pirrolidon) segítségével – a szuszpendált anyagvagy tapadásgátló anyag felületére, például Aerosilre® vagy Avicelre®.A hatóanyag tartalmazhat még ezenkívül legalább egy pezsgőkomponenstés/vagy töltőanyagot, amely előnyösen legalább egyet tartalmaz akövetkező vegyületek közül: magasabb rendű alkoholok, például mannit,szorbit vagy laktóz; hidrokolloidok, például maltodextrin vagydextrin; és keményítők. ŕ

Description

A találmány tárgya hidrofób hatóanyagot és egy pezsgőrendszert tartalmazó gyógyászati készítmény, közelebbről loratadint vagy ciszapridot és egy pezsgőrendszert és tenzidet tartalmazó gyógyászati készítmény. A hidrofób hatóanyagok pezsgőrendszerrel bíró galenikus készítmények előállításánál jelentős nehézségeket okoznak, ami Loratadin alkalmazása esetén még súlyosbodik: azonkívül, hogy az üveg falán hatóanyaggyűrűk képződnek, a pezsgőtabletta feloldása is lényegesen meghosszabbodik. A pezsgőrendszerek olyan különleges összetétele, amely például a sav-, lúg- és/vagy fémérzékeny hatóanyagok esetén segítséget jelenthet, itt már nem segít.

Például a loratadin vízben majdnem oldhatatlan (oldhatósága 2,5 mg/1), és igen erősen hidrofób jellegű. Ezenkívül rendkívül rosszul nedvesíthető, és ezért nehezen szuszpendálható, finom részecskéi hajlamosak arra, hogy a vízfelületen filmet képezzenek, az üvegfalra jobban felkússzanak, és ott viszonylag erősen megragadjanak, hogy nagyobb részecskéi az edény aljára süllyedjenek, továbbá, a szokásos, loratadint tartalmazó pezsgőtabletták feloldásánál habképződés következik be, ami a forgalomba hozatal szempontjából nem megfelelő oldódási tulajdonságot jelent Az üvegen való tapadás révén egyébként 10%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagveszteség jelentkezik.

További problémát jelent az alacsony, tablettánként 10 mg hatóanyagdózis, aminek pezsgőtablettánként a gyógyászati előírások által megkövetelt egységes tartalomnak meg kell felelnie. Ezt a követelményt sem lehet a hatóanyagnak egy pezsgőalaphoz való keverése révén kielégíteni. Kívánatos lenne ezenkívül kisméretű, mintegy 1-1,5 g-os pezsgőtabletta előállítása, ami a probléma megoldását megnehezíti.

Kísérleteket folytattak már loratadin rossz szuszpenziós tulajdonságainak megjavítására, erre vonatkozik az EP Al 241469 számú szabadalmi leírásban közölt megoldás, amely szerint a hatóanyagot nedvesítőszerrel, például dokuzát-nátriummal vagy nátrium-lauril-szulfáttal kezelik egyidejű kötőanyaggal való kezeléssel vagy anélkül. Megmutatkozott, hogy az ilyen nedvesítőszer alkalmazása nem volt célravezető, méghozzá sem a tenzidnek a hatóanyagra való közvetlen felvitelével, sem a hatóanyagoknak egy töltőanyaggal, mint például mannittal vagy szorbittal való elegyére való felvitelével, sem pedig a tenzideknek a pezsgőalaphoz való hozzáadásával. Az így kezelt hatóanyag a pezsgőtablettában feloldáskor túl erős habképződést mutatott, ami nem volt lényegesen csökkenthető habzásgátló hozzáadásával sem, és további hátrányként jelentkezett, hogy a hatóanyag nem szuszpendálódott, hanem a vízfelszínen a habban gyűlt össze.

A találmány célja olyan, hidrofób hatóanyagokat, különösen loratadint tartalmazó galenikus készítmények létrehozása, amelyeknél az ilyen hatóanyagok fizikai viselkedési módját számításba vesszük. Az ilyen készítmények kialakításánál nem szabad azonban más, nem kívánt mellékjelenségeknek bekövetkezniük, mint például egy habképződés. Ezenkívül a kis mennyiségű hatóanyagoknak is lehetőleg egyenletesen eloszlatottnak kell lenniük a pezsgőtablettában, és a pezsgőtabletta tömegét a lehető legkisebb értéken kell tartani.

A kitűzött feladatok, illetve problémák megoldása nem várt módon azáltal vált megvalósíthatóvá, hogy a fenti készítmények kialakításánál a foszfolipidek, poliszorbátok és cukorészterek körébe tartozó két különböző csoportba tartozó egy-egy emulgeálószert vagy az előző csoportok valamelyikébe tartozó emulgeálószert és egy ionos nedvesítőszert alkalmazunk. A találmányt a következőkben a loratadin példáján mutatjuk be közelebbről. A „tenzid” megjelölésen a találmány értelmében a gyógyszerkészítésben szokásos, a felületi feszültséget csökkentő szereket, különösen - bár nem kizárólag - ionos nedvesítőszereket értünk, mint például a dokuzát-nátrium, a nátrium-lauril-szulfát stb. Különösen célszerű, ha a találmány szerinti készítmény egy ilyen „tenzid” mellett legalább egy „emulgeálószert” vagy ehelyett két „emulgeálószert” tartalmaz. Az „emulgeálószer” megjelölésen a gyógyszerkészítésben a „víz az olajban” vagy „olaj a vízben” emulziók létrehozására szolgáló nedvesítőszer segédanyagokat értjük, különösen a cukor-tenzideket, foszfolipideket és poliszorbátokat

A találmány szerint a habképződés visszaszorítására egy további mód a hatóanyagnak a pezsgőtabletta feloldása során való szuszpendálása, hogy az üvegen való megtapadását akadályozzuk. Ezt úgy éljük el, hogy egy olyan sajátos hatóanyag-granulátumot állítunk elő, amely előnyösen egy vagy két különböző emulgeálószer kombinációját tartalmazza, és ezt adjuk hozzá a pezsgőalaphoz.

Az az intézkedés, mely szerint egy lebegő anyagot ?' az oldhatatlan hatóanyaggal terhelünk, még mindig egy> csekély hátránnyal jár, nevezetesen azzal, hogy a ré-*^; szecskék túlságosan nehezek lesznek, és hajlamossá válnak arra, hogy a tabletta feloldásakor az edény aljára; süllyedjenek. Továbbá, ennek az anyagnak gyakran csak alacsony dózisa folytán még mindig nem érhető el a hatóanyagnak a pezsgőtablettában megkívánt egyenletes eloszlása. Megoldható lenne azonban ez a probléma azzal, ha a hatóanyagot egy kiegészítőleg alkalmazott, nem nagyon könnyen oldódó töltőanyaghoz rögzítenénk. Ezzel a „hígítással” a tablettában való egyenletes eloszlás elérhető, és a szuszpenziószerű viselkedés is jelentősen javul, mivel a hatóanyag a lebegő részecskéhez és a töltőanyaghoz egyaránt rögzített. Ezzel a hatóanyag-granulátum egy semleges, hordozóként vagy töltőanyagként ható anyagot is tartalmaz, valamint egy lebegő anyagot, például Aerosilt®, továbbá egy kötőanyagot, amellyel a hatóanyag a hordozóanyaghoz, illetve töltőanyaghoz kötött.

Annak érdekében, hogy a hidrofób hatóanyagokat egy pezsgőtablettába úgy vihessük be, hogy ne kelljen számításba venni a későbbi feloldásnál jelentkező negatív viselkedésüket, különösen célszerű, ha speciális fázisokat készítünk előre, például a pezsgőtablettába egy hatóanyag fajlagos, speciális szuszpendáló segédanyag- vagy felületaktivszer-kombinációt viszünk be, és előnyösen kiegészítőleg egy hatóanyagfázist állítunk elő. A hatóanyagfázis előállítása önmagában a tapasztalatok szerint nem elegendő ahhoz, hogy a hatóanyagnak a pezsgőtabletta feloldásánál jelentkező hátrányos tulajdonságait visszaszorítsuk.

HU 221 680 Bl

A hatóanyag-granulátum előállítására két lehetőség van: vagy a hatóanyagot feloldjuk, és egy a pezsgőtabletta feloldásakor vízben szuszpendálódó lebegő anyagra, illetve tapadásgátló anyagra, mint hordozóra felvisszük, ilyen anyagként használhatunk például Aerosilt® vagy Avicelt* (mikrokristályos cellulóz); vagy a hordozóanyagot a hatóanyaggal elegyítjük, és ezt követően oldjuk a hatóanyagot a hordozóanyag felületére, ezt előnyösen egy kötőanyagot tartalmazó oldószerrel végezzük, hogy a hordozóanyaghoz kötődhessen. Abban az esetben, ha a hordozóanyag/hatóanyag elegyből a hatóanyag a hordozóanyag felületére oldódik, a kötőanyagról lemondhatunk. Előállítunk egy hatóanyagfázist is, amelynél a hatóanyagot vagy egy felületre ráoldjuk vagy feloldjuk, előnyösen egy kötőanyaggal, különösen poli(vinil-pirrolidon)-nal együtt. Ekkor a hatóanyag a lebegő anyag, illetve tapadásgátló anyag felületén a kötőanyaggal együtt csapódik le, és így a pezsgőtabletta feloldásakor igen jól lebegésben marad. Mint azt már említettük, a hatóanyagot előnyösen egy lebegő anyag és egy töltőanyag, például mannit, laktóz, maltodextrin vagy szacharóz, mint hordozóanyag elegyére„kötjük rá”.

A hordozóanyag állhat - például egy loratadinfázis esetén - laktóz és Aerosil® együtteséből és nátriumhidrogén-karbonátból vagy, mint például adott esetben ciszaprid esetén, önmagában Aerosilből®. Ahhoz azonban, hogy a pezsgőoldatban ezt a fázist optimálisan szuszpendálhassuk és az előzőekben említett negatív tulajdonságokat kompenzálhassuk, szükséges, hogy a teljes összetétel legalább két felületaktív anyagot tartalmazzon, például ciszaprid esetén dokuzát-nátriumot és Metarin®P-t (ez egy por formájú, idegen zsírokban szegény foszfoaminolipid); Loratadin esetén: Epikuront® (hasonlóképpen egy licitint) és egy DK-észtert® (egy cukor-zsírsav-észter), amely anyagok mindegyike diszpergáló tulajdonságokkal bír.

Az emulgeálószerek amelyek egyrészt a cukorészterek (például DK-észter®) és poliszoibátok (például Tween®), másrészt a foszfolipidek (például lecitinek, foszfatidil-kolin, Metarin®, Epikuron , foszfatidil-etanol-amin, foszfatidil-inozit stb.) körébe tartozóak, bevihetők a hatóanyag-granulátumba vagy attól elkülönítve közvetlenül a pezsgőgranulátumra vagy egy semleges anyagra vihetők fel, majd végül a hatóanyag-granulátumhoz és pezsgőgranulátumhoz hozzáadhatók. Minden esetben az bizonyosodott be, hogy ha kötőanyaggal granulálunk, az emulgeálószer hatása a hatóanyag-granulátumban nem olyan jó, mint ha azt szilárd formában közvetlenül a végső keverékhez adjuk hozzá.

A folyékony vagy pépes foszfolipidek esetén a pezsgőalaptól és a hatóanyag-granulátumtól elkülönített előállítás különösen előnyös, amelynél az emulgeálószer hordozóanyagaként bármely, a pezsgőtablettákban alkalmas töltőanyag, például magasabb rendű alkoholok, például mannit, szorbit vagy laktóz vagy más hidrokolloidok, például maltrodextrin vagy dextrin vagy akár keményítő is számításba jöhetnek. Az a mennyiség, amelyre az emulgeálószert felvisszük, nem meghatározó, meg kell azonban egyrészt felelnie annak a követelménynek, hogy a pezsgőtablettába bedolgozható legyen, másrészt a granulátumnak olyan kialakításúnak kell lennie, hogy ne legyen túl testes. Mindkét követelmény kielégíthető, ha a legalább egy rész emulgeálószer/10 rész hordozóanyag arányt betartjuk.

Az emulgeálószer-fázis létrehozásánál az emulgeálószert, például foszfatidil-kolint egy oldószerrel vagy vizes szuszpenzióként töltőanyagra visszük fel, hogy a tablettában lehetségesen egyenletes eloszlást érjünk el.

Két tenzid, illetve emulgeálószer találmány szerinti, az előzőekben ismertetett kombinációjával, amely emulgeálószerek egyrészt a foszfolipidek köréből, másrészt a cukorészterek (különösen az étkezési zsírsavakkal alkotott észterek) köréből kerülnek ki, a hatóanyagnak az üveg falára való felkúszása az eredeti legalább 10%-ról maximum 2-3%-ra csökken. A cukorészterek között vannak olyanok, amelyek inkább hidrofilek, és olyanok, amelyek inkább lipofilek. Érdekes, hogy a loratadin esetén DK-észter®F 50, amely egy önmagában lipofil cukorészter, jobb eredményeket hoz, mint a hidrofil cukorészterek, például a DK-észter®F 140. Ez a hatás annak lehet az eredmények, hogy a habzási képesség ennél a DK-észtemél® a legalacsonyabb.

1. példa tömegrész loratadint 150 tömegrész mannittal, valamint 2,5 tömegrész Aerosillel® elegyítünk, és keverés mellett 55 °C hőmérsékletre melegítünk. 5 tömegrész poli(vinil-pirrolidon)-t és 0,5 tömegrész poliszorbát emulgeálószert (például Tweent®-t) 30 tömegrész etanolban: oldunk, és keverés mellett a fenti elegyre felvisszük. Az elegyet az egyenletes nedvesítés érdekében 5 percig ke+ veijük, majd a granulátumokat vákuumban, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az így előállított hatóanyag-granulátumot 0,2 mm-re szitáljuk, és hozzákeverjük 2,4 tömegrész DK-észterrel®, valamint aroma- és édesítőanyagokkal kiegészített 1000 tömegrész pezsgőalaphoz. A granulátumot 1,3 g tömegű tablettákká préseljük.

2. példa

200 tömegrész laktózport 55 °C hőmérsékletre melegítünk. 45 tömegrész etanolban 10 tömegrész loratadint, majd 10 tömegrész poli(vinil-pirrolidon)-t és 2,5 tömegrész Aerosilt® oldunk. Az oldatot keverés mellett felvisszük a laktózra, majd az egyenletes eloszlás elérése érdekében 10 percig keverjük Végül az elegyet vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, és 0,1 mm-es részecskékké szitáljuk. A hatóanyag-granulátumot 650 tömegrész pezsgőalaphoz adjuk, és erre 0,2 tömegrész foszfatidil-kolint viszünk fel. Ez elegyhez továbbá 2 tömegrész cukorésztert és 200 tömegrész töltőanyagot, valamint aroma- és édesítőanyagokat adunk, végül tablettákká préseljük

A fenti eljárás egy módosítása abban áll, hogy a foszfatidil-kolint (például Epikuront®) a kötőanyaggal és a hatóanyaggal együtt visszük fel a hordozóra. Ebben az esetben azonban a szuszpendáló hatás már nem olyan jó.

A hatóanyagfázisnak a pezsgőtablettában való még jobb oldódási viselkedése érhető el, ha kis mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot is viszünk a granulátum3

HU 221 680 Bl ba, ezáltal, ez esetben a nátrium-hidrogén-karbonát a tabletta feloldásakor a savas pezsgőoldattal reagál, a nagyobb részecskék még szétesnek, és a hatóanyag szuszpenzióba jut.

3. példa tömegrész loratadint 25 tömegrész etanolban oldunk, majd 10 tömegrész poli(vinil-pirrolidon)-t oldunk, valamint 5 tömegrész Aerosilt® és 0,8 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonátot viszünk a fenti oldatba, és azt 60 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt az oldatot keverés mellett 100 tömegrész laktózra visszük fel, és az egyenletes eloszlatás céljából 5 percig keveijük, majd szárítjuk, és 0,2 mm-esre szitáljuk. Ezt a hatóanyag-granulátumot 850 tömegrész pezsgőalappal, valamint 50 tömegrész mannit és 2 tömegrész étkezési zsírsavval alkotott cukorészter elegyével, valamint töltő-, édesítő- és aromaanyagokkal, valamint 50 tömegrész emulgeálószer-fázissal elegyítjük (amely utóbbi 49,8 tömegrész mannitból és 0,2 tömegrész foszfolipidből áll), majd az elegyet tablettákká préseljük.

4. példa tömegrész Aerosilt®, 10 tömegrész loratadint és 100 tömegrész laktóz D80-t keverés mellett 50 °C hőmérsékletre melegítünk. Az elegyre 10 tömegrész poli(vinil-pirrolidon)-ból és 37 tömegrész etanolban szuszpendált 0,8 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonátból álló oldatot viszünk fel keverés mellett három lépésben. Az első lépésben az oldat 55-60%-át visszük fel keverés mellett, 5 percig keveréssel eloszlatjuk, majd az oldószert 100 mbar vákuumban végzett szárítással némileg eltávolítjuk, ezután második lépésként az oldatnak mintegy 42%-át visszük fel keverés mellett, és 2 perces keveréssel egyenletesen eloszlatjuk, majd az oldószert 100 mbar vákuumban ismét némileg eltávolítjuk, ezután a harmadik lépésben visszük fel az oldat maradékát keverés mellett, és vákuumban végső szárítást végzünk.

Az így előállított hatóanyag-granulátumot 50 tömegrész emulgeálószer granulátummal (amely 49,8 tömegrész mannitot és 0,2 tömegrész lecitint tartalmaz), valamint 850 tömegrész pezsgőalappal, édesítő- és aromaanyagokkal, valamint 100 tömegrész szorbittal és 2,4 tömegrész étkezési zsírsavval alkotott cukorészter 50 tömegrész mamuttal készült elegyével keveijük, és 1,25 tömegű pezsgőtablettákká préseljük.

5. példa

A 4. példában szereplővel azonos összetételű elegyet készítünk, de például az Aerosil® mennyiségének egy részét az oldatba vihetjük, valamint a poli(vinil-pirrolidon) egy részét az Aerosil® és laktóz elegyéhez szárazon adhatjuk hozzá. Ezt az elegyet aztán a továbbiakban a 4. példában leirt módon kezeljük.

6. példa

Emulgeálászer-granulátum előállítása tömegrész mannitot keverés mellett 50 °C hőmérsékletre melegítünk. 0,2 tömegrész Epikuronból® 12 tömegrész etanolban oldatot készítünk, és azt keverés mellett a mannitra visszük fel. Végül az elegyet 50 °C termékhőmérséklet mellett vákuumban szárítjuk, és a granulátumot 0,3 mm-re szitáljuk.

7. példa

Ciszapridfázis előállítása tömegrész ciszapridot 10 tömegrész Aerosilhez® keverünk, az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és etanol és aceton 2:18 arányú, 1 tömegrész propilénglikolt, 1 tömegrész dokuzát-nátriumot és 2 tömegrész poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmazó elegyével nedvesítjük. Az oldatot 5 percig végzett keveréssel eloszlatjuk, végül vákuumban, keverés mellett szárítjuk. A hatóanyaggranulátumot 0,1 mm szemcseméretre szitáljuk.

Pezsgőgranulátumok előállítása

790 tömegrész citromsavat, 16 tömegrész almasavat, valamint 9,5 tömegrész szacharin-nátriumot keverés mellett 60 °C hőmérsékletre melegítünk. Az elegyre 4,6 tömegrész oldatot viszünk, amelynek összetevői 0,5 tömegrész nátrium-citrát, 0,7 tömegrész citromsav,

2.5 tömegrész víz és 0,9 tömegrész szorbit, ezt az oldatot a fenti elegyen 3 perces keveréssel oszlatjuk el. Ezután 274 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonátot és 2 tömegrész aszpartámot adunk hozzá, és rövid ideig reagálni hagyjuk. Végül 60 tömegrész nátrium-karbonátot keverünk az elegyhez, és a terméket lassú keverés mellett vákuumban szárítjuk. A terméket ezután

1.6 mm szemcseméretre szitáljuk.

A végső keverék előállítása

A hatóanyagfázist és a pezsgőgranulátumot egy habzásgátló anyag (0,1 tömegrész polisziloxán 50 tömeg-* rész mannitra felhordva), 2 tömegrész metarin P 100 tömegrész laktózzal alkotott elegye, valamint 50 tömegrész maltodextrin, 150 tömegrész mannit és 20 tömegrész citromaroma hozzáadásával elegyítjük, végűi az elegyet tablettákká préseljük.

8. példa

Ciszapridfázis előállítása

270 tömegrész mannitot és 5 tömegrész Aerosilt®, valamint 10 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonátot keverés mellett 60 °C hőmérsékletre melegítünk. Ezután 2 tömegrész poli(vinil-pirrolidon), 0,8 tömegrész dokuzát-nátrium, 1 tömegrész propilénglikol és 10 tömegrész ciszaprid 2 tömegrész etanolban és 30 tömegrész 2-butanonban készült oldatát két részben felvisszük a hordozóra, a két felvitel között 100 mbar vákuumban szárítást végzünk, majd a második felvitel után a granulátum végső szárítását végezzük el, és a granulátumot 0,2 mm szemcseméretre szitáljuk.

Pezsgőgranulátumok előállítása

A pezsgőgranulátumokat a 7. példában leirt módon állítjuk elő.

Emulgeálószer-granulátumok előállítása tömegrész mannitot 50 °C hőmérsékletre melegítünk, majd 0,4 tömegrész metarin F 2 tömegrész etanolban készült oldatát visszük fel rá keverés mellett. Végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az így előállított szárított emulgeálószer-granulátumot 0,3 mm-re szitáljuk.

HU 221 680 Β1

A végső keverék előállítása

A három fázist egy habzásgátló szer (50 tömegrész mannitra felvitt 0,1 tömegrész polisziloxán) 50 tömegrész maltodextrin, valamint 40 tömegrész narancsaroma hozzáadásával elegyítjük, majd 1,6 g tömegű tablettákká préseljük.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Hidrofób hatóanyagot, különösen loratadint vagy 10 ciszapridot, egy pezsgőrendszert és legalább két tenzidet, illetve emulgeálószert tartalmazó gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a foszfolipidek, poliszorbátok és cukorészterek csoportjaiba tartozó kör két különböző csoportjából egy-egy emulgeálószert 15 vagy egy ezen csoportok valamelyikébe tartozó emulgeálószert és egy ionos nedvesitőszert tartalmaz.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy tenzidként legalább a dokuzát-nátrium vagy nátrium-lauril-szulfát egyikét, illetve legalább egy, a cu- 20 korészterek, a poliszorbátok és a foszfolipidek csoportjai valamelyikének körébe tartozó emulgeálószert tartalmaz.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy emulgeálószereinek legalább egyike a pezsgőrendszertől és/vagy hatóanyag-granulátum- 25 tói elkülönítetten, egy különálló saját granulátumban van jelen az elegyben.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy külön hatóanyag-granulátum formájában - előnyösen egy kö- 30 tőanyag, például poli(vinil-pirrolidon) segítségével van egy lebegő anyag, illetve egy tapadásgátló anyag, például Aerosil® vagy Avicel® felületére kicsapva.
5. 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag-granulátum továbbá egy pezs- 35 gőkomponens és/vagy töltőanyag legalább egyikét tartalmazza, amely előnyösen legalább egy alábbi vegyületet tartalmaz: magasabb rendű alkoholok, például mannit, szorbit vagy laktóz; hidrokolloid, például maltodextrin vagy dextrin; keményítő. 40
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a pezsgőrendszer komponenseire, illetve a pezsgőkomponensek egyikét tartalmazó granulátumra és/vagy a hatóanyag-granulátumra legalább egy emulgeálószer van kicsapva.
7. 7. Eljárás a 3-6. igénypontok bármelyike szerinti készítményhez szolgáló hatóanyag-granulátum előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a hatóanyagot - valamint előnyösen legalább egy kötőanyagot és/vagy legalább egy emulgeálószert - tartalmazó oldatot a lebegóanyagés/vagy töltőanyag-részecskékre viszünk fel, azokon egyenletesen eloszlatjuk és melegítjük, és az oldószert - előnyösen vákuumban - eltávolítjuk, és a kapott granulátumot a kívánt szemcseméretre szitáljuk.
8. 8. Eljárás a 3-6. igénypontok bármelyike szerinti készítményhez szolgáló hatóanyag-granulátum előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag és a lebegő anyag és/vagy töltőanyag elegyét egy oldattal nedvesítjük, és az oldatot a részecskéken egyenletesen eloszlatjuk, olyan oldatot alkalmazunk, amely legalább egy kötőanyagot és/vagy legalább egy emulgeálószert tartalmaz, és az elegyet keverés mellett granuláljuk - előnyösen vákuumban - szárítjuk, és a kívánt szemcseméretre szitáljuk.
9. 9. Eljárás a 3-6. igénypontok bármelyike szerinti *.

   készítményhez szolgáló emulgeálószer-granulátum eló- r állítására, azzal jellemezve, hogy egy oldatot, amely lég- ;

   alább egy emulgeálószert és adott esetben legalább egy kötőanyagot tartalmaz, töltőanyagra viszünk fel, majd az elegyet keverés mellett granuláljuk, és - előnyösen vákuumban - szárítjuk, majd a kívánt szemcseméretre szitáljuk.
10. 10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a töltőanyag az alábbi vegyületek közül legalább egyet tartalmaz: magasabb rendű alkoholok, például mannit, szorbit vagy laktóz; hidrokolloid, például maltodextrin vagy dextrin; keményítők.