KR20110044752A

KR20110044752A - 프로게스틴 함유 약물 전달 시스템

Info

Publication number: KR20110044752A
Application number: KR1020117002831A
Authority: KR
Inventors: 자샤 게네랄; 일디코 테레베지; 슈테판 브라흐트; 아드리안 푼케
Original assignee: 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2008-08-08
Filing date: 2009-08-07
Publication date: 2011-04-29
Also published as: CO6351709A2; CR20110072A; US20110293720A1; EP2331067A1; JP2011530499A; AU2009279053A1; SV2011003835A; ZA201101737B; CN102119021A; MA32538B1; PE20110573A1; MX2011001519A; WO2010015713A1; DOP2011000049A; ECSP11010815A; CA2732211A1; TW201008569A; UY32041A; AR072933A1; IL210590A0

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 프로게스틴 및 적어도 하나의 보호제를 포함하는 작은 입자를 함유하는, 박층의 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 조성물에 관한 것이다. 보호제는 입안에서 프로게스틴이 제한적으로 방출될 수 있도록 하기 때문에 프로게스틴의 맛을 효과적으로 차폐시킨다. 이에, 프로게스틴은 협측 경로를 통해 흡수되는 것이 아니라, 장내 (경구) 경로를 통해 흡수된다.

Description

프로게스틴 함유 약물 전달 시스템{PROGESTIN-CONTAINING DRUG DELIVERY SYSTEM}

본 발명은 적어도 하나의 프로게스틴 및 적어도 하나의 보호제를 포함하는 입자를 함유하는, 박층의 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 조성물에 관한 것이다. 보호제는 입안에서 프로게스틴이 제한적으로 방출될 수 있도록 하기 때문에 프로게스틴의 맛을 효과적으로 차폐시킨다. 이에, 프로게스틴은 협측 경로를 통해 흡수되는 것이 아니라, 장내 (경구) 경로를 통해 흡수된다. 따라서, 본 발명에 의해 제공되는 웨이퍼는 상응하는 표준의 속방형 (IR) 경구용 정제 또는 캡슐제에 대해 본질적으로 생체등가성인 단위 투여 형태로 쉽게 변형될 수 있다.

예를 들면, 프로게스틴 및/또는 에스트로겐과 같은 약물을 전통적인 표준 경구용 정제 또는 캡슐제 투여 형태에 포함시켜 정확하고 일정한 투여량으로 제공할 수 있는 반면, 그러한 전달 형태에는 약물의 투여와 제조, 둘 다에 있어서 여러가지 단점이 존재한다. 예를 들면, 인구의 약 50%가 정제를 삼키는 데 있어서 어려움을 겪고 있는 것으로 추정되고 있으며 (문헌 [Seager in J. Pharmacol . Pharm. 1998;50;375-382] 참조), 어린이 또는 노인과 같이, 정제 또는 캡슐제를 삼키지 못하거나, 삼킬 수 없는 환자는 약제 산업에서 도전 과제가 되고 있다. 약제 산업은 빠르게 입안에서 붕해되는 정제, 섭취 전 액체 중에서 붕해되는 정제, 액체 및 시럽, 검 및 심지어 경피용 패치를 비롯한 여러 다양한 약물 전달 시스템을 개발함으로써 상기 도전 과제를 해결하고자 노력해 왔다. 그러나, 각각의 이들 약물 전달 시스템은 그들 자체의 문제점을 가질 수 있다.

경피용 패치는 불편하고 불괘할 수 있으며, 또한 생산하기에도 다소 많은 비용이 든다. 추가로, 피부를 통과하는 약물 플럭스는 또한 매우 복잡한 투여량 문제를 야기할 수 있다. 어린이에게는 액체가 특히 유용하다. 그러나, 액체는 성인에게는 불편할 수 있고, 제형화, 포장 및 수송 비용이 상대적으로 비쌀 수 있다. 섭취 전 액체에 용해시킬 수 있는 정제 또한 유용할 수 있다. 그러나, 이는 또한 액체 및 음용 용기가 제공되어야 한다는 점에서 상당히 불편할 수 있다. 추가로, 심지어 발포성 정제가 사용되는 경우에도, 붕해 및/또는 용해에 시간이 필요하다. 마지막으로, 이러한 약물 전달 시스템은 전형적으로 유리잔에 미립자 및/또한 찌꺼기를 남기므로 꽤 지저분할 수 있다. 빠르게 입안에서 붕해되는 정제, 예를 들면 저작성 또는 자가 붕해성 정제는 굉장히 편리하다. 그러나, 씹는 행위로 인해 보호용 코팅제가 파괴될 수 있기 때문에 저작성 또는 자가 붕해성 정제는 대개 실제 맛을 차폐시키는 문제를 제시한다. 추가로, 저작성 또는 자가 붕해성 정제는 대개 불쾌한 구강 촉감과도 관련이 있다. 또한, 상기와 같은 고체 형상을 띠는 물품을 삼키거나, 씹거나, 또는 그로 인한 목메임에 대한 공포가 특정 군집에 있어서는 여전히 걱정거리가 되고 있다. 또한, 상기와 같은 다공성, 및 저압 성형 정제의 취약성/파쇄성으로 인하여 운반, 저장, 취급이 어렵고, 환자, 특히, 어린이 및 노인에게는 투여하기가 어렵다.

따라서, 환자 순응도가 개선된, 즉, 투여가 용이하고, 필요한 경우에는, 언제 어디서나 불연속적으로 환자가 그의 약물 처치를 취할 수 있게 하는 믿을 수 있는 전달 시스템이 요구되고 있다. 수용성 필름 (웨이퍼)이 상기 언급한 약물 전달 시스템에 비해 많은 이점을 제공한다. 일반적으로, 이러한 웨이퍼는 입안에 존재하는 타액 중에서 빠르게 용해되어, 활성 성분(들)을 방출하고, 그에 따라 적어도 부분적으로는 협측 경로를 통해 흡수될 수 있으며, 이로써, 간에 의해 이루어지는 대사 ("초회 통과 대사")를 감소시키거나, 심지어는 이를 회피할 수 있다. 여러 많은 사례에서 상기와 같은 웨이퍼가 상기 언급한 약물 전달 시스템에 대한 흥미로운 대안으로서 제시되고 있지만, 입안에서 약물 물질이 빠르게 용해되는 것 (및 이에 협측 투여)이 반드시 바람직한 것만은 아닌 특별한 상황도 있다.

예를 들면, 합성 호르몬인 드로스피레논이 쓴맛을 내는 것과 같이, 다수의 활성 성분들은 불쾌한 맛을 낸다. 그러한 활성 성분이 웨이퍼로부터 빠르게 용해되면, 환자는 불쾌한 맛 때문에 제품을 수용하지 않을 수 있다. 따라서, 그러한 활성 성분의 맛을 차폐시키는 것이 도전 과제를 제시하다. 추가로, 이미 승인을 받아 시판되고 있는 경구용 정제 또는 캡슐제와 비교해 볼 때, 웨이퍼에 의한 협측 투여는 투여량의 조절이 필요할 수 있다. 결국, 이는 상기와 같은 상황하에서는 규제 당국이 전형적으로 상기 변형된 제품의 안전성과 효능을 확립하기 위해서 전반적인 임상 시험을 필요로 할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 이미 승인을 받아 시판되고 있는 경구용 정제 또는 캡슐제에 대해 생체등가성인 대안이 요구되는 경우에도, 그러나 여전히 상기와 같은 특정의 약물 전달 시스템이 제공하는 다수의 이점들 (삼킬 필요가 없거나, 씹을 필요가 없는 것 등)에 기인한, 웨이퍼 기술을 이용하는 것이 바람직할 수도 있다. 그러나, 약물 전달 시스템은 반드시 협측 경로를 통해 흡수되지 못하게 하는 방식으로 변형이 이루어져야 하며, 상기 약물 전달 시스템이 위, 또는 임의로는 소장에 도달할 때까지 활성 성분(들)이 효과적으로 용해되지 못하도록 확실하게 해야 한다. 상기 언급한 바와 같이, 효과적인 맛-차폐 또한 절대적인 요건이다.

요약하면, 활성 성분의 불쾌한 맛이 효과적으로 차폐된 약물 전달 시스템이 요구되고 있다. 또한, 또는 별법으로, 표준 IR 경구용 정제 또는 캡슐제에 대해 생체등가성이되, 동시에, 상기 표준 IR 경구용 정제 또는 캡슐제의 결점은 없는 약물 전달 시스템이 요구되고 있다.

본 발명자들은, 한편으로는 웨이퍼의 관심을 끄는 특성을 이용하면서, 또 다른 한편으로는 확실하게 활성 성분(들)의 불쾌한 맛이 효과적으로 차폐될 수 있게 하는 약물 전달 시스템을 제공하였다. 이는, 일단 웨이퍼 매트릭스가 타액 중에서 (빠르게) 용해되고 나면, 프로게스틴은 적절한 보호제의 존재로 인해 입안에서는 용해되지 않지만 (이로써 협측 경로를 통해 투여되지 못하지만), 정상적인 연하 운동에 의해서는 오히려, 프로게스틴이 효과적으로 방출이 되는 위 및/또는 장으로 수송될 수 있도록 함으로써 달성되었다. 본 발명의 약물 전달 시스템은, 표준 IR 경구용 정제 또는 캡슐제 참조 제품에 대해 생체등가성인 시스템에 쉽게 적합화될 수 있다는 점에서는 유연성을 띤다.

저작성의, 맛이 차폐된 약제학적 조성물은 US 4,800,087에 기재되어 있다.

맛이 차폐된 경구용의, 붕해성 정제 (ODT)는 US 2006/0105038에 기재되어 있다.

맛을 차폐시키는 코팅 시스템은 WO 00/30617에 기재되어 있다.

맛이 차폐된 웨이퍼는 WO 03/030883에 기재되어 있다.

맛이 차폐된 분제 및 과립제는 EP 1 787 640에 기재되어 있다.

약제를 함유하는 입자 및 상기 입자를 함유하는 고체 제제는 US 2007/0148230에 기재되어 있다.

비-점막 부착성 필름 제형, 및 경구 점막을 통한 경구용 붕해성 필름으로부터의 약물 흡수와 관련된 기법과 방법은 WO 2008/040534에 기재되어 있다. 상기 문서에 따르면, 유드라지트(Eudragit)^® EPO를 도네페질과 혼합함으로써 활성 화합물은 속방형 특징을 갖게 되었다.

맛을 차폐시키는 제제로서 식용 알칼리성 제제를 함유하는 고체 투여 형태는 WO 2007/109057에 기재되어 있다.

점막 전달을 위한 조성물 및 방법은 WO 00/42992에 기재되어 있다. 상기 문헌에는 추가로 활성 제제가 중합체 내에 캡슐화되어 있는 것인 투여 단위가 개시되어 있다.

코아세르베이션에 의해 제조된, 맛이 차폐된 약제학적 조성물은 WO 2006/055142에 기재되어 있다.

지효성 입자를 포함하는 조성물은 US 7,255,876에 기재되어 있다.

WO 2007/074472는, 예를 들면, 입자 크기가 >100 ㎛인 충진제 입자가 입안에서 용해되는 정제로서 섭취되면, 거칠거나, 모래 씹는 맛을 내거나, 또는 모래같은 구강 촉감을 제공한다고 교시하였다. 추가로, 상기 문헌에는 구강 촉감을 개선시키는 수단이 개시되어 있다.

문헌 [Xu et al., Int J Pharm 2008;359;63]에는 경구용 붕해성 정제를 위한, 맛을 차폐시키는 미세구가 기재되어 있다. 그러나, 활성 제제는 이들 입자로부터 상대적으로 빠른 속도로 방출되어 완전하게 맛을 차페시키지는 못한다.

US 2007/0292479에는 경점막 협측 적용을 위한 필름-형상의 시스템이 기재되어 있다. 추가로, US 2007/0292479에 기재되어 있는 필름-형상의 시스템은 고량의 시클로덱스트린을 함유한다.

문헌 [SI Pather, MJ Rathbone and S Senel, Expert Opin Drug Deliv 2008;5;531]에는 협측 약물 전달 시스템의 현 상태와 미래에 대해 리뷰되어 있고, 협측용 투여 형태를 개발함에 있어서의 난점과 도전 과제가 제시되어 있다.

이러한 선행 기술 문헌에 비추어 볼 때, 본 발명을 통해 해결하고자 하는 문제는

● 맛이 차폐된 입자를 박층 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 시스템에 적합한 크기로 제형화시키는 것;

● 맛이 차폐된 입자를 약물 전달 시스템으로부터 입안으로 방출되었을 때 더이상 거칠거나, 모래 씹는 맛을 내거나, 또는 모래같은 구강 촉감을 제공하지 않게 하는 방식으로 제형화시키는 것;

● 맛이 차폐된 입자를 박층 필름 (웨이퍼) 형태의 단위 투여 형태로 균일하게 혼입시키는 것;

● 제조 및/또는 보관하는 동안 맛이 차폐된 입자를 용해시키거나 추출하지 않으면서, 수용성 매트릭스 중합체를 포함하는 박층의 수용성 필름 내로 상기 맛이 차폐된 입자를 혼입시키는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 요약

제1 측면에서, 본 발명은 박층의 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서

a) 상기 필름 매트릭스는 적어도 하나의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하고;

b) 상기 필름 매트릭스는 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 적어도 하나의 프로게스틴 및 적어도 하나의 보호제를 포함하고, 여기서 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤ 280 ㎛이며;

c) 상기 필름 매트릭스의 두께는 ≤ 300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 하기 설명과 첨부하는 특허청구범위로부터 자명해질 것이다.

본 맥락에서 "프로게스틴" (이는 또한 때때로 "게스타겐" 또는 "프로게스토겐"으로도 지칭된다)이라는 용어는 프로게스테론 수용체 효현제인 합성 호르몬을 포함한다. 상기 용어는 추가로 수화물, 용매화물, 염, 및 복합체, 예를 들면 시클로덱스트린과의 복합체를 비롯한, 프로게스틴의 모든 이성체 형태 및 물리적 형태를 포함하는 것을 의미한다. 프로게스틴의 구체적인 예로는 레보-노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 다이드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 퀸게스타놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 클로르마디논 아세테이트, 메게스트롤, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 티볼론, 시프로테론 아세테이트, 디에노게스트, 및 드로스피레논으로 구성된 군으로부터 선택되는 프로게스틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 프로게스틴은 게스토덴, 디에노게스트, 및 드로스피레논이고, 특히 바람직한 것은 드로스피레논이다. 하기에서 논의된 바와 같이, 프로게스틴은 시클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있다.

"에스트로겐"이라는 용어는 에스트로겐 활성을 나타내는 모든 화합물 (천연 또는 합성, 스테로이드성 또는 비스테로이드성 화합물)을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 화합물은 특히 접합된 에스트로겐, 및 피토에스트로겐을 포함한다. 상기 용어는 추가로 수화물, 용매화물, 염 및 복합체, 예를 들면 시클로덱스트린과의 복합체를 비롯한, 에스트로겐의 모든 이성체 형태 및 물리적 형태를 포함하는 것을 의미한다. 더욱 특히, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 (에스트라디올의 치료상 허용되는 유도체 (에스테르 포함) 포함), 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트 및 접합된 에스트로겐 (접합된 에퀸 에스트로겐, 예를 들면 에스트론 설페이트, 17β-에스트라디올 설페이트, 17α-에스트라디올 설페이트, 에퀼린 설페이트, 17β-디히드로에퀼린 설페이트, 17α-디히드로에퀼린 설페이트, 에퀼레닌 설페이트, 17β-디히드로에퀼레닌 설페이트, 및 17α-디히드로에퀼레닌 설페이트)로 구성된 군으로부터 선택되는 에스트로겐을 포함한다. 특히 관심의 대상이 되는 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 설파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 메스트라놀, 및 에스트론 설페이트로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올 또는 에스트라디올이다. 가장 바람직한 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다. 하기에서 논의된 바와 같이, 에스트로겐은 시클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "에스트라디올의 치료상 허용되는 유도체"라는 용어는 에스트라디올의 에스테르; 에스트라디올 및 에스트라디올 에스테르의 염, 예를 들면 나트륨 염; 뿐만 아니라, 당업계에 공지된 기타 다른 유도체를 지칭한다. 전형적으로, 에스트라디올의 에스테르는 에스트라디올의 3번 위치 또는 7번 위치에 있다. 에스트라디올의 전형적인 에스테르의 구체적인 예로는 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 프로피오네이트, 에스트라디올 에난테이트, 에스트라디올 운데실레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 설페이트, 에스트라디올 설파메이트, 뿐만 아니라, 그의 염을 포함한다. 에스트라디올 에스테르 중에서 특히 에스트라디올 발레레이트가 바람직하다.

"에스트라디올"이라는 용어는 에스트라디올이 17-α-에스트라디올 또는 17-β-에스트라디올의 형태일 수 있다는 것을 의미하는 것으로 한다. 바람직하게, 에스트라디올은 17-β-에스트라디올의 형태이다. "에스트라디올"이라는 용어는 또한 에스트라디올의 수화된 형태, 특히, 특히 에스트라디올 반수화물을 포함한다.

"에스트로겐-시클로덱스트린 복합체" 또는 "시클로덱스트린과 복합체를 형성하고 있는 에스트로겐"이라는 용어는, 에스트로겐 분자가 시클로덱스트린 분자의 공동(cavity) 내로 적어도 부분적으로 삽입되어 있는, 에스트로겐과 시클로덱스트린 사이의 복합체를 의미하는 것으로 한다. 에스트로겐과 시클로덱스트린 사이의 몰비는 임의의 바람직한 값으로 조정될 수 있다. 본 발명의 관심의 대상이 되는 실시양태에서, 에스트로겐과 시클로덱스트린 사이의 몰비는 약 2:1 내지 1:10, 바람직하게는 약 1:1 내지 1:5, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 1:3, 예를 들면 1:1 또는 1:2이다. 추가로, 에스트로겐 분자가 2개 이상의 시클로덱스트린 분자의 공동 내로 적어도 부분적으로 삽입되어 있고, 예를 들면 단일 에스트로겐 분자가 2개의 시클로덱스트린 분자 내로 삽입됨으로써 에스트로겐과 시클로덱스트린 사이의 비가 1:2이 될 수 있다. 유사하게, 복합체는 단일의 시클로덱스트린 분자 내로 적어도 부분적으로 삽입된 하나 초과의 에스트로겐 분자를 함유할 수 있고, 예를 들면, 2개의 에스트로겐 분자가 단일의 시클로덱스트린 분자 내로 적어도 부분적으로 삽입됨으로써 에스트로겐과 시클로덱스트린 사이의 비가 2:1이 될 수 있다. 에스트로겐과 시클로덱스트린 사이의 복합체는 예를 들면, US 5,798,338 및 EP 1 353 700에 기재되어 있는 바와 같이, 당업계에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.

"에티닐에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체"라는 용어는 에티닐에스트라디올과 β-시클로덱스트린 사이에서 임의의 몰비로 형성된 복합체를 의미하는 것으로 한다. 그러나, 에티닐에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체는 전형적으로 1개의 에티닐에스트라디올 분자와 2개의 β-시클로덱스트린 분자 사이의 복합체, 즉, 1:2 에티닐에스트라디올-β-시클로덱스트린 복합체이다.

"프로게스틴-시클로덱스트린 복합체" 또는 "시클로덱스트린과 복합체를 형성하고 있는 프로게스틴"이라는 용어는, 프로게스틴 분자가 시클로덱스트린 분자의 공동 내로 적어도 부분적으로 삽입되어 있는, 프로게스틴과 시클로덱스트린 사이의 복합체를 의미하는 것으로 한다. 프로게스틴과 시클로덱스트린 사이의 몰비는 임의의 바람직한 값으로 조정될 수 있다. 본 발명의 관심의 대상이 되는 실시양태에서, 프로게스틴과 시클로덱스트린 사이의 몰비는 약 2:1 내지 1:10, 바람직하게는 약 1:1 내지 1:5, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 1:3. 추가로, 프로게스틴 분자가 2개 이상의 시클로덱스트린 분자의 공동 내로 적어도 부분적으로 삽입되어 있고, 예를 들면 단일 프로게스틴 분자가 2개의 시클로덱스트린 분자 내로 삽입됨으로써 프로게스틴과 시클로덱스트린 사이의 비가 1:2이 될 수 있다. 유사하게, 복합체는 단일의 시클로덱스트린 분자 내로 적어도 부분적으로 삽입된 하나 초과의 프로게스틴 분자를 함유할 수 있고, 예를 들면, 2개의 프로게스틴 분자가 단일의 시클로덱스트린 분자 내로 적어도 부분적으로 삽입됨으로써 프로게스틴과 시클로덱스트린 사이의 비가 2:1이 될 수 있다. 프로게스틴과 시클로덱스트린 사이의 복합체는 예를 들면, US 6,610,670 및 상기 문헌에서 인용된 참고 문헌에 기재되어 있는 바와 같이, 당업계에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.

"드로스피레논-β-시클로덱스트린 복합체"라는 용어는 US 6,610,670에 기재되어 있는 바와 같이, 드로스피레논과 β-시클로덱스트린 사이에서 임의의 몰비로 형성된 복합체를 의미하는 것으로 한다. 그러나, 드로스피레논-β-시클로덱스트린 복합체는 전형적으로 1개의 드로스피레논 분자와 3개의 β-시클로덱스트린 분자 사이의 복합체, 즉, 1:3 드로스피레논-β-시클로덱스트린 복합체이다.

"시클로덱스트린"이라는 용어는 시클로덱스트린 또는 그의 유도체 뿐만 아니라, 각종 시클로덱스트린의 혼합물, 시클로덱스트린의 각종 유도체의 혼합물, 및 각종 시클로덱스트린과 그의 유도체의 혼합물을 의미하는 것으로 한다. 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 및 그의 유도체로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 시클로덱스트린은, 마크로사이클의 1차 또는 2차 히드록실기 중 일부 또는 그 전부가 알킬화 또는 아실화되도록 변형될 수 있다. 상기의 히드록실기를 변형시키는 방법은 당업자에게 주지되어 있으며, 그와 같인 변형된 다수의 시클로덱스트린은 상업적으로 이용가능하다. 따라서, 시클로덱스트린의 히드록실기 중 일부 또는 그 전부가 O-R기 또는 O-C(O)-R기로 치환될 수 있고, 여기서 R은 임의로 치환된 C₁ _-6-알킬, 임의로 치환된 C₂ _-6-알케닐, 임의로 치환된 C₂ _-6-알키닐, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 따라서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실기일 수 있고, 즉, O-C(O)-R은 아세테이트일 수 있다. 추가로, 히드록실기는 마크로사이클의 오직 한쪽 면상에서만 퍼-벤질화, 퍼-벤조일화, 벤질화 또는 벤조일화될 수 있고, 즉, 오직 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 히드록실기가 벤질화 또는 벤조일화되어 있다. 천연적으로, 히드록실기는 또한 마크로사이클의 오직 한쪽 면상에서만 퍼-알킬화 또는 퍼-아실화, 예를 들면 퍼-메틸화 또는 퍼-아세틸화, 알킬화 또는 아실화, 예를 들면 메틸화 또는 아세틸화될 수 있고, 즉, 오직 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 히드록실기는 알킬화 또는 아실화, 예를 들면 메틸화 또는 아세틸화되어 있다. 보편적으로 사용되는 시클로덱스트린으로는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, DIMEB, RAMEB 및 설포알킬 에테르 시클로덱스트린, 예를 들면 설포부틸 에테르 시클로덱스트린 (상표명 캡티솔(Captisol)^® 하에 이용가능)이 있다. 실제로는, 시클로덱스트린과 복합체를 형성하고 있는 활성 성분이 주시되고 있기는 하지만, 본 발명의 하나의 실시양태에서 조성물은 어떤 시클로덱스트린을 함유하고 있지 않다.

본 맥락에서, "C₁ _-6-알킬"이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는, 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 쇄를 의미하는 것으로, 예를 들면 메틸; 에틸; 프로필, 예를 들면 n-프로필 및 이소프로필; 부틸, 예를 들면 n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸; 펜틸, 예를 들면 n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸; 및 헥실, 예를 들면 n-헥실 및 이소헥실이 있다. 유사하게, "C₁ _-4-알킬"이라는 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는, 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 쇄를 의미하는 것으로, 예를 들면 메틸; 에틸; 프로필, 예를 들면 n-프로필 및 이소프로필; 및 부틸, 예를 들면 n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 있다.

프로게스틴 및 에스트로겐과의 각종 시클로덱스트린 복합체가 상기 기술된 바 있지만, 일반적으론, 프로게스틴이나 에스트로겐, 어느 것도 시클로덱스트린과 복합체를 형성하지 않은 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 단위 투여 형태는 시클로덱스트린을 함유하지 않는다.

상기에서 명시한 바와 같이, 프로게스틴을 함유하는 입자는, 프로게스틴이 입안에서는 가능한 적은 양으로 방출이 되지만, 프로게스틴이 위, 또는 임의로는 소장에서 가능한 많은 양으로 방출이 되게 하는 방식으로 제조되어야 한다. 이는 하기에서 논의되는 바와 같이, 프로게스틴을 보호제와 조합함으로써 달성될 수 있다.

당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 입안에서 붕해되는 투여 형태의 전형적인 체류 시간은 전형적으로 3분 미만이다. 입안에서 (마이크로)입자가 상기 투여 형태로부터 방출되는 경우, 이들 (마이크로)입자에도 상기와 같이 적용된다. 따라서, 입안에서의 이들 (마이크로)입자의 전형적인 체류 시간은 약 3분이다 (이는 섭취 시간부터 투여 형태가 붕해되는 시간까지를 포함한다는 것을 의미하는 것으로 한다). 결과적으로, 맛을 효과적으로 차폐시키는지는 시험관내에서 소량의, 타액 모의 액체 중의 용해성 시험을 함으로써 조사할 수 있고, 순리적으로는 0 내지 3분의 조기 시점에서는 10 ml의 용해 매질 (전형적으로 pH 6의 수용액) 중 약물 물질이 검출되지 않거나, 검출량이 그 맛을 확인하기 위한 역치값 아래일 때에 맛이 효과적으로 차폐되었다고 가정할 수 있다. 약물 물질의 맛을 확인하기 위한 절대 역치값은 약물 물질의 성질 및 투여량에 의존한다는 것은 분명하다. 드로스피레논의 경우, 드로스피레논이 3 mg의 투여량 수준으로 적용되었을 때, 상기 역치값은 약 25% (w/w)보다 높다.

따라서, 프로게스틴의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐시키기 위해서는 보호제가 확실하게 입안의 주된 조건을 모사하는 조건하에서는 프로게스틴이 전혀 용해되지 않거나, 또는 매우 제한된 양으로만 용해될 수 있게 해줘야 한다. 더욱 특히, 입안의 조건을 나타내는 시험관내 용해 실험에서 측정된 바, 3분 이내에 25% (w/w) 미만, 예를 들면 20% (w/w) 미만의 프로게스틴, 더욱 바람직하게는 15% (w/w) 미만, 예를 들면 10% (w/w) 미만, 가장 바람직하게는 5% (w/w)의 프로게스틴이 단위 투여 형태로부터 용해되는 것이 바람직하다. 적합한 시험관내 용해 실험은 본원 실시예 8A에 기술되어 있다. 기본적으로, 투여 형태를 유리 비이커 바닥에 놓는다. 이어서, 37℃의 10 ml 모의 타액 (pH 6.0) (조성: 1.436 g 인산 이나트륨 이수화물, 7.98 g 제1 인산칼륨, 및 8.0 g 염화나트륨을 950 ml 물에 용해시킨 후, pH 6.0으로 조정하고, 1000 ml가 되게 만든다)을 비이커에 첨가함으로써 용매 매질을 제조한다. 전형적으로, (투여 형태가 안전하게 완전히 습윤화될 수 있도록 하기 위해 실험을 실시한 처음 5초 이내에는 완만하게 진탕시키는 것을 제외하면) 교반하거나 진탕시키지 않고 실험을 실시하되, 단, 이는 상기 방법을 적용하여 3분 이내에 투여 형태가 완전하게 붕해되는 방식으로 제형화된 경우이다. 투여 형태가 상기와 같은 방식으로 제형화되지 않은 경우에는, 3분 이내에 제형이 완전하게 붕해될 수 있도록 하는 방식으로 교반하거나 진탕시킬 수 있다. 3분 경과 후, 비이커의 내용물을 눈으로 검사하고, 액체 샘플을 채취하고, 여과하고, 약물 물질의 함량에 대하여 분석한다.

보호된 입자를 본 발명의 단위 투여 형태 중에 혼입시키기 전에 그의 맛을 차폐시키는 특성에 대해서 조사하고 평가하기 위해, 문헌 [Xu et al., Int J Pharm 2008;359;63]에 기재되어 있는 용해 시험을 적용시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 용해 매질로서 37℃의 증류수를 사용하고, 100 rpm의 교반율을 사용하고 용해 장치 II형에 의해 측정한 바, 20% (w/w) 미만, 더욱 바람직하게는 15% (w/w) 미만, 가장 바람직하게는 10% (w/w) 미만의 프로게스틴이 5분 이내에 보호된 입자로부터 용해된다.

상기에서 명시한 바와 같이, 프로게스틴이 위 및/또는 장에서 빠르고 효과적으로 방출되는 것이 가장 중요하다. 당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 상기와 같은 효과는 시험관내 용해 시험에 의해서도 모의할 수 있으며, 순리적으로는, 37℃의 적합한 용해 매질 900-1000 ml와 50-100 rpm, 바람직하게는 50, 75 또는 100 rpm의 교반율을 사용하고, 미국 약전 XXXI 패들 방법 (장치 2) (United States Pharmacopoeia (USP) XXXI Paddle Method (apparatus 2))에 의해 측정한 바, 적어도 70% (w/w), 더욱 바람직하게는 적어도 80% (w/w), 가장 바람직하게는 적어도 90% (w/w)의 프로게스틴이 30분 이내에 단위 투여 형태로부터 용해되었을 때에 프로게스틴이 위 및/또는 장에서 효과적으로 방출되었다고 가정할 수 있다. 별법으로, 유사한 조건하에서 보다 단기간 동안에 단위 투여 형태를 평가할 수 있다. 그러나 경우, 용해 매질로서 37℃의 적합한 용해 매질 900-1000 ml와 50-100 rpm, 바람직하게는 50, 75 또는 100 rpm의 교반율을 사용하고, USP XXXI 패들 방법 (장치 2)에 의해 측정한 바, 적어도 70% (w/w), 더욱 바람직하게는 적어도 80% (w/w), 가장 바람직하게는 적어도 90% (w/w)의 프로게스틴이 20분 이내에, 더욱 바람직하게는 15분 이내에 단위 투여 형태로부터 용해되는 것이 바람직하다.

전형적인 시험관내 용해 실험은 실시예 8B에 기술되어 있다. 적합한 용해 매질은 위 및/또는 소장의 생리학적 조건과 단위 투여 형태의 특이적인 특성을 반영할 수 있도록 선택될 수 있다. 따라서, 적합한 용해 매질은 예를 들면, 물, 완충 수용액 (pH 1-8) (예를 들면, pH 1.0, 1.2, 1.3, 2.0, 4.5, 6.0 및 6.8), 0.1-3% (w/v) 도데실황산나트륨이 첨가된 완충 수용액 (pH 1-8) (예를 들면, pH 1.0, 1.2, 1.3, 2.0, 4.5, 6.0 및 6.8), 모의 위액, 모의 장액 (금식 상태 또는 음식을 섭취한 상태)으로부터 선택될 수 있다.

하나의 실시양태에서, 적합한 용해 매질은 900-1000 ml의, 0.05 M 포스페이트 완충액 (pH 6.0); 0.5% (w/v) 도데실황산나트륨을 포함하는 0.05 M 포스페이트 완충액 (pH 6.0); 및 1% (w/v) 도데실황산나트륨을 포함하는 0.05 M 포스페이트 완충액 (pH 6.0)으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 적합한 용해 매질은 1000 ml의, 0.5% (w/v) 도데실황산나트륨을 포함하는 0.05 M 포스페이트 완충액 (pH 6.0)이다.

또 다른 실시양태에서, 적합한 용해 매질은 900 ml의, 0.05 M 아세테이트 완충액 (pH 4.5); 0.5% (w/v) 도데실황산나트륨을 포함하는 0.05 M 아세테이트 완충액 (pH 4.5); 및 1% (w/v) 도데실황산나트륨을 포함하는 0.05 M 아세테이트 완충액 (pH 4.5)으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 적합한 용해 매질은, 보호제가 왁스일 경우에는 900 ml의, 0.5% (w/v) 도데실황산나트륨을 포함하는 0.05 M 아세테이트 완충액 (pH 4.5)이고, 보호제가 양이온성 폴리메타크릴레이트인 경우에는 900 ml의, 0.05 M 포스페이트 완충액 (pH 4.5) (도데실황산나트륨을 포함하지 않는 것)이다.

상기 논의한 용해 시험은 본원 실시예 8B, 8C 및 8D에 보다 상세하게 기술되어 있다.

모의 위액 및 모의 장액의 예는 USP XXXI에 기재되어 있다. 그러나, 약제학에 관한 문헌에서 공지되어 있는 기타 다른 모의 체액 조성물도 존재한다. 상기 언급한 바와 같이, 용해 매질의 정확한 조성은 위 및/또는 소장의 생리학적 조건과 단위 투여 형태의 특이적인 특성을 반영하는 방식으로 선택되어야한다.

당업자에게 주지되어 있는 다양한 물질 모두가 본 발명에 따른 보호제로서 사용될 수 있다. 상기와 같은 보호제의 구체적인 예로는 양이온성 폴리메타크릴레이트 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 보호제는 디-C₁ _-4-알킬-아미노-C₁ _-4-알킬 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 C₁ _-6-알킬 에스테르에 기초한 양이온성 폴리메타크릴레이트 공중합체이다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 양이온성 폴리메타크릴레이트는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 C₁ _-4-알킬 에스테르에 기초한 공중합체, 예를 들면 디메틸-아미노에틸 메타크릴레이트, 메타크릴산 메틸 에스테르 및 메타크릴산 부틸 에스테르에 기초한 공중합체이다. 특히 바람직한 양이온성 폴리메타크릴레이트는 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 1:2:1이다. 상기에서 언급한 양이온성 폴리메타크릴레이트는 전형적으로 100,000 내지 500,000 Da 범위의 평균 분자량, 예를 들면 100,000 내지 300,000 Da 범위의 평균 분자량, 예를 들면 100,000 내지 250,000 Da 범위의 평균 분자량, 바람직하게는 100,000 내지 200,000 범위의 평균 분자량, 예를 들면 125,000 내지 175,000 Da 범위의 평균 분자량, 예를 들면 약 150,000 Da의 평균 분자량을 갖는다.

그러한 양이온성 폴리메타크릴레이트는 상표명 유드라지트^® E 하에 데구사(Degussa) (독일 소재)로부터 이용가능하다. 특히 유드라지트^® E 100이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 보호제는 왁스이다. 왁스의 예로는 동물 왁스, 예를 들면 밀랍, 차이니즈 왁스, 셸락 왁스, 경랍 왁스 및 울 왁스; 식물 왁스, 예를 들면 카나우바 왁스, 베이베리 왁스, 칸데릴라 왁스, 카스토르 왁스, 에스파르토 왁스, 오우리큐리 왁스, 미강 왁스 및 대두 왁스; 미네랄 왁스, 예를 들면 세레신 왁스, 몽땅 왁스, 지랍 왁스 및 이탄 왁스; 페트롤륨 왁스, 예를 들면 파라핀 왁스 및 미세결정질 왁스; 및 합성 왁스, 예를 들면 폴리에틸렌 왁스, 피셔트롭스(Fischer-Tropsch) 왁스, 에스테르화되고/거나 비누화된 왁스, 치환된 아미드 왁스 및 중합화된 α-올레핀을 포함한다. 특히 바람직한 왁스는 카나우바 왁스이다.

프로게스틴과 왁스 사이의 중량비는 전형적으로 1:1 내지 1:4 범위, 예를 들면 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3 또는 약 1:4이다.

상기에서 논의된 바와 같이, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자는 입안에서는 프로게스틴을 가능한 적은 양으로 방출해야 하지만, 위 및/또는 장에서는 가능한 많은 양의 프로게스틴이 용해되어야 한다. 이는 예를 들면, 프로게스틴이 보호제 중에 고체 분산체로 존재하게 하는 방식으로 프로게스틴을 보호제 중에 포매시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 실시양태는 특히 보호제가 양이온성 폴리메타크릴레이트일 때에 바람직하다.

별법으로, 프로게스틴이 보호제로 코팅될 수 있다. 이러한 실시양태는 특히 보호제가 왁스일 때에 바람직하다.

본 맥락에서, "고체 분산체"라는 용어는 그가 보편적으로 인정되고 있는 의미로, 즉, 분산된 상이 비정질 입자 또는 결정질 입자 또는 개별 분자 (분자 분산체)로 구성된 분산체라는 의미로서 사용된다. 따라서, 본원에서 사용되는 바, "고체 분산체"라는 용어는 성분 A (예를 들면, 프로게스틴)가 또 다른 성분 B (예를 들면, 보호제) 내에 작은 입자 수준으로 또는 심지어는 분자 수준으로 (분자 분산체) 분산되어 있는 임의의 고체계를 의미한다.

본 맥락에서, "분자로 이루어져 분산되어 있는 것" 또는 "분자 분산체"라는 용어는 그가 보편적으로 인정되고 있는 의미로, 즉, 분산된 상이 개별 분자로 구성된 분산체라는 의미로서 사용된다. 따라서, 본원에서 사용되는 바, "분자로 이루어져 분산되어 있는 것" 또는 "분자 분산체"라는 용어는 성분 A (예를 들면, 프로게스틴 또는 에스트로겐)가 또 다른 성분 B (예를 들면, 보호제) 내에 분자 수준으로 (분자 분산체) 분산되어 있음으로써, 성분 A가 X-선 회절 분석법에 의해서 검출될 수도 없고, 임의의 현미경 기법에 의해서 특정의 형태로도 검출될 수 없는, 임의의 고체계, 반고체계, 또는 액체계를 의미한다. 성분 A는 성분 B의 성질 및 특리적인 상태와 상관없이 성분 B에 용해되어 있다는 것 또한 이해하여야 한다. 따라서, "분자로 이루어져 분산되어 있는 것"이라는 용어는 "분자로 이루어져 용해되어 있는 것"이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다.

본원에시 제공하는 실시양태로부터 알 수 있는 바와 같이, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 입자 크기는 적어도 어느 정도까지는 적용되는 보호제에 따라 달라질 수 있다. 카나우바 왁스가 보호제로서 사용되는 경우, 몇몇 경우에 d₉₀ 입자 크기 수치는 2차 집합체 및 응집체 형성의 원인이 되는 적절치 못한 큰 값이 될 수 있다. 그러한 집합체 및 응집체는 웨이퍼 제조시에 쉽게 분리된다. 하기 명시하는 입자 크기 값은 집합체 및 응집체의 입자 크기가 아닌, 1차 입자의 입자 크기를 지칭하는 것이다.

상기에서 명시한 바와 같이, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤280 ㎛, 예를 들면 ≤250 ㎛, 예를 들면 ≤200 ㎛이다. 본 발명의 관심의 대상이 되는 실시양태에서, 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤175 ㎛, 예를 들면 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤150 ㎛, 예를 들면 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤100 ㎛이다.

달리 말하면, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 d₉₀ 입자 크기는 전형적으로 30-280 ㎛ 범위, 예를 들면 40-250 ㎛ 범위, 예를 들면 50-200 ㎛ 범위, 또는 50-150 ㎛ 범위이다. d₉₀ 입자 크기의 구체적인 예로는 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 약 80 ㎛, 약 90 ㎛, 약 100 ㎛, 약 110 ㎛, 약 120 ㎛, 약 130 ㎛, 약 140 ㎛, 및 약 150 ㎛의 값을 포함한다. 유사하게, d₅₀ 입자 크기는 전형적으로, 5-80 ㎛ 범위, 보다 전형적으로 10-75 ㎛ 범위이다. d₅₀ 입자 크기의 구체적인 예로는 약 5 ㎛, 약 10 ㎛, 약 15 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 및 약 80 ㎛의 값을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, 본원에서 사용되는 바, "d₉₀ 입자 크기"라는 용어는 구형 입자라는 가정하에 부피 분포 곡선으로부터 계산된 바, 입자의 적어도 90%가 명시된 값보다 작은 입자 직경을 갖도록 입자 크기 분포가 이루어진다는 것을 의미하는 것으로 한다. 유사한 방식으로, "d₅₀ 입자 크기"라는 용어는 구형 입자라는 가정하에 부피 분포 곡선으로부터 계산된 바, 입자의 적어도 50%가 명시된 값보다 작은 입자 직경을 갖도록 입자 크기 분포가 이루어진다는 것을 의미하는 것으로 한다.

그러므로, 본원에서 "입자 크기," "입자 크기 분포," "입자 직경," "d₉₀," "d₅₀" 등의 용어가 사용되는 경우마다 그와 관련하여 사용되는 특정의 값 또는 범위는 항상 구형 입자라는 가정하에 부피 분포 곡선으로부터 측정된 것을 의미하는 것임을 이해하여야 한다는 것에 주목하는 것이 중요하다. 입자 크기 분포는 각종 기법, 예를 들면 레이저 회절에 의해 측정될 수 있으며, 이는 당업자에게 공지될 것이다. 입자는 구형, 실질적으로 구형, 또는 비-구형, 예를 들면 불규칙적인 형상의 입자 또는 타원체 형상의 입자일 수 있다. 타원체 형상의 입자 또는 타원체는 구형 입자와 비교하였을 때 침전하는 경향이 더 작은 바, 필름 형성 매트릭스 중에서 균일성을 유지시킬 수 있다는 그의 능력을 이유로 하여 타원체 형상의 입자 또는 타원체가 바람직할 수 있다. 웨이퍼 중에 혼입되어 있을 경우, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 입자 크기 분포는 필름 형성 매트릭스를 용해시키고, 보호된 입자를 분리시키고, 보호된 입자를 건조시킴으로써 측정될 수 있다. 생성된 입자의 입자 크기 분포는 상기 기술된 바와 같이, 예를 들면 레이저 회절에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 심파테크 로도스(Sympatec Rhodos) 모듈 공중 분산 시스템을 포함하는 심파테크 헬로스(Sympatec Helos) 레이저 회절계가 사용될 수 있다 (초점 거리 125 mm, 기류 부피 2,5 ㎥/h, 압력 2 bar, 분산압 3-4 bar, 광학 농도 0.8-20%, 측정 시간: 2초, 광학 모델: 구형 입자라는 가정하에 프라운호퍼(Fraunhofer)).

프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자와 관련하여, 이들 입자는 전형적으로 단위 투여 형태의 60 중량% 미만, 바람직하게는 단위 투여 형태의 50 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 단위 투여 형태의 40 중량% 미만을 구성한다. 이해할 수 있는 바와 같이, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 양은 선택된 프로게스틴의 효능에 따라 달라진다. 따라서, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자는 일반적으로 단위 투여 형태의 0.1-50 중량%, 바람직하게는 단위 투여 형태의 1-40%, 예를 들면 2-40%, 예를 들면 5-30 중량%를 구성한다. 구체적인 값으로는 단위 투여 형태의 약 12%, 약 15%, 약 20%, 및 약 30 중량%를 포함한다.

이해할 수 있는 바와 같이, 치료학적 활성제(들) 및 보호제를 포함하는 입자는 추가의 부형제를 함유할 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 입자는 본질적으로 치료학적 활성제(들), 즉, 프로게스틴, 에스트로겐, 또는 프로게스틴 및 에스트로겐의 조합물과, 보호제로 구성된다.

본원에서 제공하는 실시예로부터 이해할 수 있는 바와 같이, 캡슐화 효율은 높고, 전형적으로는 80% 초과, 예를 들면 85% 초과, 예를 들면 90%를 초과한다. 따라서, 캡슐화 효율은 전형적으로 80-100% 범위, 예를 들면 85-100% 범위, 예를 들면 90-100% 범위이다. 본원에서 사용되는 바, "캡슐화 효율"이라는 용어는 보호된 입자 중에 혼입되어 있는 치료학적 활성제의 양 대 보호된 입자를 생산하는 데 사용된 활성제의 양의 비율을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "수용성 필름 매트릭스"라는 용어는 수용성 중합체, 적어도 하나의 프로게스틴 및 적어도 하나의 보호제를 포함하는 입자, 및 임의로 상기 수용성 중합체에 용해되어 있거나 분산되어 있는 기타 다른 보조 성분을 포함하거나, 그로 구성된 박층 필름을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, "수용성 중합체"라는 용어는 적어도 부분적으로는 수가용성이고, 바람직하게는 완전하게 또는 우세하게 수가용성이거나, 물을 흡수할 수 있는 중합체를 지칭한다. 물을 흡수할 수 있는 중합체는 종종 "수팽윤성 중합체"로도 지칭된다. 본 발명에 유용한 물질은 실온 (약 20℃) 및 기타 다른 온도, 예를 들면 실온을 초과하는 온도에서 수용성 또는 수팽윤성일 수 있다. 또한, 물질은 대기압 미만의 압력에서 수용성 또는 수팽윤성일 수 있다. 바람직하게, 수용성 중합체는 적어도 20 중량%의 수분 흡수량을 갖는 수용성, 또는 수팽윤성을 띤다. 25 중량% 이상의 수분 흡수량을 갖는 수팽윤성 중합체 또한 유용하다. 그러한 수용성 중합체로부터 형성된 본 발명의 단위 투여 형태는 체액, 특히 타액과의 접촉시 용해될 수 있을 정도로 충분히 수용성인 것이 바람직하다.

(전형적으로 수용성 필름 매트릭스의 주요부를 구성하는 것인) 수용성 매트릭스 중합체는 셀룰로스 물질, 합성 중합체, 검, 단백질, 전분, 글루칸, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

본원에 기술된 목적에 적합한 셀룰로스 물질의 예로는 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시메틸프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 그의 조합물을 포함한다. 특히, 바람직한 셀룰로스 물질은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스, 특히, 히드록시프로필메틸 셀룰로스이다.

합성 중합체의 예로는 약제용의 속방형 (IR) 코팅제로서 보편적으로 사용되는 중합체를 포함하며, 그 예로는 폴리비닐 알코올 폴리에틸렌 글리콜 (PVA-PEG) 공중합체가 있는데, 이는 상표명 콜리코트(Kollicoat)^® IR 하에 여러 다른 등급으로 상업적으로 이용가능하다. 합성 중합체의 추가의 예로는 폴리아크릴산 및 폴리아크릴산 유도체를 포함한다. 상기 언급한 합성 중합체, 특히, PVA-PEG 공중합체를 사용할 경우 얻게 되는 추가의 이점은 6번 및/또는 7번 위치가 비치환되어 있는 프로게스틴 및 에스트로겐의 산화적 분해를 제한함으로써 단위 투여 형태 중에 존재하는 치료학적 활성 물질을 안정화시킨다는 효과를 제공한다는 점이다. 상기와 같은 효과는 특히 치료학적 활성제 (전형적으로 에스트로겐)가 필름 매트릭스 중에 분산되어 있는 경우, 특히, 분자로 이루어져 분산되어 있는 경우에 확연히 드러난다. 상기와 같은 분해는 당업계에 주지되어 있고, 이는 최종 고체 제제의 저장 기간과 관련하여 전형적인 문제가 된다 (예를 들면, 문헌 ([T. Hurley et al. Steroids 2002;67;165-174] 및 [Van D. Reif et al. Pharmaceutical Research 1987;4;54-58])). 안정화 효과는 특히

하기 에스트로겐:

에티닐에스트라디올, 에스트라디올 (에스트라디올의 치료상 허용되는 유도체 포함), 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트 및 접합된 에스트로겐 (접합된 에퀸 에스트로겐, 예를 들면 에스트론 설페이트, 17β-에스트라디올 설페이트, 17α-에스트라디올 설페이트 포함); 및

하기 프로게스틴:

레보-노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 노르게스트리에논, 에티스테론, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 및 게스토덴 에 대해서 관찰할 수 있다.

수용성 검의 예로는 경작용 검(gum arable), 크산탄 검, 트라가칸트, 아카시아, 카라기난, 구아 검, 로커스트 콩 검, 펙틴, 알기네이트 및 그의 조합물을 포함한다.

유용한 수용성 단백질 중합체로는 젤라틴, 제인, 글루텐, 대두 단백질, 대두 단백질 단리물, 유장 단백질, 유장 단백질 단리물, 카세인, 레빈, 콜라겐 및 그의 조합물을 포함한다.

유용한 전분의 예로는 젤라틴화된, 변형된 또는 비변형된 전분을 포함한다. 전분의 공급원은 다양할 수 있고, 풀룰란, 타피오카, 쌀, 옥수수, 감자, 밀 및 그의 조합물을 포함할 수 있다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 추가의 수용성 중합체로는 덱스트린, 덱스트란 및 그의 조합물 뿐만 아니라, 키틴, 키토신 및 그의 조합물, 폴리덱스트로스 및 프럭토스 올리고머를 포함한다.

본 발명의 단위 투여 형태에 혼입되어 있는 프로게스틴의 양도 역시 선택된 프로게스틴의 효능에 따라 달라질 수 있지만, 단위 투여 형태에 기초하여 계산하면 일반적으로는 0.1-30% (w/w) 범위가 될 것이다. 전형적으로, 본 발명의 단위 투여 형태에 혼입되어 있는 프로게스틴의 양은 0.5-25% (w/w), 예를 들면 1-20% (w/w), 바람직하게는 1-15% (w/w), 예를 들면 2-10% (w/w), 예를 들면 약 6% (w/w) 또는 약 7.5% (w/w)이다.

상기에서 논의된 바와 같이, 단위 투여 형태는 바람직하게는 프로게스틴 성분으로서 드로스피레논을 함유한다. 이때 단위 투여 형태는 전형적으로는 0.25-5 mg 드로스피레논, 예를 들면 1-4 mg 드로스피레논, 예를 들면 2-4 mg 드로스피레논, 바람직하게는 2.5-3.5 mg 드로스피레논, 가장 바람직하게는 약 3 mg 드로스피레논을 함유한다. 상기에서 논의된 바와 같이, 드로스피레논은 시클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있다.

바람직한 프로게스틴은 드로스피레논이지만, 실제로 기타 다른 프로게스틴이 혼입되어 있는 것도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 더욱 특히, 단위 투여 형태는 데소게스트렐을 0.05-0.5 mg, 바람직하게는 0.075-0.25 mg, 예를 들면 0.1 mg, 0.125 mg 또는 0.15 mg의 양으로; 에티노디올 디아세테이트를 0.25-2 mg, 바람직하게는 0.75-1.5 mg, 예를 들면 1 mg의 양으로; 레보-노르게스트렐을 0.025-0.3 mg, 바람직하게는 0.075-0.25 mg, 예를 들면 0.1 mg 또는 0.15 mg의 양으로; 노르에틴드론 (노르에티스테론)을 0.2-1.5 mg, 바람직하게는 0.3-1.25 mg, 예를 들면 0.4 mg, 0.5 mg 또는 1 mg의 양으로; 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트를 0.5-2 mg, 바람직하게는 1-1.5 mg, 예를 들면 1 mg 또는 1.5 mg의 양으로; 노르게스트렐을 0.1-1 mg, 바람직하게는 0.25-0.75 mg, 예를 들면 0.3 mg 또는 0.5 mg의 양으로; 노르게스티메이트를 0.1-0.5 mg, 바람직하게는 0.15-0.3 mg, 예를 들면 0.18 mg, 0.215 mg 또는 0.25 mg의 양으로; 시프로테론 아세테이트를 0.5-3 mg, 예를 들면 1-2 mg, 바람직하게는 2 mg의 양으로; 디에노게스트를 0.25-4 mg, 예를 들면 1-4 mg, 바람직하게는 2-3 mg, 더욱 바람직하게는 2 mg의 양으로; 게스토덴을 0.01-0.1 mg, 예를 들면 0.025-0.1 mg, 예를 들면 0.05-0.1 mg, 바람직하게는 0.06-0.075 mg, 예를 들면 0.060 mg 또는 0.075 mg의 양으로; 및 티볼론을 2-3 mg, 예를 들면 2.5 mg의 양으로 포함할 수 있다. 상기에서 명시한 바와 같이, 가장 바람직한 프로게스틴은 게스토덴, 디에노게스트 및 드로스피레논, 특히, 드로스피레논이다.

수용성 매트릭스 중합체 및 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자 이외에도, 본 발명의 단위 투여 형태는 각종의 다양한 보조 성분, 예를 들면 맛을 차폐시키는 제제; 관능성 제제, 예를 들면 감미제, 맛 개질제, 및 향미제, 탈포제 및 소포제; 가소화제; 계면활성제; 유화제; 입자의 습윤성을 개선시키는 제제; 증점제; 결합제; 냉각제; 타액-자극제, 예를 들면 멘톨; 항미생 물제; 착색제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 흡수 증진제는 함유하지 않는다.

적합한 감미제로는 천연 및 인공 감미제 둘 다를 포함한다. 적합한 감미제의 구체적인 예로는, 예를 들면

a) 수용성 감미제, 예를 들면 당 알코올, 단당류, 이당류, 올리고당 및 다당류, 예를 들면 말티트, 크실리트, 만니트, 소르비트, 크실로스, 리보스, 글루코스 (덱스트로스), 만노스, 갈락토스, 프럭토스 (레불로스), 수크로스 (당), 말토스, 전화당 (수크로스로부터 유도된 프럭토스와 글루코스의 혼합물), 부분적으로 가수분해된 전분, 옥수수 시럽 고형물, 디히드로카르콘, 모넬린, 스테비오시드, 및 글리시리진;

b) 수용성 인공 감미제, 예를 들면 가용성 사카린 염, 즉, 나트륨 또는 칼슘 사카린 염, 시클로메이트 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 나트륨, 암모늄 또는 칼슘 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 칼륨 염 (아세설팜-K), 사카린의 유리산 형태 등;

c) 디펩티드계 감미제, 예를 들면 L-아스파르트산으로부터 유도된 감미제, 예를 들면 L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (아스파탐), L-알파-아스파틸-N-(2,2,4,4,5-테트라메틸-3-티에타닐)-D-알라닌아미드 수화물, L-아스파틸-L-페닐글리세린 및 L-아스파틸-L-2,5, 디히드로페닐글리신의 메틸 에스테르, L-아스파틸-2,5-디히드로-L-페닐알라닌, L-아스파틸-L-(1-시클로헥시엔)-알라닌 등;

d) 천연적으로 발생된 수용성 감미제로부터 유도된 수용성 감미제, 예를 들면 일반 당 (수크로스)의 염소화된 유도체, 예를 들면, 수크랄로스(sucralose)^®의 제품 설명서 하에 공지되어 있는 것; 및

e) 단백질계 감미제, 예를 들면 타우르나토코커스 다니엘리(thaurnatoccous danielli) (타우르나틴(Thaurnatin) I 및 II)를 포함한다.

일반적으로, 단위 투여 형태에 대하여 바람직한 수준으로 감미제를 제공하기 위해서는 유효량의 감미제가 사용되며, 이러한 양은 선택된 감미제에 따라 달라질 것이다. 이러한 양은 단위 투여 형태의 약 0.01% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 10 중량%가 될 것이다. 상기의 양은 사용되는 임의의 향미 오일로부터 얻게 되는 향미제 수준과는 상관없이 감미제를 원하는 수준으로 얻는데 사용될 수 있다.

유용한 향미제 (또는 풍미제)는 천연 및 인공 향미제를 포함한다. 이러한 풍미제는 합성 향미 오일 및 풍미 방향제, 및/또는 오일, 올레오 수지, 및 식물, 잎, 꽃, 과일 등으로부터 유래된 추출물, 및 그의 조합물로부터 선택될 수 있다. 향미 오일의 비-제한적인 예로는 스피어민트 오일, 시나몬 오일, 페퍼민트 오일, 클로브 오일, 베이 오일, 타임 오일, 시더우드 잎 오일, 너트맥 오일, 세이지 오일, 및 비터 아몬드 오일을 포함한다. 인공, 천연 또는 합성 과일 향미제, 예를 들면 바닐라, 초콜릿, 커피, 코코아 및 시트러스 오일 (레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽 포함), 및 과일 에센스 (사과, 배, 복숭아, 딸기, 라스베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등 포함) 또한 유용하다. 이러한 풍미제는 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 개별적으로 사용되든지 또는 조합하여 사용되든지 간에, 보편적으로 사용되는 향미제로는 민트, 예를 들면 페퍼민트, 인공 바닐라, 시나몬 유도체, 및 각종 과일 향미제를 포함한다. 풍미제, 예를 들면 신나밀아세테이트, 신남알데히드, 시트랄, 디에틸아세탈, 디히드로카르빌 아세테이트, 유제닐 포름에이트, p-메틸아니솔 등을 비롯한 알데히드 및 에스테르 또한 사용될 수 있다. 알데히드 풍미제에 관한 추가의 예로는 아세트알데히드 (사과); 벤즈알데히드 (체리, 아몬드); 신남알데히드 (시나몬); 시트랄, 즉, 알파 시트랄 (레몬, 라임); 네랄, 즉, 베타 시트랄 (레몬, 라임); 데카날 (오렌지, 레몬); 에틸 바닐린 (바닐라, 크림); 헬리오트로핀, 즉, 피페로날 (바닐라, 크림); 바닐린 (바닐라, 크림); 알파-아밀 신남알데히드 (매운 향 과일 향미제); 부티르알데히드 (버터, 치즈); 발레르알데히드 (버터, 치즈); 시트로넬랄 (변형된 여러가지 유형의 것); 데카날 (시트러스 과일); 알데히드 C-8 (시트러스 과일); 알데히드 C-9 (시트러스 과일); 알데히드 C-12 (시트러스 과일); 2-에틸 부티르알데히드 (베리 과일); 헥세날, 즉, 트랜스-2 (베리 과일); 톨릴 알데히드 (체리, 아몬드); 베라트르알데히드 (바닐라); 12,6-디메틸-5-헵테날, 즉, 멜로날 (멜론); 2-디메틸옥타날 (그린프룻); 및 2-도데세날 (시트러스, 만다린); 체리; 포도; 에센스 오일, 예를 들면 멘톨; 그의 혼합물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

사용되는 풍미제의 양은 보통 선호도에 따른 문제로서, 향미제 종류, 개개의 향미, 및 원하는 농도와 같은 인자에 의존한다. 최종 생성물에서 원하는 결과를 얻기 위해서는 상기 양은 달라질 수 있다. 이는 과도한 실험을 필요로 하지 않고서도 당업자의 능력 안에서 변경될 수 있다. 일반적으로, 필름 매트릭스의 약 0.01% 내지 약 10 중량%의 양으로 사용된다.

상기 논의된 바와 같이, 단위 투여 형태는 또한 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 유화제 및/또는 입자의 습윤성을 개선시키는 제제를 포함할 수 있다. 이는 특히, 필름 매트릭스가 에스트로겐 (특히, 에티닐에스트라디올)을 포함하는 입자를 포함하고, 보호제가 왁스 (특히, 카나우바 왁스)일 때에 바람직하다.

계면활성제의 예로는 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 계면활성제를 포함한다. 특히, 비이온성 계면활성제가 바람직하다.

비이온성 계면활성제의 예로는 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

- 천연 또는 수소화된 카스토르 오일과, 에틸렌 옥시드의 반응 생성물. 천연 또는 수소화된 카스토르 오일을 에틸렌 옥시드와 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 반응시킬 수 있고, 임의로는 생성물로부터 PEG 성분을 제거할 수 있다. 상표명 크레모포르(Cremophor)^®하에 이용가능한 PEG-수소화된 카스토르 오일이 적합하고, 특별히, 크레모포르^® S9 (폴리옥시에틸렌-400-모노스테아레이트) 및 크레모포르^® EL (폴리옥실 35 카스토르 오일)이 적합하다.

- 소르베이트로도 공지되어 있는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 하기 제품:

- 트윈(Tween)^® 20 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트]

- 트윈^® 40 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트]

- 트윈^® 60 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트]

- 트윈^® 65 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트]

- 트윈^® 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레이트]

- 트윈^® 81 [폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레이트]

- 트윈^® 85 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레이트]를 비롯한,

공지의, 상표명 트윈^® 하에 상업적으로 이용가능한 유형의 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴릴 및 올레일 에스테르.

비록 PEG 그 자체가 계면활성제로서의 작용을 하지는 못하지만, 다양한 PEG-지방산 에스테르는 유용한 계면활성제 특성을 갖고 있다. PEG-지방산 모노에스테르 중, 라우르산, 올레산 및 스테아르산의 에스테르가 가장 유용하다.

- 스판으로도 공지되어 있는 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 소르비탄 노라우레이트 (스판 20), 소르비탄 모노스테아레이트 (스판 60) 및 소르비탄 모노올레이트 (스판 80).

- 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면 공지의, 상표명 Myrj^® 하에 상업적으로 이용가능한 유형의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르.

- 예를 들면, 공지의, 상표명 플루로닉(Pluronic)^®, 엠카릭스(Emkalyx)^®, 및 폴록사머(Poloxamer)^® 하에 상업적으로 이용가능한 유형의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체.

- 디옥틸설포숙시네이트 또는 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트.

- 인지질, 특히, 렉틴. 적합한 렉틴으로는 특히, 대두 렉틴을 포함한다.

- PEG 모노- 및 디-지방산 에스테르, 예를 들면 상표명 미글리올(Miglyol)^® 840으로도 또한 알려져 있고, 그로서 상업적으로 이용가능한 PEG 디카프릴레이트, PEG 디라우레이트, PEG 히드록시스테아레이트, PEG 이소스테아레이트, PEG 라우레이트, PEG 리신올레이트, 및 PEG 스테아레이트.

- 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면 상표명 Brij^®, 예를 들면 Brij^® 92V 및 Brij^® 35 하에 상업적으로 이용가능한 것.

- 지방산 모노글리세리드, 예를 들면 글리세롤 모노스테아레이트 및 글리세롤 모노라우레이트.

- 사카로스 지방산 에스테르.

- 시클로덱스트린.

- 토코페롤 에스테르, 예를 들면 토코페릴 아세테이트 및 토코페릴산 숙시네이트.

- 숙시네이트 에스테르, 예를 들면 디옥틸설포숙시네이트 또는 관련 화합물, 예를 들면 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트.

음이온성 계면활성제의 예로는 설포숙시네이트, 포스페이트, 설페이트 및 설포네이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 음이온성 계면활성제의 구체적인 예로는 라우릴황산나트륨, 라우릴황산암모늄, 스테아린산암모늄, 알파 올레핀 설포네이트, 라우레트 황산암모늄, 라우레트 에테르 황산암모늄, 스테아린산암모늄, 라우레트 황산나트륨, 옥틸 황산나트륨, 나트륨 설포네이트, 나트륨 설포숙시니메이트, 트리에실 에테르 황산나트륨 및 트리에탄올아민 라우릴 설페이트가 있다.

최종 생성물에서 원하는 결과를 얻기 위해서는 상기 양은 달라질 수 있다. 이는 과도한 실험을 필요로 하지 않고서도 당업자의 능력 안에서 변경될 수 있다. 일반적으로, 필름 매트릭스의 약 0.01% 내지 약 10 중량%의 양으로 사용되고, 바람직하게는 필름 매트릭스의 약 0.05 중량% 내지 5 중량%의 양으로 사용된다.

상기 논의된 바와 같이, 단위 투여 형태는 또한 탈포제 및/또는 소포제, 예를 들면 폴리메틸실록산 및 실리콘 디옥시드의 조합물인 시메티콘을 포함할 수 있다. 시메티콘은 필름 조성물로부터 생기는 기포를 감소시키거나 제거하는 탈포제 또는 소포제로서의 작용을 한다. 탈포제는 조성물 내로 기포가 도입되는 것을 막는 데 도움을 주는 반면, 소포제는 조성물로부터 기포를 제거하는 데 도움을 줄 것이다.

본 발명의 단위 투여 형태는, 대개는 넓은 필름 표면적에 기인하여 고속으로 용해되고, 습식 경구 환경에 노출되었을 때에는 빠르게 젖게 되는 박층 필름 형태인 것이 가장 바람직하다. 보통은 연질이거나, 부서지기 쉽고/거나 취성을 띠는 고속 용해성 정제와는 대조적으로, 필름은 고체이고 강성을 띠지만, 여전히 가요성을 띠고, 특별히 포장할 필요는 없다. 상기에서 명시한 바와 같이, 필름은 박층이고, 환자의 포켓, 지갑 또는 포켓북 안에 들고 다닐 수 있다.

필름은 암컷 포유동물의 혀밑 또는 혀 위에, 상부 구개에, 볼 안쪽 또는 임의의 경구 점막 조직에 적용될 수 있다. 필름은 직사각형, 타원형, 환형, 또는 원하는 경우, 혀, 구개 또는 볼 안쪽 모양대로 절단된 특정의 형상을 띨 수 있으며, 그렇게 적용될 수 있다. 필름은 빠르게 수화되고, 이어서, 빠르게 붕해되는 적용 부위에 부착될 것이다.

본 발명의 단위 투여 형태의 크기와 관련하여, 수용성 필름 형성 매트릭스는 그의 두께가 ≤300 ㎛, 바람직하게는 ≤250 ㎛, 더욱 바람직하게는 ≤200 ㎛, 가장 바람직하게는 ≤150 ㎛, 예를 들면 ≤120 ㎛, 예를 들면 ≤100 ㎛인 건식 필름으로 형성된다. 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 입자 크기와 관련된 상기 논의로부터 이해할 수 있는 바와 같이, 입자 크기, 및 이에 따라서 필름 매트릭스의 두께 또한 어느 정도까지는 실제 선택된 보호제에 따라서 다소 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 필름 매트릭스의 두께는 10-150 ㎛, 예를 들면 20-125 ㎛, 예를 들면 30-100 ㎛ 범위인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 필름 매트릭스의 두께는 35-90 ㎛ 범위, 특히, 40-80 ㎛ 범위이다. 구체적이고 바람직한 예로는 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 약 80 ㎛, 약 90 ㎛, 약 100 ㎛, 약 110 ㎛ 또는 약 120 ㎛인 두께를 포함한다.

따라서, 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 필름 매트릭스의 두께는 ≤300 ㎛ 이고, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤250 ㎛이거나; 필름 매트릭스의 두께는 ≤250 ㎛이고, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤200 ㎛이거나; 필름 매트릭스의 두께는 ≤200 ㎛이고, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤ 175 ㎛이거나; 필름 매트릭스의 두께는 ≤200 ㎛이고, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤ 150 ㎛이거나; 필름 매트릭스의 두께는 ≤ 150 ㎛이고, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤ 100 ㎛이거나; 또는 필름 매트릭스의 두께는 ≤ 120 ㎛이고, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤ 100 ㎛이다.

필름 매트릭스의 표면 크기 (표면적)는 전형적으로 2-10 ㎠ 범위, 예를 들면 3-10 ㎠ 범위, 예를 들면 3-9 ㎠ 범위, 더욱 바람직하게는 4-8 ㎠ 범위이다. 표면적의 구체적이고 바람직한 예로는 표면적이 약 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 또는 8 ㎠인 것을 포함한다. 표면적이 약 5, 5.5, 6, 6.5 또는 7 ㎠인 것이 가장 바람직하다.

필름 매트릭스의 총 중량은 전형적으로 5-200 mg 범위, 예를 들면 5-150 mg 범위, 예를 들면 10-100 mg 범위가 될 것이다. 더욱 바람직하게는 필름 매트릭스의 총 중량은 10-75 mg 범위, 예를 들면 10-50 mg 범위이다. 필름 매트릭스의 중량의 구체적이고 바람직한 예로는 중량이 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg인 것을 포함한다.

단위 투여 형태는 제조되어, 그가 사용 전에, 즉, 구강 내로 도입되기 이전에 이로부터 제거되어 지는 것인 제 2의 층, 즉, 지지체 또는 배면층 (라이너)에 부착될 수 있다. 바람직하게, 지지체 또는 배면 물질은 수용성이 아니며, 바람직하게는 폴리에틸렌-테레프탈레이트 또는 당업자에게 주지되어 있는 기타 다른 적합한 물질로 구성될 수 있다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 단위 투여 형태는 유일의 치료학적 활성제로서 프로게스틴을 포함한다. 그러나, 본 발명의 관심의 대상이 되는 실시양태에서, 단위 투여 형태는 에스트로겐을 추가로 포함한다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 에스트로겐은 프로게스틴과 같이, 협측 경로를 통해서는 흡수되지 못하도록 하는 방식으로, 즉, 에스트로겐이 입안에서는 가능한 적은 양으로 용해되지만, 위 및/또는 장에서는 가능한 많은 양의 에스트로겐이 용해될 수 있게 하는 방식으로 단위 투여 형태에 혼입된다. 이는 프로게스틴 성분과 관련하여 상기에서 논의된 바와 유사한 방식으로 에스트로겐과 보호제를 조합함으로써 달성될 수 있다.

본 발명의 하나의 특정 실시양태에서, 에스트로겐은, 이미 프로게스틴을 함유하고 있는 입자 중에 혼입되고, 즉, 본 발명의 이러한 실시양태에 따라, 적어도 하나의 프로게스틴 및 적어도 하나의 보호제를 포함하는 입자는 적어도 하나의 에스트로겐을 추가로 포함한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 박층의 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서

b) 상기 필름 매트릭스는 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 적어도 하나의 프로게스틴, 적어도 하나의 에스트로겐 및 적어도 하나의 보호제를 포함하고, 여기서 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤280 ㎛이며;

c) 상기 필름 매트릭스의 두께는 ≤300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태에 관한 것이다.

본 발명의 대체 실시양태에서, 에스트로겐은 별개의 입자, 즉, 보호제는 포함하지만, 프로게스틴은 포함하지 않는 입자에 혼입된다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 박층의 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서

b) 상기 필름 매트릭스는 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 적어도 하나의 프로게스틴 및 적어도 하나의 보호제를 포함하고, 여기서 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤280 ㎛이며;

c) 상기 필름 매트릭스는 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 적어도 하나의 에스트로겐 및 적어도 하나의 보호제를 포함하고, 여기서 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤280 ㎛이고;

d) 상기 필름 매트릭스의 두께는 ≤300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태에 관한 것이다.

에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 (에스트라디올의 치료상 허용되는 유도체 포함), 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트 및 접합된 에스트로겐으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 설파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 메스트라놀, 및 에스트론 설페이트로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 고도로 바람직한 실시양태에서, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올 또는 에스트라디올, 특히, 에티닐에스트라디올이다.

에티닐에스트라디올이 단위 투여 형태 중에 존재하는 경우, 단위 투여 형태는 전형적으로 0.01-0.05 mg 에티닐에스트라디올, 바람직하게는 0.02-0.03 mg 에티닐에스트라디올을 함유한다. 에티닐에스트라디올의 구체적인 양으로는 약 0.01 mg, 약 0.015 mg, 약 0.020 mg, 약 0.025 mg 또는 약 0.030 mg을 포함한다. 가장 바람직하게는, 에티닐에스트라디올의 양은 약 0.02 mg 에티닐에스트라디올 또는 약 0.03 mg 에티닐에스트라디올이다. 상기에서 논의된 바와 같이, 에티닐에스트라디올은 시클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 특히 관심의 대상이 되는 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 3 mg의 드로스피레논 및 약 0.02 mg 에티닐에스트라디올을 포함하는데, 여기서, 에티닐에스트라디올은 임의로 시클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있다. 본 발명의 또 다른 특히 관심의 대상이 되는 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 3 mg의 드로스피레논 및 약 0.03 mg 에티닐에스트라디올을 포함한다.

에스트라디올이 단위 투여 형태 중에 존재하는 경우, 단위 투여 형태는 전형적으로 1-3 mg 에스트라디올, 예를 들면 약 1 mg 에스트라디올, 약 2 mg 에스트라디올, 또는 약 3 mg 에스트라디올을 함유한다. 가장 바람직하게는, 단위 투여 형태는 약 1 mg 에스트라디올을 함유한다. 따라서, 본 발명의 하나의 특히 관심의 대상이 되는 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 0.5, 1 또는 2 mg 드로스피레논 및 약 1 mg 에스트라디올을 포함한다.

입자 중에 혼입되는 에스트로겐의 구체적인 양과는 별도로, 프로게스틴 및 보호제를 포함하는 입자과 관련하여 상기에서 언급된 기타 다른 모든 사항은, 프로게스틴의 존재 여부와는 상관없이, 상기 입자가 적어도 하나의 에스트로겐을 함유하는 것인 측면 및 실시양태를 준용하여 적용된다는 것을 이해할 것이다. 다시 말해, 보호제, 용해 특성, 수가용성 매트릭스 중합체 등에 관한 모든 언급 사항은 또한 에스트로겐을 함유하는 입자에 적용되며, 이해되는 바와 같이, 이는 입자가 프로게스틴 뿐만 아니라, 에스트로겐을 함유하는지 여부, 또는 입자가 유일한 치료학적 활성제로서 에스트로겐만을 함유하는지 여부와는 무관하다.

상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 이러한 실시양태에 따라서, 보호제가 왁스일 경우, 계면활성제가 필름 매트릭스 중에 포함되어 있는 것이 바람직하다. 에스트로겐과 왁스 사이의 중량비는 전형적으로 1:1 내지 1:4 범위, 예를 들면 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3 또는 약 1:4이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 에스트로겐은 프로게스틴과는 대조적으로, 협측 경로를 통해서 흡수될 수 있게 하는 방식으로, 즉, 입안에서 가능한 많은 양의 에스트로겐이 용해됨으로써 경구점막 경로를 통해 흡수될 수 있도록 하는 방식으로 단위 투여 형태에 혼입된다. 이는 수용성 매트릭스 중합체 중에 (어떤 보호제와도 결합되지 않은) 에스트로겐을 용해시킴으로써 달성될 수 있다. 따라서, 또 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 박층의 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서

a) 상기 필름 매트릭스는 적어도 하나의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 에스트로겐은 상기 수용성 매트릭스 중합체 중에 분산되어 있고, 바람직하게는 분자로 이루어져 분산되어 있고;

에스트로겐 성분이 본 발명의 상기 실시양태 (협측 투여)에 따라 단위 투여 형태에 혼입될 때, 에스트로겐이 보호제와 결합된 본 발명의 실시양태와 비교하면 에스트로겐의 생체이용성은 증가하게 될 것이라는 것을 이해할 것이다. 결국 이는 상기 언급한 투여량보다 유의적으로 더 소량인 투여량이 사용될 수 있다는 결론에 도달하게 된다.

따라서, 에스트라디올이 본 발명의 상기의 특정의 실시양태에 따른 단위 투여 형태에 혼입되는 경우, 단위 투여 형태는 5-1000 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 10-750 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 25-500 ㎍의 에스트라디올을 함유한다. 전형적으로, 단위 투여 형태는 10-200 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 10-60 ㎍의 에스트라디올 또는 >60-200 ㎍의 에스트라디올을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 에스트라디올을 "초소량"으로, 즉, 10-60 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 25-60 ㎍의 에스트라디올, 바람직하게는 30-50 ㎍의 에스트라디올, 더욱 바람직하게는 40-50 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 약 40, 45, 46 또는 50 ㎍의 에스트라디올을 함유한다. 별법으로, "초소량"은 10-60 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 10-50 ㎍의 에스트라디올, 바람직하게는 20-40 ㎍의 에스트라디올, 더욱 바람직하게는 25-35 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 약 30 ㎍의 에스트라디올이다.

단위 투여 형태는 또한 에스트라디올을 "극소량"으로, 즉, >60-200 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 70-160 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 70-150 ㎍의 에스트라디올, 바람직하게는 80-150 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 80-120 ㎍의 에스트라디올 또는 120-150 ㎍의 에스트라디올을 함유한다. 구체적인 에스트라디올 투여량으로는 80, 85, 90, 100, 115, 120, 130, 150 및 160 ㎍의 에스트라디올을 포함한다.

단위 투여 형태는 또한 에스트라디올을 "중간 정도의 소량"으로, 즉, >200-500 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 250-300 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 260-280 ㎍의 에스트라디올, 더욱 바람직하게는 265-275 ㎍의 에스트라디올, 예를 들면 약 270 ㎍의 에스트라디올을 함유한다.

추가의 또 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 에스트라디올을 "소량"으로, 즉, 에스트라디올을 >500-1000 ㎍의 투여량으로, 예를 들면 에스트라디올을 >500-750 ㎍의 투여량으로 함유할 수 있다.

단위 투여 형태에 혼입될 수 있는 에스트라디올의 투여량의 구체적인 예로는 에스트라디올 투여량이 약 10, 12.5, 15, 20, 30, 40, 45, 46, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 100, 115, 120, 130, 150, 160, 180, 200 또는 270 ㎍인 것을 포함한다.

상기 언급한 투여량은 1일 투여량에 상응하는 것이 바람직하다. 상기 언급한 투여량은 무수 에스트라디올과 관련하여 언급되는 것임을 이해하여야 한다. 에스트라디올 수화물, 예를 들면 에스트라디올 반수화물, 또는 에스트라디올의 제약상 허용되는 에스테르, 예를 들면 에스트라디올 발레레이트가 사용될 경우, 무수 에스트라디올에 대하여 언급된 투여량과 치료학적으로 등가인 투여량이 사용되어야 한다는 것을 이해하여야 한다. 무수 에스트라디올의 유효량이 공지되어 있는 경우, 당업자는 통상적으로 상기의 기타 다른 형태에 관한 약물학적으로/치료학적으로 등가인 투여량을 결정할 수 있다.

에티닐에스트라디올이 본 발명의 상기의 특정 실시양태에 따른 단위 투여 형태 중에 혼입되는 경우, 단위 투여 형태는 전형적으로 10-20 ㎍의 에티닐에스트라디올, 예를 들면 약 15 또는 20 ㎍의 에티닐에스트라디올을 함유한다.

제조 방법

본 발명의 단위 투여 형태는 본 실시예에 제시 및 WO 2007/073911에 기술된 공정 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

전형적으로, 적합한 유기 용매 중에 보호제를 용해시킨 후, 프로게스틴을 첨가함으로써 보호된 입자를 제조한다. 보호제 선택에 따라, 보호제는 프로게스틴 입자의 표면 상에 침착되거나 (예를 들면, 보호제로서 카나우바 왁스가 사용되는 경우), 프로게스틴은 고체 분산체로서, 보호제 및 프로게스틴을 포함하는 입자 내로 혼입되게 된다 (예를 들면, 보호제로서 양이온성 폴리메타크릴레이트 공중합체가 사용되는 경우).

유기 용매를 제거한 후, 생성된 미세입자를 건조시키고, 임의로는 밀링하고 시빙시킨다. 밀링 장치는 입자의 특성 및 원하는 입자 크기에 따라 선택되고, 예를 들며, 로터 밀 또는 에어 제트 밀이 사용될 수 있다. 별법으로, 프로게스틴을 보호제와 함께 용해시키고, 적합한 온도에서, 예를 들면 예를 들면, 30-50℃, 예를 들면 약 35℃의 온도에서 분무 건조시킬 수 있다. 전형적으로, 분무 건조에 의해 제조된 보호된 입자의 d₅₀ 입자 크기는 약 5-50 ㎛였다.

전형적으로는 수용성 매트릭스 중합체를 적합한 용매, 예를 들면 물 또는 알코올 및 물의 혼합물 중에 첨가함으로써 매트릭스 중합체 용액 (코팅 용액)을 제조한다. 상기 언급한 바와 같이, 보호된 입자가 에스트로겐 (특히, 에티닐에스트라디올)을 포함하고, 보호제가 왁스 (특히, 카나우바 왁스)인 경우에는, 계면활성제를 첨가하는 것이 바람직하다. 이해할 수 있는 바와 같이, 수용성 매트릭스 중합체를 용해시키는 데 소요되는 시간과 요구되는 조건은 사용되는 중합체 및 용매에 따라 달라질 것이다. 따라서, 몇몇 경우에서는 수용성 매트릭스 중합체를 실온에서, 단지 완만하게 교반시킴으로써 쉽게 용해시킬 수 있지만, 기타 다른 경우에서는, 상기 시스템에 열을 가하고 왕성하게 교반시키는 것이 필요할 것이다. 전형적인 실시양태에서는 혼합물을 1-4시간 동안, 바람직하게는 약 2시간 동안, 또는 용액을 수득할 때까지 교반시킨다. 전형적으로는, 용액을 60-80℃, 예를 들면 약 70℃의 온도에서 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 임의로는 보호된 입자를 소량의 용매 또는 용매 혼합물 중에 분산시킨 후, 매트릭스 중합체 용액에 붓고, 완전하게 혼합시킨다. 최종 혼합 단계 및 임의의 사전-분산화 단계 또한 당업자에게 공지되어 있는 임의의 방법에 의해, 예를 들면 막자와 모르타르를 사용하거나, 적절한 교반기, 예를 들면 프로펠러형 교반기로 교반시키거나, 또는 고전단 혼합에 의해, 또는 로터-스테이터 혼합 장치, 예를 들면 울트라-투랙스를 사용하고/거나 초음파를 가함으로써 수행될 수 있다. 생성된 용액 (코팅 용액)은 즉시 또는 수일 이내에, 바람직하게는 1일 이내 코팅을 위해 사용될 수 있다. 용매, 매트릭스 중합체 등은 코팅 용액의 고체 함량이 약 5-50 중량%, 바람직하게는 10-40 중량%, 특히, 20-40 중량%, 예를 들면 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 33 중량%, 약 35 중량% 및 약 40 중량%에 도달할 수 있도록 다양한 양으로 첨가된다.

기타 다른 부형제, 보조 성분 및/또는 활성 약물 물질이 상기 언급한 단계 중 임의의 단계 중에 첨가될 수 있다.

상기에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 단위 투여 형태는, 수가용성 필름 매트릭스 중에 분산되어 있고, 바람직하게는 분자로 이루어져 분산되어 있는 에스트로겐을 함유할 수 있다. 이러한 경우, 에스트로겐은 적합한 용매, 예를 들면 에탄올 및/또는 프로필렌 글리콜 중에 분산되어 있다. 수용성 매트릭스 중합체 첨가 이전에, 상기 용액을 코팅 용액에 사용되는 용매에 첨가할 수 있다. 별법으로, 수용성 매트릭스 중합체를 먼저 용해시킨 후에 용액을 첨가할 수도 있다. 이러한 경우에는, 용액을, 최종 혼합 단계를 수행하기 이전의, 보호된 입자를 첨가하기 전, 그와 함께, 또는 그 이후, 언제든지 첨가할 수 있다.

필요한 경우, 코팅 용액을 적합한 지지체 또는 배킹층(backing layer) (라이너) 상에 도포하기 이전에 코팅 용액에서 가스를 제거한다. 적합한 라이너의 예로는 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너, 예를 들면 퍼라식(Perlasic)^® LF75 (퍼렌 컨버팅(Perlen Converting)으로부터 이용가능), 로파렉스(Loparex)^® LF2000 (로파렉스 (Loparex BV)로부터 이용가능) 및 스코치팩(Scotchpack)^® 9742 (3M 드럭 딜리버리 시스템즈(3M Drug delivery Systems)로부터 이용가능)를 포함한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 도포용 상자의 도움으로 코팅 용액을 적합한 라이너 상에 도포시키고, 실온에서 12-24시간 동안 건조시킨다. 이어서, 박층의 불투명 필름을 생산한 후, 이어서, 이를 원하는 크기와 형상을 갖는 조각으로 절단하거나 펀칭한다. 별법으로, 코팅 용액을 박층 필름으로서 적합한 라이너 상에 코팅하고, 건조 온도를 40-100℃로 하여 자동 코팅 및 건조 장치를 사용함으로써 (예를 들면, 코테마 코팅 머쉬너리 게엠베하(Coatema Coating Machinery GmbH) (독일 도르마겐 소재)에 의해) 인라인 건조시킨다. 이어서, 박층의 불투명 필름을 생산한 후, 원하는 크기와 형상을 갖는 조각으로 절단하거나 펀칭한다.

치료학적 용도 및 투여

본원의 개시 내용으로부터 자명해지는 바와 같이, 본 발명의 단위 투여 형태는 암컷 포유동물에서의 배란을 억제하는 데, 즉, 암컷 포유동물의 피임에 적합하다.

추가의 관심의 대상이 되는 실시양태에서, 본 발명은 본질적으로, 패키지형 유니트 중에 위치하는 21개, 22개, 23개, 또는 24개, 특히, 21개 또는 24개의 개별적으로 제거될 수 있는 단위 투여 형태 (웨이퍼), 및 어떤 치료학적 활성제도 함유하지 않는 7개, 6개, 5개, 또는 4개, 특히, 7개 또는 4개의 개별적으로 제거될 수 있는 단위 투여 형태 (웨이퍼)로 구성된 약제학적 제제 또는 키트에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약제학적 제제 또는 키트는 위약 웨이퍼도 함유하지 않는 것이며, 즉, 본 발명은 본질적으로, 패키지형 유니트 중에 위치하는, 21개, 22개, 23개, 또는 24개, 특히, 21개 또는 24개의, 본 발명에 따른 개별적으로 제거될 수 있는 단위 투여 형태 (웨이퍼)로 구성된 약제학적 제제 또는 키트에 관한 것이다. 단위 투여 형태 (웨이퍼)는 개별적으로, 예를 들면 단일 파우치로, 또는 다중 유니트 블리스터 팩으로 패킹될 수 있거나, 또는 단위 투여 형태 (웨이퍼)는 예를 들면, 다중 유니트 디스펜서와 같이 함께 패킹될 수 있다.

제제 (또는 키트)는 1상 제제, 즉, 프로게스틴 및 에스트로겐의 양이 전체 21일, 22일, 23일 또는 24일간의 기간 동안 일정하게 유지되는 것인 제제일 수 있다. 별법으로, 활성 제제 (즉, 프로게스틴 및 에스트로겐) 중 어느 하나 또는 그 둘 모두의 양이 21일, 22일, 23일 또는 24일간의 기간 동안에 걸쳐 달라짐으로써 다중-상 제제, 예를 들면 2상 또는 3상 제제 (예를 들면, US 4,621,079에 기재)를 형성할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 에스트로겐이 불충분한 내인성 수준으로 존재함으로써 유발되는 암컷 포유동물의 신체적 병태, 예를 들면 골다공증, 두통, 구역, 우울증, 혈관운동 증상, 비뇨생식계 위축 증상, 골밀도 감소 또는 골절 위험 또는 발병 증가를 치료, 완화, 또는 예방하기 위한 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료하고자 하는 암컷 포유동물은 폐경후 여성, 특히, 자궁적출술을 받지 않은 폐경후의 여성이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 암컷 포유동물에서 배란을 동시에 억제시키기 위한, 즉, 암컷 포유동물의 피임을 위한, 그리고 에스트로겐이 불충분한 내인성 수준으로 존재함으로써 유발되는 암컷 포유동물의 신체적 병태, 예를 들면 골다공증, 두통, 구역, 우울증, 혈관운동 증상, 비뇨생식계 위축 증상, 골밀도 감소 또는 골절 위험 또는 발병 증가를 치료, 완화, 또는 예방하기 위한, 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 것이다. 특히 본 치료법이 도움이 될 수 있는 여성군은, 폐경 전후기 (이는 또한 종종 "(폐경 이행기(Menopausal Transition)"로도 명명된다 (북미 폐경 학회(the North American Menopause Society): 문헌 [Menopause Practice: A Clinician's Guide, 3. Edition, 2007] 참조) 여성으로서, 이들은 호르몬 대체 요법을 필요로 하지만, 여전히 피임 방어도 필요로 하는 여성이다. 본 발명의 이러한 실시양태에 따라, 총 28일의 사이클에 걸쳐 치료학적 활성제를 함유하는 웨이퍼를 23 또는 24일 동안, 특히, 24일 동안 투여한 후, 어떤 치료학적 활성제도 함유하지 않는 웨이퍼를 5일 또는 4일 동안, 특히, 4일 동안 투여하는 것이 바람직하다.

추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 여드름을 치료, 완화, 또는 예방하기 위한, 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 것이다.

추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 고혈압을 치료, 완화, 또는 예방하기 위한, 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 것이다.

추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 월경전 증후군 (PMS) 및/또는 월경전 불쾌 장애 (PMDD)를 치료, 완화, 또는 예방하기 위한, 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 것이다.

추가의 실시양태

1. 박층의 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서

c) 상기 필름 매트릭스의 두께는 ≤ 300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태.

2. 제1 실시양태에 있어서, 상기 프로게스틴이 상기 보호제 중에 포매되어 있는 단위 투여 형태.

3. 제2 실시양태에 있어서, 상기 프로게스틴이 상기 보호제 중에 고체 분산체로 존재하는 단위 투여 형태.

4. 제1 실시양태에 있어서, 상기 프로게스틴이 상기 보호제로 코팅되어 있는 단위 투여 형태.

5. 제1 내지 제4의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 보호제가 양이온성 폴리메타크릴레이트인 단위 투여 형태.

6. 제5 실시양태에 있어서, 상기 양이온성 폴리메타크릴레이트가 디-C₁ _-4-알킬-아미노-C₁ _-4-알킬 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 C₁ _-6-알킬 에스테르에 기초한 공중합체인 것인 단위 투여 형태.

7. 제6 실시양태에 있어서, 상기 양이온성 폴리메타크릴레이트가 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 C₁ _-4-알킬 에스테르에 기초한 공중합체인 것인 단위 투여 형태.

8. 제7 실시양태에 있어서, 상기 양이온성 폴리메타크릴레이트가 디메틸-아미노에틸 메타크릴레이트, 메타크릴산 메틸 에스테르 및 메타크릴산 부틸 에스테르에 기초한 공중합체인 것인 단위 투여 형태.

9. 제8 실시양태에 있어서, 상기 양이온성 폴리메타크릴레이트가 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 1:2:1인 것인 단위 투여 형태.

10. 제1 내지 제4의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 보호제가 왁스인 것인 단위 투여 형태.

11. 제10 실시양태에 있어서, 상기 왁스가 카나우바 왁스인 것인 단위 투여 형태.

12. 제1 내지 제11의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기가 ≤250 ㎛, 예를 들면 d₉₀ 입자 크기가 ≤200 ㎛, 바람직하게는 d₉₀ 입자 크기가 ≤175 ㎛, 예를 들면 d₉₀ 입자 크기가 ≤150 ㎛, 예를 들면 d₉₀ 입자 크기가 ≤100 ㎛인 것인 단위 투여 형태.

13. 제1 내지 제12의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기가 30-280 ㎛ 범위, 예를 들면 40-250 ㎛ 범위, 예를 들면 50-200 ㎛ 범위, 또는 50-150 ㎛ 범위인 것인 단위 투여 형태.

14. 제1 내지 제13의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 프로게스틴이 레보-노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 다이드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 퀸게스타놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 클로르마디논 아세테이트, 메게스트롤, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 티볼론, 시프로테론 아세테이트, 디에노게스트, 및 드로스피레논으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.

15. 제14 실시양태에 있어서, 상기 프로게스틴이 드로스피레논, 게스토덴, 및 디에노게스트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.

16. 제15 실시양태에 있어서, 상기 단위 투여 형태가 0.25-5 mg 드로스피레논, 예를 들면 1-4 mg 드로스피레논, 예를 들면 2-4 mg 드로스피레논, 바람직하게는 2.5-3.5 mg 드로스피레논, 가장 바람직하게는 약 3 mg 드로스피레논을 포함하는 것인 단위 투여 형태.

17. 제1 내지 제16의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 수용성 매트릭스 중합체가 셀룰로스 물질, 검, 단백질, 전분, 합성 중합체, 글루칸, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.

18. 제17 실시양태에 있어서, 상기 수가용성 매트릭스 중합체가 셀룰로스 물질인 것인 단위 투여 형태.

19. 제18 실시양태에 있어서, 상기 셀룰로스 물질이 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시메틸프로필 셀룰로스, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.

20. 제19 실시양태에 있어서, 상기 셀룰로스 물질이 히드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필 셀룰로스, 바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로스인 것인 단위 투여 형태.

21. 제17 실시양태에 있어서, 상기 수가용성 매트릭스 중합체가 합성 중합체인 것인 단위 투여 형태.

22. 제21 실시양태에 있어서, 상기 합성 중합체가 폴리비닐 알코올 폴리에틸렌 글리콜 (PVA-PEG) 공중합체인 것인 단위 투여 형태.

23. 제1 내지 제22의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 필름 매트릭스의 두께가 ≤250 ㎛, 바람직하게는 ≤200 ㎛, 예를 들면 ≤150 ㎛, 더욱 바람직하게는 ≤120, 예를 들면 ≤100 ㎛인 것인 단위 투여 형태.

24. 제23 실시양태에 있어서, 상기 필름 매트릭스의 두께가 10-150 ㎛, 예를 들면 20-125 ㎛, 예를 들면 30-100 ㎛, 바람직하게는 35-90 ㎛, 더욱 바람직하게는 40-80 ㎛ 범위인 것인 단위 투여 형태.

25. 제1 내지 제24의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 단위 투여 형태가 적어도 하나의 에스트로겐을 추가로 포함하는 것인 단위 투여 형태.

26. 박층의 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서

c) 상기 필름 매트릭스의 두께가 ≤300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태.

27. 박층의 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서

d) 상기 필름 매트릭스의 두께가 ≤300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태.

28. 박층의 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서

c) 상기 필름 매트릭스의 두께는 ≤300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태.

29. 제25 내지 제28의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 에스트로겐이 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 (에스트라디올의 치료상 허용되는 유도체 포함), 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트 및 접합된 에스트로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 단위 투여 형태.

30. 제29 실시양태에 있어서, 상기 에스트로겐이 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 설파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 메스트라놀, 및 에스트론 설페이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 단위 투여 형태.

31. 제30 실시양태에 있어서, 상기 에스트로겐이 에티닐에스트라디올 또는 에스트라디올인 것인 단위 투여 형태.

32. 제31 실시양태에 있어서, 상기 에스트로겐이 에티닐에스트라디올인 것인 단위 투여 형태.

33. 제31 실시양태에 있어서, 상기 에스트로겐이 에스트라디올인 것인 단위 투여 형태.

34. 제25 내지 제33의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 단위 투여 형태가 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 것인 단위 투여 형태.

35. 제26 내지 제34의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 것인 단위 투여 형태.

36. 제1 내지 제35의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 용해 매질로서 37℃의 10 ml 모의 타액 (pH 6.0)을 포함하는 비이커에 단위 투여 형태를 놓았을 때, 25% (w/w) 미만, 바람직하게는 20% (w/w) 미만, 더욱 바람직하게는 15% (w/w) 미만, 가장 바람직하게는 5% (w/w) 미만의 프로게스틴이 단위 투여 형태로부터 3분 이내에 용해되는 것인, 단위 투여 형태.

37. 제1 내지 제36의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 단위 투여 형태.

38. 제25 내지 제36의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암컷 포유동물의 배란을 억제하기 위한 단위 투여 형태.

39. 제25 내지 제36의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암컷 포유동물의 피임을 제공하기 위한 단위 투여 형태.

40. 배란 억제를 필요로 하는 암컷 포유동물에게 제25 내지 제36의 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 단위 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 암컷 포유동물에서 배란을 억제시키는 방법.

41. 피임을 필요로 하는 암컷 포유동물에게 제25 내지 제36의 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 단위 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 암컷 포유동물을 피임시키는 방법.

42. 제25 내지 제36의 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 것에 있어서, 에스트로겐이 불충분한 내인성 수준으로 존재함으로써 유발되는 암컷 포유동물의 신체적 병태를 치료, 완화, 또는 예방하기 위한 것인 단위 투여 형태.

43. 제42 실시양태에 있어서, 상기 신체적 병태가 골다공증, 두통, 구역, 우울증, 혈관운동 증상, 비뇨생식계 위축 증상, 골밀도 감소, 및 골절 위험 또는 발병 증가로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 단위 투여 형태.

44. 에스트로겐이 불충분한 내인성 수준으로 존재함으로써 유발되는 암컷 포유동물의 신체적 병태를 치료, 완화, 또는 예방을 필요로 하는 암컷 포유동물에게 제25 내지 제36의 실시양태 중 어느 한 실시양태에서 정의된 단위 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐이 불충분한 내인성 수준으로 존재함으로써 유발되는 암컷 포유동물의 신체적 병태를 치료, 완화, 또는 예방하기 위한 방법.

45. 제44 실시양태에 있어서, 상기 신체적 병태가 골다공증, 두통, 구역, 우울증, 혈관운동 증상, 비뇨생식계 위축 증상, 골밀도 감소, 및 골절 위험 또는 발병 증가로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.

본 발명은 추가로 하기의 비제한적인 실시예에 의해서 설명된다.

실시예

실시예 1:

보호제를 포함하는 입자의 제조

실시예 1A: 드로스피레논 / 카나우바 왁스

80 g의 카나우바 왁스 (제약 등급)를 용액이 투명해질 때까지 400 rpm에서 교반시키면서, 60℃에서 이중벽으로 된 2 ℓ짜리 유리 비이커 중 1 kg의 n-헵탄에 용해시켰다.

교반 속도를 600 rpm으로 조정하면서, 80 g의 미분화된 (d₅₀=2.2 ㎛; d₉₀=4.8 ㎛) 드로스피레논이 응집되지 않도록 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 냉각 속도를 시간당 20℃로 하여 혼합물을 20℃까지 냉각시켜 카나우바 왁스로 코팅된 미세입자를 함유하는 약물을 수득하였다.

드로스피레논을 함유하는 미세입자를 셀룰로스 아세테이트 필터 막 및 유리 필터 유니트를 사용하여 여과하였다. 이어서, 미세입자를 300 ml 에탄올 (96%)로 세척하여 n-헵탄 잔여물 및 캡슐화되지 않은 드로스피레논을 제거하였다.

여과된 미세입자를 유리 볼로 옮기고, 30℃에서 2시간 동안 건조시켰다.

드로스피레논이 보호제로 코팅되어 있는, 생성된 보호된 입자 배취의 입자 크기는 하기와 같았다. 하기에서 알 수 있는 바와 같이, 몇몇 배취의 경우, 2차 응집으로 인하여 측정된 d₉₀ 입자 크기는 컸다. 1차 입자의 실제 d₉₀ 입자 크기 값은 40 내지 60 ㎛ 사이일 것으로 예측된다.

캡슐화 효율은 90%를 초과하였다.

실시예 1B: 에티닐에스트라디올 / 카나우바 왁스

80 g의 드로스피레논 대신 80 g의 미분화된 (d₅₀=1.5 ㎛; d₉₀=4.0 ㎛) 에티닐에스트라디올을 사용하여, 실시예 1A에 기술된 바와 같이, 에티닐에스트라디올을 함유하는 미세입자를 제조하였다.

에티닐에스트라디올이 보호제로 코팅되어 있는, 생성된 보호된 입자 배취의 입자 크기는 하기와 같았다. 하기에서 알 수 있는 바와 같이, 몇몇 배취의 경우, 2차 응집으로 인하여 측정된 d₉₀ 입자 크기는 컸다. 1차 입자의 실제 d₉₀ 입자 크기 값은 30 내지 75 ㎛ 사이일 것으로 예측된다.

캡슐화 효율은 90%를 초과하였다.

실시예 1C: 드로스피레논 / 유드라지트 ^® E 100 ( 밀링 )

20 g의 드로스피레논 및 80 g의 유드라지트^® E 100을 1시간 동안 실온하에 200 rpm에서 교반시키면서 300 ml짜리 유리 비이커 중 에탄올과 아세톤 7+23 (w+w)의 혼합물 200 ml에 용해시켰다. 투명한 용액을 수득하였다.

이어서, 상기 용액을 실리콘화된 팬으로 옮겨 놓았다. 3일 동안 후드에서 주변 조건하에 용액을 건조시켜 아세톤을 제거하였다. 관능 시험을 사용하였는데, 이를 통해 아세톤이 존재하지 않는 것으로 나타났다. 그렇게 수득하게 된 강성 필름의 두께는 몇 밀리미터 정도였고, 손으로 잘라 약 10 ㎠ 부분들로 만들었다. 이어서 이 부분들을 드라이아이스로 냉각시키면서 로터 밀 (럿쉬(Retsch) 초원심분리 밀 ZM200)을 사용하여 밀링시켰다. 100 ㎛ 메쉬를 사용하여 밀링된 생성물을 시빙시켰다. 드로스피레논이 보호제 중에 고체 분산체로 존재하는, 생성된 보호된 입자의 d₅₀ 입자 크기는 34 ㎛였고, d₉₀ 입자 크기는 100 ㎛였다. 보호된 입자를 추가로 사용될 때까지 (예를 들면, 냉장고에서) 열로부터 보호되는 상태로 저장하였다. 캡슐화 효율은 90%를 초과하였다.

실시예 1D: 에티닐에스트라디올 / 유드라지트 ^® E 100 ( 밀링 )

20 g의 드로스피레논/80 g의 유드라지트^® E 100 대신 10 g의 에티닐에스트라디올/90 g의 유드라지트^® E 100을 사용하여, 실시예 1C에 기술된 바와 같이, 에티닐에스트라디올을 함유하는 미세입자를 제조하였다. X-선 분석법에 의해 확인한 바, 에티닐에스트라디올은 고체 분산체 중에 분자로 이루어져 분산되어 있는 것으로 관찰되었다. 에티닐에스트라디올이 보호제 중에 분자로 이루어져 분산되어 있는 형태로 존재하는, 생성된 보호된 입자의 d₅₀ 입자 크기는 48 ㎛였고, d₉₀ 입자 크기는 136 ㎛였다. 보호된 입자를 추가로 사용될 때까지 (예를 들면, 냉장고에서) 열로부터 보호되는 상태로 저장하였다. 캡슐화 효율은 90%를 초과하였다.

실시예 1E: 에티닐에스트라디올 / 유드라지트 ^® E 100 ( 밀링 )

실시예 1D에 따른 실험을 반복하여 하기와 같은 입자 크기 분포 결과를 수득하였다: d₅₀ 입자 크기=46 ㎛; d₉₀ 입자 크기= 122 ㎛. 캡슐화 효율은 90%를 초과하였다.

실시예 1F: 드로스피레논 / 유드라지트 ^® E 100 ( 밀링 )

실시예 1C에 따른 실험을 반복하여 하기와 같은 입자 크기 분포 결과를 수득하였다: d₅₀ 입자 크기=40 ㎛; d₉₀ 입자 크기= 129 ㎛. 캡슐화 효율은 90%를 초과하였다.

실시예 1G: 드로스피레논 / 유드라지트 ® E 100 (분무-건조)

20 g의 드로스피레논 및 80 g의 유드라지트^® E 100을 1000 ml의 에탄올 (96%)에 용해시키고, 실험실용 분무 건조기 (스위스 소재의 부치(Buechi) 190)를 사용하여 분무-건조시켰다. 드로스피레논이 보호제 중에 고체 분산체로 존재하는, 생성된 보호된 입자의 d₅₀ 입자 크기는 6.6 ㎛였고, d₉₀ 입자 크기는 57 ㎛였다. 보호된 입자를 추가로 사용될 때까지 (예를 들면, 냉장고에서) 열로부터 보호되는 상태로 저장하였다. 캡슐화 효율은 90%를 초과하였다.

실시예 1H: 에티닐에스트라디올 / 유드라지트 ^® E 100 (분무-건조)

드로스피레논 대신 에티닐에스트라디올을 사용하여, 실시예 1G에 기술된 바와 같이, 에티닐에스트라디올을 함유하는 미세입자를 제조하였다. X-선 분석법에 의해 확인한 바, 에티닐에스트라디올은 보호제 중의 고체 분산체로, 분자로 이루어져 분산되어 있는 것으로 관찰되었다. 에티닐에스트라디올이 보호제 중에 분자로 이루어져 분산되어 있는 형태로 존재하는, 생성된 보호된 입자의 d₅₀ 입자 크기는 10 ㎛였고, d₉₀ 입자 크기는 73 ㎛였다. 보호된 입자를 추가로 사용될 때까지 (예를 들면, 냉장고에서) 열로부터 보호되는 상태로 저장하였다. 캡슐화 효율은 90%를 초과하였다.

실시예 1I: 에티닐에스트라디올 / 유드라지트 ^® E 100 (분무-건조)

20 g의 에티닐에스트라디올/80 g의 유드라지트^® E 100 대신 10 g의 에티닐에스트라디올/90 g의 유드라지트^® E 100을 사용하여, 실시예 1H에 기술된 바와 같이, 에티닐에스트라디올을 함유하는 미세입자를 제조하였다. X-선 분석법에 의해 확인한 바, 에티닐에스트라디올은 보호제 중의 고체 분산체로, 분자로 이루어져 분산되어 있는 것으로 관찰되었다. 에티닐에스트라디올이 보호제 중에 분자로 이루어져 분산되어 있는 형태로 존재하는, 생성된 보호된 입자의 d₅₀ 입자 크기는 5.5 ㎛였고, d₉₀ 입자 크기는 13.8 ㎛였다. 보호된 입자를 추가로 사용될 때까지 (예를 들면, 냉장고에서) 열로부터 보호되는 상태로 저장하였다. 캡슐화 효율은 90%를 초과하였다.

실시예 2:

입자를 함유하는 필름 매트릭스 (코팅) 용액 제조

실시예 2A: 콜리코트 ^® IR 매트릭스/ 드로스피레논 입자/ 에티닐에스트라디올 입자

43.96 g의 콜리코트^® IR을 2시간 동안 100 rpm에서 교반시키면서 60-80℃하에 유리 비이커 중 100 ml의 정제수에 용해시켰다. 투명한 용액 (중합체 용액)을 수득하였다. 냉각시킨 후, 증발수로 대체하였다.

실시예 1A에서 제조된 입자 (드로스피레논) 6 g과, 실시예 1B에서 제조된 입자 (에티닐에스트라디올) 40 mg을 교반시키면서 중합체 용액에 서서히 첨가하였다. 균질한 분산액 (코팅 용액)을 수득할 수 있도록 교반 속도와 시간을 조정하였다.

실시예 2B: 콜리코트 ^® IR 매트릭스/ 드로스피레논 입자/ 에티닐에스트라디올 입자

입자를 첨가한 후에 고전단 균질화기를 사용하여 혼합물을 균질화시킨 것을 예외적으로 하여, 실시예 2A에 기술된 바와 같이 코팅 용액을 제조하였다.

실시예 2C: 콜리코트 ^® IR 매트릭스/ 드로스피레논 입자/ 에티닐에스트라디올 입자

실시예 1A에서 제조된 입자 (드로스피레논) 88.9 g과, 실시예 1B에서 제조된 입자 (에티닐에스트라디올) 0.593 g을 고전단 균질화기 (베코믹스(Becomix) RW 2.5)에서 222 g의 정제수 및 116 g의 에탄올 96% 혼합물에 균질하게 분산시켰다. 1121 g의 정제수를 첨가하고, 입자 분산액과 혼합하였다. 입자 분산액을 60-80℃로 가온시켰다. 651 g의 콜리코트 IR^®을 첨가하고, 용해시켜 보호된 입자가 균질하게 분산되어 있는 것을 포함하는 중합체 용액 (코팅 용액)을 수득하였다. 코팅 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 진공하에서 밤새도록 가스를 제거하였다.

실시예 2D: 콜리코트 ^® IR 매트릭스/ 드로스피레논 입자/ 에티닐에스트라디올 입자

43.96 g의 콜리코트^® IR을 2시간 동안 100 rpm에서 교반시키면서 60-80℃하에 유리 비이커 중 80 ml의 정제수에 용해시켰다. 투명한 용액 (중합체 용액)을 수득하였다. 냉각시킨 후, 증발수로 대체하였다.

실시예 1A에서 제조된 입자 (드로스피레논) 6 g과, 실시예 1B에서 제조된 입자 (에티닐에스트라디올) 40 mg을 8 ml의 에탄올과 12 ml의 물의 혼합물 중에 분산시킨 후, 이를 교반시키면서 중합체 용액에 첨가하였다. 균질한 분산액 (코팅 용액)을 수득할 수 있도록 교반 속도와 시간을 조정하였다.

실시예 2E: 멘톨을 함유하는 콜리코트 ^® IR 매트릭스/ 드로스피레논 입자/ 에 티닐에스트라디올 입자

42.96 g의 콜리코트^® IR을 2시간 동안 100 rpm에서 교반시키면서 60-80℃하에 유리 비이커 중 77 ml의 정제수에 용해시켰다. 투명한 용액 (중합체 용액)을 수득하였다. 냉각시킨 후, 증발수로 대체하였다.

1 g의 멘톨을, 주변 조건하에서 교반시키면서 3 ml의 에탄올 (96%)에 용해시켰다 (에탄올 용액).

실시예 1A에서 제조된 입자 (드로스피레논) 6 g과, 실시예 1B에서 제조된 입자 (에티닐에스트라디올) 40 mg을 8 ml의 에탄올과 12 ml의 물의 혼합물 중에 분산시킨 후, 이를 교반시키면서 중합체 용액에 첨가하였다. 균질한 분산액 (코팅 용액)을 수득할 수 있도록 교반 속도와 시간을 조정하였다. 이어서, 에탄올 용액을 첨가하였다 (코팅 용액).

실시예 2F: 콜리코트 ^® IR 매트릭스/ 에티닐에스트라디올 / 드로스피레논 입자

222 mg의 에티닐에스트라디올을 주변 조건하에 고전단 혼합기 (베코믹스 2.5 RW)에서 교반시키면서 116.4 g의 에탄올 (96%)에 용해시켰다. 이어서, 222 g의 정제수를 첨가하였다 (에탄올/물 용액).

실시예 1A에서 제조된 입자 (드로스피레논) 89 g을 에탄올/물 용액에서 분산시켰다. 이어서, 1121 g의 정제수를 첨가하고, 분산액과 혼합하고, 60-80℃로 가열시켰다. 652 g의 콜리코트^® IR을 첨가하고, 용해시켜 용액 (코팅 용액)을 수득하였다.

실시예 2G: 콜리코트 ^® IR 매트릭스/ 에스트라디올 / 드로스피레논 입자

실시예 1A에서 제조된 입자 (드로스피레논) 88.9 g을 주변 조건하에 고전단 혼합기 (베코믹스 2.5 RW)에서 에탄올 (96%)과 정제수의 1:1 혼합물 474 g에 분산시켰다 (분산액).

1.39 g의 에스트라디올 반수화물을 주변 조건하에서 교반시키면서 46.3 g의 에탄올 (96%)에 용해시켰다 (에탄올 용액). 이어서, 에탄올 용액을 분산액에 첨가하고 균질화시켰다. 이어서, 155.6 g의 에탄올 (96%)과 785 g의 정제수의 혼합물을 적가하고 균질화시켰다. 이어서, 혼합물을 60-80℃로 가열하였다. 650 g의 콜리코트^® IR을 첨가하고 용해시켜 용액 (코팅 용액)을 수득하였다.

실시예 2H: 콜리코트 ^® IR 매트릭스/ 에스트라디올 발레레이트 / 드로스피레논 입자

43.882 g의 콜리코트^® IR을 2시간 동안 100 rpm에서 교반시키면서 60-80℃하에 유리 비이커 중 78 ml의 정제수에 용해시켰다. 투명한 용액 (중합체 용액)을 수득하였다. 냉각시킨 후, 증발수로 대체하였다.

118 mg의 에스트라디올 발레레이트를 주변 조건하에서 교반시키면서, 2 ml의 에탄올 (96%)에 용해시켰다 (에탄올 용액).

실시예 1A에서 제조된 입자 (드로스피레논) 6 g을 8 ml의 에탄올과 12 ml의 물의 혼합물 중에 분산시킨 후, 이를 교반시키면서 중합체 용액에 첨가하였다. 균질한 분산액 (코팅 용액)을 수득할 수 있도록 교반 속도와 시간을 조정하였다. 이어서, 에탄올 용액을 첨가하였다 (코팅 용액).

실시예 2I: HPMC 매트릭스/ 드로스피레논 입자/ 에티닐에스트라디올 입자

37.5 g의 소르비톨 및 37.5 g의 프로필렌 글리콜을 고전단 혼합기 (베코믹스 RW2.5)에서 750 g의 정제수에 용해시켰다. 실시예 1C에서 제조된 입자 (드로스피레논) 150 g과, 실시예 1D에서 제조된 입자 (에티닐에스트라디올) 2 g을 교반시키면서 서서히 첨가하고, 균질한 입자 분산액을 수득할 때까지 균질화시켰다. 273 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 수성 입자 분산액 상에 분사하고, 추가의 가열없이 2시간 동안 교반하고 균질화시키면서 용해시켰다 (코팅 용액).

실시예 2J: 멘톨을 함유하는 HPMC 매트릭스/ 드로스피레논 입자/ 에티닐에스트라디올 입자

3.75 g의 소르비톨을 60-80℃하에 유리 비이커 중 58 ml의 정제수에 용해시켰다. 26.3 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 수용액 상에 분사하고, 추가의 가열없이 2시간 동안 교반하면서 용해시켰다 (중합체 용액).

3.75 g의 프로필렌 글리콜 및 1 g의 멘톨을 주변 조건하에서 교반시키면서 2 ml의 에탄올 (96%)에 용해시켰다 (에탄올 용액).

실시예 1C에서 제조된 입자 (드로스피레논) 15 g과, 실시예 1D에서 제조된 입자 (에티닐에스트라디올) 200 mg을 교반시키면서 냉각된 (~20℃) 중합체 용액에 서서히 첨가하였다. 균질한 분산액을 수득할 수 있도록 교반 속도와 시간을 조정하였다. 이어서, 에탄올 용액을 첨가하고, 혼합하였다 (코팅 용액).

실시예 2K: HPMC 매트릭스/ 에티닐에스트라디올 / 드로스피레논 입자

375 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 60-80℃하에 고전단 혼합기 (베코믹스 2.5 RW)에서 900 g의 정제수에 용해시켰다. 이어서, 용액을 25-45℃로 냉각시켰다 (중합체 용액). 기포가 생성되는 것을 막기 위해 진공하에 15-20시간 동안 중합체 용액에서 가스를 제거하였다.

181 mg의 에티닐에스트라디올을 주변 조건하에서 교반시키면서 45 g의 프로필렌 글리콜에 용해시켰다 (프로필렌 글리콜 용액).

실시예 1C에서 제조된 입자 (드로스피레논) 186 g을 혼합시키고 균질화시키면서 냉각된 (~20℃) 중합체 용액에 서서히 첨가하였다. 균질한 분산액을 수득할 수 있도록 혼합 및 균질화 속도와 시간을 조정하였다. 이어서, 프로필렌 글리콜 용액을 첨가하고, 혼합하였다 (코팅 용액).

실시예 2L: HPMC 매트릭스/ 에스트라디올 / 드로스피레논 입자

353 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 60-80℃하에 고전단 혼합기 (베코믹스 2.5 RW)에서 850 g의 정제수에 용해시켰다. 이어서, 용액을 25-45℃로 냉각시켰다 (중합체 용액). 기포가 생성되는 것을 막기 위해 진공하에 15-20시간 동안 중합체 용액에서 가스를 제거하였다.

1.1 g 에스트라디올 반수화물을 주변 조건하에서 교반시키면서 42.5 g 프로필렌 글리콜에 용해시켰다 (프로필렌 글리콜 용액).

실시예 1C에서 제조된 입자 (드로스피레논) 170 g을 혼합시키고 균질화시키면서 냉각된 (~20℃) 중합체 용액에 서서히 첨가하였다. 균질한 분산액을 수득할 수 있도록 혼합 및 균질화 속도와 시간을 조정하였다. 이어서, 프로필렌 글리콜 용액을 첨가하고, 혼합하였다 (코팅 용액).

실시예 2M: HPMC 매트릭스/ 에스트라디올 발레레이트 / 드로스피레논 입자

3.75 g의 소르비톨을 60-80℃하에 유리 비이커 중 58 ml의 정제수에 용해시켰다. 27.382 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 수용액 상에 분사하고, 추가의 가열없이 2시간 동안 교반하면서 용해시켰다 (중합체 용액).

3.75 g의 프로필렌 글리콜 및 118 mg 에스트라디올 발레레이트을 주변 조건하에서 교반시키면서 2 ml의 에탄올 (96%)에 용해시켰다 (에탄올 용액).

실시예 1C에서 제조된 입자 (드로스피레논) 15 g을 교반하면서 냉각된 (~20℃) 중합체 용액에 서서히 첨가하였다. 균질한 분산액을 수득할 수 있도록 교반 속도와 시간을 조정하였다. 이어서, 에탄올 용액을 첨가하였다 (코팅 용액).

실시예 2N: 콜리코트 ^® IR 매트릭스/ 드로스피레논 입자/ 에티닐에스트라디올 입자

실시예 1A에서 제조된 입자 (드로스피레논) 88.9 g과, 실시예 1B에서 제조된 입자 (에티닐에스트라디올) 0.593 g을 고전단 균질화기 (베코믹스 RW 2.5)에서 0.05% (w/w) 트윈^® 80을 함유하는 460 g의 정제수 혼합물에 균질하게 분산시켰다. 0.05% (w/w) 트윈^® 80을 함유하는 1000 g의 정제수를 첨가하고, 입자 분산액과 혼합하였다. 입자 분산액을 60-80℃로 가온시켰다. 651 g의 콜리코트 IR^®을 첨가하고, 용해시켜 보호된 입자가 균질하게 분산되어 있는 것을 포함하는 중합체 용액 (코팅 용액)을 수득하였다. 코팅 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 진공하에서 밤새도록 가스를 제거하였다.

실시예 3:

웨이퍼 제조

실시예 3A

코팅 용액에서 가스를 제거하고, 주조용 나이프의 도움으로 코팅 용액을 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너 (퍼라식^® LF75) 상에 도포시키고, 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 두께가 약 70 ㎛인 불투명 필름을 생산하였다. 크기가 7 ㎠인 샘플로 펀칭하여 드로스피레논 함량이 3 mg인 웨이퍼를 수득하였다.

실시예 3B

코팅 용액에서 가스를 제거하고, 자동 코팅 및 건조 장치 (코테마 코팅 머쉬너리 게엠베하 (독일 도르마겐 소재)에 의해)를 사용하여 코팅 용액을 박층 필름으로서 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너 (퍼라식^® LF75) 상에 코팅하고, 인라인 건조시킨다. 70℃의 건조 온도를 적용시켰다. 두께가 약 70 ㎛인 불투명 필름을 생산하였다. 크기가 7 ㎠인 샘플로 펀칭하여 드로스피레논 함량이 3 mg이고, 총 중량이 약 50 mg인 웨이퍼를 수득하였다.

실시예 3C

코팅 용액에서 가스를 제거하고, 자동 코팅 및 건조 장치 (코테마 코팅 머쉬너리 게엠베하 (독일 도르마겐 소재)에 의해)를 사용하여 코팅 용액을 박층 필름으로서 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너 (퍼라식^® LF75) 상에 코팅하고, 인라인 건조시킨다. 70℃의 건조 온도를 적용시켰다. 두께가 약 90 ㎛인 불투명 필름을 생산하였다. 크기가 5 ㎠인 샘플로 펀칭하여 드로스피레논 함량이 3 mg이고, 총 중량이 약 50 mg인 웨이퍼를 수득하였다.

실시예 3D

코팅 용액에서 가스를 제거하고, 자동 코팅 및 건조 장치 (코테마 코팅 머쉬너리 게엠베하 (독일 도르마겐 소재)에 의해)를 사용하여 코팅 용액을 박층 필름으로서 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너 (퍼라식^® LF75) 상에 코팅하고, 인라인 건조시킨다. 70℃의 건조 온도를 적용시켰다. 두께가 약 70 ㎛인 불투명 필름을 생산하였다. 크기가 5 ㎠인 샘플로 펀칭하여 드로스피레논 함량이 3 mg이고, 총 중량이 약 35 mg인 웨이퍼를 수득하였다.

실시예 4:

폴리스티렌 표준 입자를 함유하는 웨이퍼 제조

3.75 g 소르비톨 및 3.75 g 프로필렌 글리콜을 60-80℃하에 유리 비이커 중 60 ml의 정제수에 용해시켰다. 27.3 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 수용액 상에 분사하고, 추가의 가열없이 2시간 동안 교반하면서 용해시켰다. 4개의 용액을 제조하였다.

직경이 각각 10 ㎛, 20 ㎛, 40 ㎛, 및 50 ㎛인 4개의 다른 표준 폴리스티렌 입자 (폴리머 스탠다드 서비스즈(Polymer Standard Services)로부터 입수) 3.5 g을 교반하면서 4개의 용액에 서서히 첨가하였다. 균질한 분산액을 수득할 수 있도록 교반 속도와 시간을 조정하였다 (코팅 용액).

주조용 나이프의 도움으로 코팅 용액을 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너 (퍼라식^® LF75) 상에 도포시키고, 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 두께가 약 100 ㎛인 불투명 필름 4개를 생산하였는데, 이들 각각의 필름은 직경이 다른 약 50% 폴리스티렌 표준 입자를 함유하였다. 크기가 5 ㎠인 샘플로 필름을 절단하였다.

5명의 시험 개체로 구성된 시험 패널이 웨이퍼의 감각적 구강 촉감을 평가하였다. 웨이퍼는 완전히 임의 추출되었으며, 모든 웨이퍼의 외형은 동일하였다. 웨이퍼는 어떤 활성 화합물도 함유하고 있지 않다고 시험 개체에게 통지하였지만, 웨이퍼의 제법과 조성에 관한 추가의 정보에 대한 정보는 통지하지 않았다. 점수는 1 (감지안됨)부터 5 (모래 씹는 맛을 내고 거친 구강 촉감)인 것으로 하였다. 작성된 수득 결과 (평균값)는 하기와 같다:

상기 결과로부터 입자 크기가 생성된 웨이퍼의 구강 촉감에 중요하다는 결론에 도달하게 되었다. 명백하게, 입자의 직경이 작으면 작을수록 구강 촉감은 개선되었다.

실시예 5:

드로스피레논은 함유하나, 보호제는 함유하지 않는 웨이퍼의 제조

500 mg의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)를 2 ml의 정제수 상에 분사하고, 60-80 ℃에서 2시간 동안 교반하면서 용해시켰다.

30 mg의 미분화된 드로스피레논을 실온에서 1시간 동안 200 rpm에서 교반시키면서 용액에 서서히 첨가하였다. 균질한 분산액 (코팅 용액)을 수득하였다.

실시예 3A에 기술된 바와 같이, 코팅 용액을 불투명 웨이퍼로 제조하였다.

실시예 6:

맛 평가

시험 패널은 실시예 2A, 2E, 2I, 및 실시예 5 (보호되지 않은 드로스피레논)에 기재된 바와 같이 코팅 용액으로부터 제조된 웨이퍼의 쓴맛 (드로스피레논이 더 쓴맛을 가졌다)을 평가하였다. 모든 웨이퍼는 실시예 3A에 기술된 바와 같이 제조하였다. 웨이퍼는 완전히 임의 추출되었으며, 모든 웨이퍼의 외형은 동일하였다. 웨이퍼 중에 존재하는 활성 약물 물질과 투여량에 대해서는 시험 개체에게 통지하였지만, 웨이퍼의 구체적인 제법에 관해서는 어떤 정보도 통지하지 않았다. 시험 개체에게 웨이퍼를 혀 위에 놓고, 3분간 삼키지 말고 붕해시키라고 통지하였다. 이후, 시험 개체가 입안에 남아있는 물질을 모두 토해내게 한 후, 물로 입안을 세정하도록 하였다.

실시예 5에 따라 제조된 웨이퍼의 쓴맛이 더 컸다. 기타 다른 웨이퍼 중 어느 것에서도 쓴맛을 검출할 수 없었다.

추가로, 시험 개체들에게 샘플의 감각적 구강 촉감에 대해 설명할 것을 요청하였다. 웨이퍼 제형 모두 허용가능한 등급을 받았다.

실시예 7:

제법

상기 실시예에 기술된 50 mg 및 35 mg 웨이퍼의 표면적은 각각 7 ㎠ 및 5 ㎠였다. 또한, 상기 기술된 50 mg 웨이퍼와 유사하기는 하지만, 총 중량이 40 mg 또는 45 mg인 웨이퍼는, 상응하는 매트릭스 중합체를 보다 소량으로 사용함으로써 유사하게 제조할 수 있었다. 웨이퍼의 총 중량 및 표면 크기와는 상관없이 치료학적 활성제의 양은 동일하다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

유사하게, 상기 실시예 7A 내지 7AK에 기술된 것과 유사하되, 3 mg의 드로스피레논 대신 2 mg의 디에노게스트, 0.06 mg의 게스토덴 또는 0.075 mg의 게스토덴을 함유하는 웨이퍼는 상응하는 매트릭스 중합체를 보다 다량으로 사용함으로써 유사하게 제조할 수 있었다.

실시예 8:

시험관내 용해 시험

실시예 8A: 입안내 조건을 나타내는 시험관내 용해 시험

제형을 100 ml 유리 비이커 바닥에 놓았다. 이어서, 37℃의 10.0 ml의 모의 타액 (pH 6.0) (조성: 1.436 g 인산 이나트륨 이수화물, 7.98 g 제1 인산칼륨, 및 8.0 g 염화나트륨을 950 ml 물에 용해시킨 후, pH 6.0으로 조정하고, 1000 ml가 되게 만들었다)을 비이커에 첨가하였다 (용해 매질). 제형이 안전하게 완전히 습윤화될 수 있도록 하기 위해 실험을 실시한 처음 5초 이내에는 완만하게 진탕시키는 것을 제외하면, 교반하거나 진탕시키지 않고 실험을 실시하였다. 3분 경과 후, 비이커의 내용물을 눈으로 검사하고, 액체 샘플을 채취하고, 여과하고 (스파르탄(Spartan) 30B 필터), 드로스피레논의 함량에 대하여 분석하였다.

실시예 2A에 기술된 코팅 용액으로부터 제조되고, 실시예 3A에 기술된 바와 같이 제작된 웨이퍼를 사용하여 상기 입안내 조건을 나타내는 시험관내 용해 시험을 실시하였다. 본 실험은 3회에 걸쳐 수행하였다. 모든 웨이퍼는 3분 경과 후에 완전하게 붕해되었다. 3분 경과 후 각각의 드로스피레논 방출량은 각각 3.5%, 2.8%, 및 3.5% (평균 3.3%)였다.

실시예 2I에 기술된 코팅 용액으로부터 제조되고, 실시예 3A에 기술된 바와 같이 제작된 웨이퍼를 사용하여 상기 입안내 조건을 나타내는 시험관내 용해 시험을 실시하였다. 본 실험은 3회에 걸쳐 수행하였다. 모든 웨이퍼는 3분 경과 후에 완전하게 붕해되었다. 3분 경과 후 각각의 드로스피레논 방출량은 각각 21.2%, 20.4%, 및 12.5% (평균 18.0%)였다.

실시예 8B: 장내 조건을 나타내는 시험관내 용해 시험

용해 매질로서 37℃의, 0.5% (w/v) 도데실황산나트륨을 포함하는 1000 ml의 0.05M 포스페이트 완충액 (pH 6.0), 및 50 rpm의 교반율을 사용하여 USP XXXI 패들 방법 (장치 2)에 의해 약물 물질(들)의 방출에 대해서 조사하였다.

실시예 2A에 기술된 코팅 용액으로부터 제조되고, 실시예 3A에 기술된 바와 같이 제작된 웨이퍼를 사용하여 상기 장내 조건을 나타내는 시험관내 용해 시험을 실시하였다. 15분 경과 후, 약 75%의 드로스피레논이 용해되었고, 30분 경과 후, 약 80%의 드로스피레논이 용해된 것으로 나타났다.

실시예 2I에 기술된 코팅 용액으로부터 제조되고, 실시예 3A에 기술된 바와 같이 제작된 웨이퍼를 사용하여 상기 장내 조건을 나타내는 시험관내 용해 시험을 실시하였다. 15분 경과 후, 약 95%의 드로스피레논이 용해된 것으로 나타났다.

실시예 8C: 위장관내 조건을 나타내는 시험관내 용해 시험

용해 매질로서 37℃의, 0.5% (w/v) 도데실황산나트륨을 포함하는 1000 ml의 0.05 M 아세테이트 완충액 (pH 4.5), 및 50 rpm의 교반율을 사용하여 USP XXXI 패들 방법 (장치 2)에 의해 약물 물질(들)의 방출에 대해서 조사하였다.

실시예 7D, 7K, 7P에 따라, 실시예 3b에 기술된 바와 같이 제작된 웨이퍼를 사용하여 상기 위장관내 조건을 나타내는 시험관내 용해 시험을 실시하였다. 15분 경과 후, 약 95%의 드로스피레논이 용해된 것으로 나타났다.

실시예 8D: 위장관내 조건을 나타내는 시험관내 용해 시험

용해 매질로서 37℃의, 1000 ml의 0.05 M 아세테이트 완충액 (pH 4.5), 및 50 rpm의 교반율을 사용하여 USP XXXI 패들 방법 (장치 2)에 의해 약물 물질(들)의 방출에 대해서 조사하였다.

실시예 7W, 7X, 7Y에 따라, 실시예 3b에 기술된 바와 같이 제작된 웨이퍼를 사용하여 상기 위장관내 조건을 나타내는 시험관내 용해 시험을 실시하였다. 15분 경과 후, 약 90%의 드로스피레논이 용해된 것으로 나타났다.

실시예 9: 함량 균일성

실시예 7A, 7D, 7K, 7P, 7X에 따라, 실시예 3b에 기술된 바와 같이 제작된 웨이퍼를 사용하여 미국 약전 (USP)에 따른 함량 균일성 시험을 실시하였다. 본 분석법에서는 HPLC를 통해 측정하였다. 하기와 같은 허용 수치가 관찰되었다.

Claims

박층의 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서
a) 상기 필름 매트릭스는 적어도 하나의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하고;
b) 상기 필름 매트릭스는 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 적어도 하나의 프로게스틴 및 적어도 하나의 보호제를 포함하고, 여기서 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤ 280 ㎛이며;
c) 상기 필름 매트릭스의 두께는 ≤ 300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태.
제1항에 있어서, 상기 프로게스틴이 상기 보호제 중에 포매되어 있는 단위 투여 형태.
제2항에 있어서, 상기 프로게스틴이 상기 보호제 중에 고체 분산체로 존재하는 단위 투여 형태.
제1항에 있어서, 상기 프로게스틴이 상기 보호제로 코팅되어 있는 단위 투여 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보호제가 양이온성 폴리메타크릴레이트인 단위 투여 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보호제가 왁스인 단위 투여 형태.
제6항에 있어서, 상기 왁스가 카나우바 왁스인 단위 투여 형태.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기가 ≤250 ㎛, 예를 들면 d₉₀ 입자 크기가 ≤200 ㎛, 바람직하게는 d₉₀ 입자 크기가 ≤175 ㎛, 예를 들면 d₉₀ 입자 크기가 ≤150 ㎛, 예를 들면 d₉₀ 입자 크기가 ≤100 ㎛인 것인 단위 투여 형태.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기가 30-280 ㎛ 범위, 예를 들면 40-250 ㎛ 범위, 예를 들면 50-200 ㎛ 범위, 또는 50-150 ㎛ 범위인 것인 단위 투여 형태.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 레보-노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 다이드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 퀸게스타놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 클로르마디논 아세테이트, 메게스트롤, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 티볼론, 시프로테론 아세테이트, 디에노게스트, 및 드로스피레논으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.
제10항에 있어서, 상기 프로게스틴이 게스토덴, 디에노게스트, 및 드로스피레논으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.
제11항에 있어서, 0.25-5 mg 드로스피레논, 예를 들면 1-4 mg 드로스피레논, 예를 들면 2-4 mg 드로스피레논, 바람직하게는 2.5-3.5 mg 드로스피레논, 가장 바람직하게는 약 3 mg 드로스피레논을 포함하는 것인 단위 투여 형태.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 매트릭스 중합체가 셀룰로스 물질, 검, 단백질, 전분, 합성 중합체, 글루칸, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스의 두께가 ≤250 ㎛, 바람직하게는 ≤200 ㎛, 예를 들면 ≤150 ㎛, 더욱 바람직하게는 ≤120 ㎛, 예를 들면 ≤100 ㎛인 것인 단위 투여 형태.
제14항에 있어서, 상기 필름 매트릭스의 두께가 10-150 ㎛, 예를 들면 20-125 ㎛, 예를 들면 30-100 ㎛, 바람직하게는 35-90 ㎛, 더욱 바람직하게는 40-80 ㎛ 범위인 것인 단위 투여 형태.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 에스트로겐을 추가로 포함하는 단위 투여 형태.
제16항에 있어서,
a) 상기 필름 매트릭스가 적어도 하나의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하고;
b) 상기 필름 매트릭스가 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 적어도 하나의 프로게스틴, 적어도 하나의 에스트로겐 및 적어도 하나의 보호제를 포함하고, 여기서 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤280 ㎛이며;
c) 상기 필름 매트릭스의 두께가 ≤300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태.
제16항에 있어서,
a) 상기 필름 매트릭스가 적어도 하나의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하고;
b) 상기 필름 매트릭스가 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 적어도 하나의 프로게스틴 및 적어도 하나의 보호제를 포함하고, 여기서 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤280 ㎛이며;
c) 상기 필름 매트릭스가 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 적어도 하나의 에스트로겐 및 적어도 하나의 보호제를 포함하고, 여기서 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤280 ㎛이고;
d) 상기 필름 매트릭스의 두께가 ≤300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 것인 단위 투여 형태.
제16항에 있어서,
a) 상기 필름 매트릭스가 적어도 하나의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 에스트로겐은 상기 수용성 매트릭스 중합체 중에 분산되어 있고;
b) 상기 필름 매트릭스가 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 적어도 하나의 프로게스틴 및 적어도 하나의 보호제를 포함하고, 여기서 상기 입자의 d₉₀ 입자 크기는 ≤280 ㎛이며;
c) 상기 필름 매트릭스의 두께는 ≤300 ㎛인 것인, 단위 투여 형태.
제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스트로겐이 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 (에스트라디올의 치료상 허용되는 유도체 포함), 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트 및 접합된 에스트로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 단위 투여 형태.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 용해 매질로서 37℃의 10 ml 모의 타액 (pH 6.0)을 포함하는 비이커에 단위 투여 형태를 놓았을 때, 25% (w/w) 미만, 바람직하게는 20% (w/w) 미만, 더욱 바람직하게는 15% (w/w) 미만, 가장 바람직하게는 5% (w/w) 미만의 프로게스틴이 단위 투여 형태로부터 3분 이내에 용해되는 것인, 단위 투여 형태.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 단위 투여 형태.
제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암컷 포유동물의 배란을 억제하기 위한 단위 투여 형태.
제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암컷 포유동물의 피임을 제공하기 위한 단위 투여 형태.