HUE025147T2 - Lassú hatóanyag-leadású ösztradiol-progeszteron készítmény - Google Patents
Lassú hatóanyag-leadású ösztradiol-progeszteron készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HUE025147T2 HUE025147T2 HUE04736545A HUE04736545A HUE025147T2 HU E025147 T2 HUE025147 T2 HU E025147T2 HU E04736545 A HUE04736545 A HU E04736545A HU E04736545 A HUE04736545 A HU E04736545A HU E025147 T2 HUE025147 T2 HU E025147T2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- approx
- progesterone
- estradiol
- composition
- cholesterol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
LASSÚ HATÖANYAG-LEAÖÁSŰ ÖSZTRÄOK>L-PROGESZTERQN
KêSZlTÜÉ^Y
Leírás
A TALÁLMÁNY TERÜLETE
Piiil A jelen bejelentés Igényli a 2003. június 13-án benyújtott, 60/477,938 számú ideiglenes bejelentés elsőbbségéi. A jelen találmány olyan készítményekre vonatkozik, amelyek képesek fogamzásgátló és hörmon-heiyettesitö hatást biztosítani. A jelen találmány szerinti: készítmények tartalmazzák két vagy több természetes hormon vagy hormonmimetikum kombinációját fogamzásgátlás szempontjából hatásos és hormon-belyettesiés szempontjából hatásos mennyiségben. A készitmények nyújtott vagy késleltetett hatóanyagúeadásra vannak Összeállítva, lehetővé téve a kb. négyhetes vagy hosszabb időközönként való adagolást. êrmâmAm -háttere; pi§3| övariális/menstruációs ciklus bonyolult esemény, amelyet ösztrogén-gazdag fóikuláris fázis, és ovuláció után egy progeszteron-gazdag luteális fázis jellemez, ktindegyik fázis kb. 14 napig fart, amelynek eredménye kb. 28 napos időszak két menstruáció között;. Az endomeínáfis szövet (másnéven méhnyálkahártya-szővet} magái a hormonális szintekben bekövetkező változásokra. fÔÔÔ4i A menstruáció jelentkezése; egy új menstruációs ciklus kezdete, és ezt számítják az első napnak, Megközelítőleg őt-hét nap hosszúságú időtartam alatt a méhnyálkahártya (másnéven endometrium) legfelső rétegei, amelyek növekedtek és féjilődtek a megelőző óva π á lis/m en stru á ciós ciklus alatt, leválnak, mivel a corpus luteum pusztulása a nem-termékeny menstruációs ciklusban a progeszteron-szekréció csökkenésével társul. A petefészekben végbemenő tüszöérés progressziven történik, ami az ösztrogén szintiéinek növekedését eredményezi a keringésben, ami viszont új méhnyálkahártya-proliferádóhQZ vezet, [Ö0ÖŐJ A domináns tüsző a petefészekben fel reped a ciklus közepén, általában a menstruációs^ ciklus 12. és 18. napja között, és átalakul egy túlnyomóan ösztrogén forrásból egy túlnyomóan progeszteron forrássá (a corpus luteum). A progeszteron növekvő szintje a vérben a proliferativ méhnyáikáhártvái szekréciós fázisúvá siakíip:, amelyben a szövet-proiiferáctó azonnal gyengül, ami endometríális (másnéven méhnyáJkahártya··) mirigyek vagy -szervek képződéséhez vezet. Amikor a kilökődött oocita életképesen megtermékenyül és folytatja a progresszív embrionális lehasadását, a szekréciós méhmyálka hártya és a magzat kölcsönhatásba léphet a beágyazódás előidézésére a megtermékenyítés utáni kb. hatodik-nyolcadik naptél ikizdődőén, föööfs] Amikor a kialakulóban íevő terhesség ténylegesen létrejön beágyazódás .. révén, az embrió odatapad és betérőd ik a szekréciós méhrwá lka háríyába, és elkezd humán choriongonadotropint (HCG) termelni. A HCG viszont stimulálja a meg növekedett corpus luteum funkciót, azaz, a progeszteron funkció emelkedett maradi, és menstruáció nem fordul elő a megtermékenyítőit menstruációs ciklusban. Ekkor a terhesség létrejött A nemAermékeny menstruációs ciklusban a progeszteron apadó szintje a vérben a méfmyáfkáhártya-szővet leválását okozza. Ez egy következő menstruációs ciklust indít, löiöif Mivel a méhnyálkahártya-prolilérácló arra szolgál, hogy a mehet egy közelgő terhességre készítse elő. hormonok manipulációja a méh környezetére fogamzásgátlást biztosíthat. Ismert; például, hogy az nsztrogének csökkenik a tüszo-simuíáió hormonok székréöíéjét feedback gátlással. Bizonyos körülmények között az ösztrogének gátolhatják a iuteinizáió hormon szekrécióját is, ez esetben is negatív feedback-kei. Normális körülmények között a cirkulálö ösztrogén ovuláció elölt talált csúcsa kiváltja a gonadotrop hormonok áradatát:, ami éppen az ovuláció előtt történik és ovulációt eredményez. Ösztrogén nagy dózisai megakadályozhatják a fogamzást, feltehetően a beágyazódásba való beavatkozás következtében. föÖOS] A progesztínek szintén öiztosithatnak fogamzásgátlást. Endogén progeszteron felelős a terhességet; megelőző változásokért a méh nyálkahártyában, valamint a méhnyakban és a vaginában lévő sejtek és szövetek ciklikus változásaiért. Progesztin adagolása a méhnyak nyálkahártyáját sűrűvé., ragacsossá és Hkacsossá teszi, amiről azt goridofák;, hogy gátolja a spermium-îr anszportoí. Progesztin adagolása gátolja a luteinizálő hormon szekrécióját is. és blokkolja az ovulációt emberekben. |0Ö1Ö] Számos fögamzá sgátlő készítmény van jelenleg kereskedelmi forgalomban amelyeket könnyen besorolhatunk néhány általános típusba. Ezek közit az első típusba tartozék egyfázisú készítményekként ismertek. Az egyfázisú készítmények tartalmaznak állandó mennyiségben ösztrogént és progesztínt. Az egyfázisú készítmény kellemetlen mellékhatásai a pirula ösztrogén és progesztin komponense közötti egyensúlyiéi függenek. Például, egy aránylag domináns progesztin pirula esetében a készítmény Idővel mind az ösztrogén, mind a progeszin receptorok elfogyását eredményezi. A várható eredmény egy slégtélénül stimulál vagy atroiás oiéhnyáíkaháriya, amely esetenként okozhat vagy pirula-nélküli menstruádó-kimaradást vagy áitöréses vérzést vagy pecsételd vérzést a rossz epitelizáció következtében. Másrészt az aránylag domináns ösztrogén készítmény esetében lehetséges, hogy a huzamosabb alkalmazás méhnyáíkahártya-novekedésf eredményezhet nem-támogatott törékeny sziromé kialakulásával és azt: követő pecsételő vagy áttöréséé vérzéssel PÔ11J Azok az új készítmények, amelyek háromfázlsüakként ismertek, változó ösztrogén és progesztin szintekkel rendelkeznek; a legtöbb esetben aránylag: állandó az ösztrogén-szint, és a progesztin fokozatosan emelkedik a ciklus időtartama alatt. Az ösztrogén és progesztin ezen adagolási mintázata aránylag domináns öszírogén-készítményt eredményez a csomag kezdetén, növekvő progeszísgén aktivitással a csomag vége felé. A méhnyálkahártya-stabíístás jobb lehet ezekkel a pillákkal mivet az ösztrogén aktivitás a csomag kezdetén Indukálta mind az ösztrogén, mind a progesztin receptorokat, ezáltal érzékennyé teszi a méhnyálkahártyát a megnövekedett progeszin-szintekre a csomag vége leié. A progesztin aktivitás hatására sűrűbb, stabilabb méhnyáikáhártya sérorna termelődik, noha a progesztínnek való aránylag bosszú ideig tartó kilétei a csomag vége felé még vezethet ösztrogén- és progesztin-recepiorok és aktivitásuk csökkenéséhez. pÖ1|| Jelentős probléma az ilyen típusú készítmények: esetében a szieroidok alacsony dózisa a csomag kezdetén, ami ezeket a pirulákat érzékenyé teszi hatóanyag-kölcsönhatásokra a csomag kezdetén vagy pirula-kimaradásokra, ami áttöréses ovulációhoz vezethet A csomag kezdete a kritikus időszak az áttöréses ovulációi szémpon|ábői mivel az alkalmazó éppen csak befejezett egy hétnapos ayógyszermentes időszakot, amely alatt a feszőkífejíődés megkezdőddel Még akkor is, ha terhesig nem következik; be, az áttöréses ovuláció rossz ciklus-szabályozáshoz vezethet ΡΘ131 A 17-ß-ösztradiol (E2) a leghatásosabb természetes ösztrogén, amelyet emberi lényekben találtak, és a petefészek fő szekréciós terméke. Ez könnyen ©xidálöclik a testben öszíronná (E), amely hidratálódhat ösztnollá. Ezek az átalakulások főként a májban történnek, ahol szabad átalakulás van az E, és az öszlradiol között. Ezen három természetes ösztrogén mindegyike kiválasztódik a vizeiéibe glükuronídokként és szulfátokként, egy sereg rokon, jelentéktelen termékkel együtt, vizoldhatő komplexekben. Széles körben ismert, hogy míkronizált E2 orális adagolását követően az ösztrogén növekvő cirkulációja főképpen a kevésbé aktív El specieszé, amely olyan csúcsköncentrácioí ér el, amely sokszor nagyobb az Edénél. Az E2 E1~gyé, és azt követően más metabolitokka történő átalakulása a bélből való felszívódás és a májon való áthaladás alatt történik, Ez a kiterjedt metabolzmus nagyban korlátozza a természetes ősztrogénék és azok észtereinek orális hatásosságát. Valóban, a korlátozott orális hatásosságuk miatt az E2~t és annak észtereit általában intramuszkufáris Injekcióban adagolják. PŐ141 A progeszteron (P4) az aktív természetes progesziin, amely a corpus luieumban, píaceniában ès a mellékvesekéregben fordul elő. Az E2-höz hasonlóan, a P4 szintén hatástalan orálisan beadva, mivél gyors a metabollzmusa a béi-épltélkimóan és a májban, és ezért csak sntrámuszkulánsan adagolják. PÖI'iSI A korlátozott orális hatásosságuk miatt a szakterületen kutatók ezeket a természetes női Ivarhormonokat nem-kívánatosnak tekintik orális fogamzásgátló készítményekben. Ehelyett a kutatók szintetikus ősztrogének és progeszíinek előállítására és adagolásárá fókuszálnak fógámzásgátlás céljából. Szintetikus származékok alkalmazása helyettesítette a természetes anyagokat a klimax, a fenyegető vetélés stb. kezelésében is. Ezek a Szintetikus származékok azonban nagyobb valószínűséggel okoznak toxikus mellékhatásokat, mint az aránylag biztonságos endogén hormonok. P01SJ Noha a természetes hormonok kémiai módosításai fokozott orális aktivitást mutatnak, különböző nem-kívánatos mellékhatást is okozhatnak. A természetes hormonok sziFitetikus származékairól például tudják hogy káros stimuláló halast fejtenek kl a máj fehérje-szintézisére (feltehetően elősegítik a trombózisig és diabetogén hatást mutatnak, szemben a természetes warhomi ónokkal [0&1T] A szintetikus osztrogén például gyorsan reszorbeálódík a gyomorban és béltraktusban. Mivel könnyen meíaböfcáiődík, gyorsan felszívódik a vékonybél nyálkahártyájába és/Vagy gyors kémiai változásokon megy át. Következésképpen, nagy egyéni különbségek jöhetnek létre a biológiai hozzáférhetőségben, Továbbá, a szintetikus öszíraríiolok vezethetnek bizonyos zenobíoikumok nem -kívánatos feIhalmozódésához, és tudott róluk, hogy karcinogén tulajdonságokat mutatnak. fÖÖ18J A szintetikus progesziinekroi szintén ismert, hogy nem-kívánatos mellékhatásokat mutatnak, ilyen többek közölt például az elférfiasodás és a lolesztehn:'-színtekre4 triglcerid-szintekre és nagy-sűrueégü ílpopFöteín-szintekfe gyakorolt káros hatás. A szintetikus progesztinek okozhatnak folyadék-visszatartást és dipFsssziót is.
[0013] Egy további nem-kívánatos mellékhatás, amely a szintetikus homionális fogamzásgátló kezelés alatt álló alanyokat érintheti, a természetes hormontermelés csökkenése/meg sz ű rése. Számosán tapasztalnak nem-kívánatos hormon-egyensúiyhíányt is, arni az adagolt szintetikus hormonok fogamzásgátló hatása által okozott ovuláöíö-megszünés eredménye.
[0020] Éppen ezért sürgősen szükség van endogén hormonokat tartalmazó olyan készítményre, amely adagolható olyan mennyiségekben, amelyek hatásosak nemcsak a fogamzásgátló hatás, hanem a hormon·· helyettesítő hatás biztosításában Is. A TALÁLMÁNY ®S®mFm&ALÁm P32i|Á jelen találmány természetes hormonok adagolására alkalmas sszkizökre vonatkozik a szervezetben töltött hosszabb idővel, depórendszer segítségével. A természetes hormonok adagolása kivált negatív feedback hatást, miközben: a gátol endogén hormonok helyettesítését biztosítja. £0022] A jelen ta lá lmány fogamzásgátló és hormon-helyettesi tő célokra szolg áié készítményre vonatkozik, amely tartalmazza természetes hormonok vagy bormon-mlmefíkumok kombinációjának fogamzásgátlás és hormon-helyettesítés szempontjából hatásos mennyiségét. Közelebbről, a jelen találmány olyan készítményt bocsát rendelkezésre, amely alkalmas nőnemű emlősnek vale adagolásra és tartalmaz kb. 5 - kb. 16 mg l7-p~ösztrádiolt koleszterinnel kb. 1>1 mőiarányhan keverne, és kb. 200 - kb. 500 mg progeszteront; ahol a 17-p-ösztradiol és a prageszteron tömegaránya kb. 1.40; a 17-ß-ösziradioi hamikhsíályos (azaz félig kristályos) formájú, amely kb. 60-60 %-ban amorf és kb. 40-50 %-ban kristályos; és a készítmény EOR értéke kb. 20 % vagy kisebb. A jelen találmány rendelkezésre bocsát olyan készítményt: ls: amely tartalmaz fogamzásgátlás szempontjából hatásos és hormon-helyettesítés szempontjából hatásos mennyiségben 17-|~Öszfradlotés progésziiröhf kb. 1:40 tömegarányban; és ahol a 17-ß~ösztradiol koleszterinnel keverve különálló részecskékké van tormáivá. 108231 17-B-ösztradioi (£2) és progeszteron (P4) hatásos mennyiségének adagolásával a jelen találmány szerinti készítmények hatásos és megbízható fogamzásgátlást biztosítanak az orálisan hatásos szintetikus hormonokkal készült fogamzásgátlókkal általában társuló nem-kívánatos mellékhatások nélkül. Emellett, mivel a készítmények úgy vannak összeállítva, hogy nyújtott kíoídódási profillal rendelkezzenek, a hormonoknak nagy a közepes tartózkodási ideje, és elkerülik a természetes hormonok szokásos rövid felezési Idejének a hátrányait. A jelen találmány szennti készítményeket pl. az 5 360 616 számú Amerikai Egyesült Államok-beü szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal állítjuk efő, és pt a 6 528 094 81 számú Amerikái Egyesült Attsmok-heíi szabadalmi leírásban ismertetet módszerrel kfistályosl|uk, Hivatkozónk a 6 287 693 81 számú Amerikai Egyesült AUsmok-beii szabadalmi leírásra is. amelyben tárolás-stabil mlkrogömbökeí alAanak elő szilárd baimazálapPtú kristályosítással· [0024] A jelen találmány szerinti készítmények hatásos hormon-helyettesítési előnyökéi, biztosítanak. Mivel a készítmények természetesen előforduló hormonokkal vannak előállítva, ezeknek a készítményeknek az adagolása azoknak a természetesen előforduló hormonoknak a visszaadására vagy kiegészítésére szolgál, amelyek egyébként a reproduktív korban levő nőnemű emlősben termelődnek. Az orálisan aktív, szintetikus hormonokat tartalmazó hagyományos fogamzásgátlók; nem biztosítanak ilyen homton-helyettesítő előnyöket.
[002SJ A jelen találmány szerinti készítmények ösztrogén és progeszin hatóanyaga! a készítményben fogamzásgátlás szempontjából hatásos és hormon helyettesítés szempontéból hatásos mennyiségben vannak felen. Egység-dózis alapon a jelen lalélmány szénit! készítmények tartalmaznak kb. 5- kb. 15 mg 17-B-ösztradiolt és/vagy kb. 200 - kb. 500 mg progeszteront Különösen előnyös kiviteli alakok azok a készítmények, amelyek kb. 9 mg l7-ß~osztraciloit és kb. 4öö mg progeszteront tartalmaznak egységdózjsonként. Ily módon a ^fogamzásgátlás szampdnpbőt és hormon-helyettesítés szempontjából hatásos mennyiséi” a 17-p-ősztradlsí és a progeszteron esetében, amikor emlősre, különösen nőnemű humán alanyra otalunk, olyan készítménye való utalást: jelent, amely 17-ß-ösztradiolt és progeszteront kb. 1:40 tömegarányban tartalmaz. Előnyösen a tömegarány kb. 9.400. Az "egységdózis” fogalom olyan mennyiséire utal, amely elegendő mind a fogamzásgátlás, mind a hormon-helyettesítő terápia megvalósulásához egy alanyban legalább egy teljes menstruációs cikluson keresztül, [0028] Az egyik kiviteli alakban a készítmény több mikrogöniböf tartalmaz, azaz tartalmazza mskrogömhők sokaságát, amely rntkrogömbök tartalmazzák a 17-p~ ösztradlol és progészfeípn legalább egyikét, és a mikrogőmbők szüszpendálva vannak egv folyadékban, előnyösen adagolásra szolgáló vizes vivőanyagban. (Amint azt a jelen leírásban basználjyk, a mikrogombök fogalom kiterjed mikrorészeeskékre, mikrokapszulákra, iiposzómákra és öasonlőkra.Í Előnyősén az ösztradlol és a progesztenn a mikrogőmbökben kristályos formában van. A mikrogömbök előnyösen kb. 25 um - kb. 10Ï um, előnyösebben kb. 35 um - kb. 75 pm átmérőjüek. A mikrogömbök előnyösen egyéb hatóanyagokat, hordozóanyagokat és segédanyagokat is tartalmaznak és úgy vannak kialakítva, hogy a készítmény alkalmas szubkután (hspodermikus) fecskendővel történő parenterális adagolásra. pÍ27] A találmány egyik vonatkozásinak: megfelelően: az alany, amelynek a tálitmány szerinti készsíményf adagoljuk, reproduktív évesben levő nőnemű emlős, amelyre a leírásban „íertiíis nőnemű alanyaként Is utalunk. A találmány rendelkezésre bocsát továbbá találmány szerinti készítményt re p roduklív é vés b en levő nőnemű emlős fogamzásgátlásában való alkalmazásra. |8028| Nőnemű humán alanyok esetében a 17-ß-5sztradlol hatásos mennyisége kb. 9 mg, és a pmgeszteron hatásos mennyisége kb. 400 mg. fÖÖ2f! A találmány továbbá rendelkezésre bocsát találmány szerinti készítményt hormon-helyettesítő terápiában való alkalmazásra a klimax első öt evében lévő nőnemű emlősben. P030f Ä készítmény parenterális adagolása egy alanyba az adagolás előnyös módja. A készítményt előnyösen intramuszkulárís injektálással adagoljuk. A jelen találmány szerinti készítmények késleltetett vagy nyújtott hatóanyagdeadású készítmények, amelyek hatásosan adagolhatok kb. négyhetes Időközönként anélkül, hogy elveszlténék a fogamzásgátlő vagy hormon-helyettestő hatásukat a közbeeső periódus alatt. pt31| A jelen találmány szerinti MszJtméhyek különböző tormákká alakíthatok tárolásra, szállításra vagy adagolásra. A készítmények alakíthatók pl. míkrogönibökké, porokká, mixtúrákká, szuszpenziókká vagy gélekké:. Amikor a jelen készítményt ősztrogénfomgesztin hatóanyagokat vizes vivöanyagban lévő mikrogörnbök diszperzipjakint höcsáfuk rendelkezőre parentefáfe adagolásra, a részecskeméret előnyösen kb. 25 prn - kb. 105 urn; és előnyösebben: kb. 35 um -kb. 75 μ ni.
[0032] A. jelen találmány, égy további aspektusa szerint, készletet (azaz kiét) bocsát rendelkezésre;, amely tartalmaz jelen találmány szerinti készítmény!. A készlet előnyösen tartalmaz mikrogömbőkeí tartalmazó készítményt, ahol a mikrogombök tartalmazzák a 17-ß-ösziradiol és a progeszteron legalább egyikét, és ahol a készítmény tartalmaz kb. 9 mg 17-ß-ösztradloit és kb. 400 mg progeszteront [0033] A jelen találmány a 17-ß-ösziradioi és a progeszteron fogamzásgátlás szempontjából hatásos és h orm ο n-helyettes í lés szempontjából hatásos mennyiségeinek alkalmazása révén fontos előnyt ér el abban, hogy lényegében képes minimálisra csökkenteni vagy kiküszöbölni azokat a nem· kívánatos mellékhatásokat, amelyek a hagyományos, szintetikus hormon-tartalmú fogamzásgátló készítményekkel általában társulnak. Emellett, ezen endogén hormonok hatásos mennyiségeinek alkalmazása révén, á iáién találmány egy másik fontos előnyt ér et abban, hogy el tud látni alanyokat természetes hormonokkal olyan szinteken, amelyek ekvivalensek az átlagos természetes havi termelés szin|éve!,: ezáltal elkerüli a nem-klvánatos hormon-egyensúlyhiányt,
A RAJZOL !%QM5 LElStÉiA
piMI I. Ibra: Ösztradioi közepes plazma-profiljának grafikonja, aritmekkus skála. I* ábra: Progeszteron plazma^rofíijának grafikonja, aritmeíikus skála. M* ábra: Ösztradiol-koiesztenn (40:80) mikrogömbök rönígensugár- diffrakfogramja kristályosítás előtt. 3B. ábra: Öszfradíöhkoíeszferin (40:80) mikrogömbök röntgensugár- dif raktpgramja kristályosítás után. 4. ábra: Ösztradiol-köíeszterín (60:40) mikrogömbök kioldódás! profilja a USPN 6 528 094 81 szerinti mddszefrei kristályosítás után. i. ábra: MA kristályosítási eljárással (2. példa) ês a B kristályosítási eiaráss|l (3. példa) előállított ősztradiol-koleszterin (1:1) mikrogömbök összehasonlító kioldödási profilja. 8, ábra: Ä 8 eljárás szerint előállított ősztradiol-koleszterin (1:1 ) mikrogömbök DSC görbéje. 7< ábra; Összehasonlító kioldödási profilok ösztradlol (E); és ősztradiol-koleszterin (1:1), (1:2) és (1:3) mtkrögömbök esetében, amint azokat a fogamzásgáilö klinikai vizsgálatban használtuk, és amelyeket a B kristályosítási eljárás szerint állítottunk elő. & ábra: Ösztradlol plazma profd az ídö függvényében ösztradlol (E) és ősziraőiöí-koieszterin (1:1), (1:2) és (1:3) m ikrogömbök. esetébe π, amelyeket B kristályosítási eljárás szerint állítottunk elő. 9.. ábrát ösztradlol plazma profil az idő függvényében ösztradlol (E) és ösziradiok koleszterin (1:1), (1:2) és (1:3) mikrogömbök esetében; oszíradíc! dózis 9 mg, és progeszteron dózis 400 mg; és amolyoket B kristályosítási eljárás szerint állítottunk elő. tö;, ábra: Progeszteron plazma profil az idő függvényében ösztradioi (E) és dsztrádíoklolesztedn: (1:1), (1:2) és (1:3) mikrogömbök esetében; ösztradioi dózis § mg. és progeszteron dózis 400 mg; és amelyeket B kristályosítási eljárás szerint állítottunk elő. II. ábra; FSH plazma profil az idő függvényében ösztradsol-koleszierln (1:1) és progeszteron. mikrogömbök esetében; ösztradioi dózis 9 mg, és progeszteron dózis: 400 mq; és amelyeket S kristályosítási eljárás szerint állítottunk elő; endogén FSH-boz képest. 12, ábra: FSH piazrna profil az idd függvényében öszíradíoí-koíesztenn (2:1) és progeszteron mikrogömbök esetében; ösztradioi dózis 8 mg; és progeszteron dózis 400 mg; és amelyeket 8 kristályosítási eljárással állítottunk elő; endogén FSH-hoz képest. 13, ábra: Luteinizáló Hormon plazma profil az idő függvényében ősztradiol-koleszterin (1 ; 1 ) és progeszteron míkrogömbök esetében; ösztradioi dózis 9 mg: és progeszteron dózis 4Ö0 mg; és amelyékét B kristályosítási eljárással állítottunk elő; endogén LH-hoz képest. 14, ábra: Luteinizáló Hórmon plazma profil az idő függvényébén ösztradioi·· koleszterin |2: 1 ) és progeszteron míkrogömbök esetében; ösztradioi dózis 9 rngs és progeszteron dózis 409 mg; és amelyeket B kristályosítási épris szerint állítottunk elő; endogén LH-hoz képest. 15, ábra: Ösztradioi plazma profil az idő függvényében osztradiol-kolesztenn (3; 1) és progeszteron míkrogömbök, és ösztradioi és progeszteron mikrogörobok esetében: ösztradioi dózis δ mg és progeszteron dózis 49Ö; mg; és amelyeket 8 kristályos itass eljárás szerint állítottunk elő; endogén ősziradiöihcz képest. 1Í> ábra: Ösztradioi plazma profil az ide függvényében ösztradföl-koleszterin {1:1} és progeszteron mskrogőmfeök esetiben, és Gsztradíóí-köíészterin (2:1) és progeszteron míkrogömbök esetében; ösztradioi dózis 9 mg és progeszteron dózis 4ÖÖ mg; és amelyeket B kristályosítás? eprás szerint állítottunk elő; endogén öszíradlolhoz képest 17, ábra: Progeszteron plazma profil az Idő függvényében osztrediol és progeszteron míkrogömbök, és ösztradioi-koleszterin (3.1) és progeszteron míkrogömbök esetében; Ösztradioi dózis 9 mg és progeszteron dózis 400 mg; és amelyeket B kristályosítási eprás szerint állítottunk elő; endogén progeszteronhoz képest. 18, ábra: Progeszteron plazma profil az idő függvényében ösziradiol-koleszterín ( 1 ; 1} és progeszteron míkrogömbök, és osztiadioi-koleszterin (2:1) és progeszteron mikmgömbők esetében; ösztradioi dózis 9 mg és progeszteron dózis 4öö mg; és amelyeket i kristályosítási eljárás szerint állítottunk elő; endogén progeszteron hoz képest. IS, ábra: A, B és C kristályosiásLeprás szerint előállított öszfradiol-köieszíenn míkrogömbök összehasonlító kioldodásí profilja. .20.- aim. C eljárás szerint előálltéit äsziradiohkaleszterln (1:1) mikrogömhok DSC~je. 21. élira; C eprás szerint előállított ióztraőlol-koleszterjirí: (1:::1) mikrogömbök r öntgensegárfe tirakíograrrp, 22. ábra; € epres szerlet előállított ösztradiötAolesztenn (1:1) mikrogömbök röntgensogár-dlíffakíogfamja.
MZ ELŐMYDS KIVITELI ALAKOK RÉSZLETES LEÍRÁSA föö3$) A jelen találmányban 17-ß-ösziradiöl és progeszteron fogamzásgátlás szempontjából hatásos és hormon-helyettesítés szempontjábéi: hatásos mennyiségeit adagoljuk egy alanynak szabályozott módon, hogy lényegesen csökkentsük és/vagy kiküszöböljük azokat a nem-kívánatos mellékhatásokat, amelyek általában a szintetikus hormon fogamzásgátló-terápiákkal társulnak. Emellett a jelen találmány biztosítja ezeket a természetes hormonokat olyan szintekéé, amelyek ekvivalensek azok átlagos természetes havi termelésével. [Ö03SJ A:T?-iKisztradsor fogalom, amint azt a jelen leírásban használjuk, felöleli a 17-Í-fesztrádiPt bármilyen gy ógyászafl íag elfogadható. ösztrogén-aktiv formáját, azaz az ösztra-1;1:3;,ö(1ÜHfP^ magát Is, amelynek képlete a következő:
vagy észterei egyikét. A 1:7-ß~ösziradso!t megkaphatjuk természetes íorrásokból vagy előállíthatjuk szintetikusan. A 17l)-őszíradio! megfelelő észterei a jelen találmány céljaira: többek között a 3~monoé$zferek, Ilyenek például az ösztradlol-benzoát és az ősz trad loi 3-aoetát;: a 17-monoészterek. ilyenek például az ősztradiol-cipíonát, ösztradioMJ-propionái ösztradiol-17-acetát, ösztradioM 7~ heptanoát (ősztrádiol-őnantát), ösztradΙοí~ 17~ undekanoát (ösztradroS-undeoilst) és az ösztradioM 7-valerát; és a 3,17-diészterek, Ilyenek például az öszíradíoi·· dsproplonát és az ösztradíol-dlacetái és a hasonló észterek és ezek kombínásioi, ΡΘ3Τ|; Â "progeszteron" fogalom, amint azt a Jete leírásban használjuk: pregn-4~ én-3:l20~hioofá:: azaz a következő képlető vegy öleire utal:
és szándékaink szerint kiterjedi természetes forrásokból származó, valamint szintetikusan előállott progeszteronra is. |Ö038J A felen találmány előnyős kiviteli alakjaiban a készítmények tartalmazzák olyan miikrogömbök vizes szuszpenzióját amelyek tartalmaznak egy ösztrogént tiiT-jTöszífadiol (E2)) és egy progesztln! (progeszteron (P4)} fogamzásgátlás szempontjából hatásos és hormon-lelyettesSités szempontjából hatásos mennyiségben. Az egyes mikrogömbök tartalmazhatják az öszírogén vagy progesztln közül az egyiket vagy mindkettőt. Tekintet nélkül arra, hogy az E2 és PA közöl mindkettő jelen van vagy nincs mindegyik mikfogörnbben, mindegyikük jelen van a készítményben olyan mennyiségben, amely hatásosan biztosítja a fegamzásgátjő és norm on he I yettes itő hatást Ily módon, még akkor is, ha E2 és P4 nines jelen együtt egy mlkrogomhben, mindegyikük jelen van a készítményben hatásos mennyiségben.
[00391 Ezen felül, az ilyen kiviteli alakok mikrogömbjei tartalmazhatják az endogen szteroid koleszterint.
[Oü40f A köleszterin/öszírogén/progesztin míkrogömbök összeállíthatók olyan módon, hogy az ösztrogén/progesztin egyenletesen oszlik el az aránylag közömbös koleszterinben, úgyhogy ezeknek a hatóanyagoknak a kioldódása lassított, de mindazonáltal folyamatos és alapjában véve állandó. Előnyösen a koleszterin, valamint az öszirogén és progesztln kristályos formában van a mskrogömbön belül. Amint azt a későbbiekben részletesen tárgyaljuk, a hatóanyagok alapjában véve állandó kioldódási sebessége ily módon elősegíti a hatóanyagok szabályozott leadását egy hosszabb időszakon át. Előnyösen a hosszabb időszak legalább egy teljes menstruációs ciklus, és humán nőnemé alanyok: esetében legalább kb, 4 hét. |ÖÖ41| Az E2 és P4 fogamzásgátlás szempontjából hatásos és horrnon-heiyeftesítés szempontjából hatásos mennyiségei olyan mennyiségek, amelyek alkalmasak fogamzásgátló és hormon-helyettesltö hatás biztosítására. Különösen, a jogarnzásgáfíó hatásra tekintettel, az E2 és P4 hatásos mennyisége olyan mennyiség, amely elegendő ahhoz, hogy hasson a kezelés alatt álló alany hipoíaiamuszára és hipofízisére, hogy megakadályozza gonadotrop hormonok felszabadulását, amelyek szükségesek a normális petefészek-működés fenntartásához. |ÖÖ42] Emel lelt az 12 és P4 hotméh-helyettesltés szempontjából hatásos mennyisége elegendő mennyiség ahhoz,, hogy alapjában véve helyettesítse ezeknek a hormonoknak a természetes utánpótlásai amelyeknek az endogén termelése csökkent és/vagy megszűnt az ovuláció megszűnésével. PÖ4SJ A találmány előnyős kiviteli alakjaiban az E2 és P4 fogamzásgátlás szempontjából hatásos és hormon-helyettesítés szempontjából hatásos mennyiségei azok, amelyek megfelelőek a kívánt hatás eléréséhez humán nőnemű alanyban, és ezek a mennyiségek egységdózis alapon kb. δ mg - kó, 15 mg az ösztradíoi és kb. 3Ö0 mg - kb. 600 mg a progsszferon esetében. Előnyösebb kivitel! alakok tartalmaznak kb. 9 mg 17-B-0sztradlolt és kb. 400 rng progeszteront.
[0044] A jelen találmány szerinti készítmény előnyösen tartalmaz horroontartalmű mlktőgörnböket a bennük levő hormonok szabályozott, előre meghatározható és reprodukálható ádágolásinák biztosítására., A mikrogömbök különböző fizikokémiai jellemzői fontosak a hormonok szabályozott leadásának elérése szempontjából. Különösen a mikrogörnhök oldhatóságának, méretének és polimorf összetételének van jelentős hatása a leadás sebességére. Minél nagyobb például a mikrogömb átmérője, annál hosszabb Időt vesz igénybe a hörmonszint klmütáthataflan értékeinek elérése. A jelen találmányban a mikrogőmbök átmérője előnyösen kb. 25 pm - kb. 125 um; előnyösebben kb. 35 pm — kb. 105 pm; és legelőnyösebben kb. 35 urn ~~ kb. 75 ,um. fÓÖ45| Mivel az E2 és P4 természetes hormonról ismert, hogy metabolíkusan íebomlanak orális adagolás esetén, a jelen találmány szerinti készítményt előnyösen az alanyoknak parenteráíisan adagoljuk, különösen inirarnuszkuíáris injektálással A jelen találmány alkalmazásaliah a óéi a fogamzásgáffo Halas biztosítása, eközben a hörmondseiyeífesltő hatás egyidejű biztosítása az E2 és P4 természetes szMfeÉnek pótlásával, Továbbá, a jelen találmány szerinti készítmények és alkalmazásaik elősegítik az egészséges, kb, 28 ± 3 sáp Időtartamú havi menstruációs Ciklusok kialakulását. Előnyös kiviteli alakokban a jelen találmány szerinti készítményeket egy alanynak havi alapon adagoljuk injektálással, amelyhez rnégfeleli injekciós eszközt, például 18 vagy 20 G-s (gauge) szubkután töt alkalmazunk. |004β] A jelen találmány szerinti előnyös készítmények tartalmazzák az ösztrogén és progesztin fogamzásgátlás szempontjából hatásos és hormon-helyettesítés szemponiiából hatásos mennyiségeit nyújtott; vagy késleltetett hatdanyag-leadású készítménnyé formálva. Az ilyen késleltetett hatóanyag-leadási készítmények tartalmazhatják az ösztrogént és píogaszfint olyan hordozóanyaggal, segédanyaggal vagy kötőanyaggal kombinálva, amelynek csökkent az oldhatósági a biológia! nedvekben az adagolás helyén. Az ilyen késleltetett hatóanyag-leadási készítmények például tartalmazhatnak olyan mikrogömbökel, ahol az ösztrogén és progesztin koleszterinné! van kom Pináivá mikrcgömbfeen, A koleszterinnek lényegesen kisebb az oldhatósága biológiai nedvekben, Így például a vérben, az oszirogénekhez és progeszilnekhez hasonlítva, és ezáltal csökkenti ezeknek a hatóanyagoknak a kioldódásál és ezáltal késleltet* ezeknek a hatóanyagoknak a véráramba történő leadását. További olyan Információ, amely útmutató lehet ilyen késleltetett hatóanyag-leadásó mikrogömb készítmények előállításában fedáihatő az. 5 360816; δ 512 303; 5 833 014; 5 643 804; és a 8 287 633 számú Amerikai; Egyeséi Allamok-betií szabadalmi leírásokban. PÖ4?1 legalább egy előnyős kiviteli alakban a jelen találmány szerinti késleltetett hatóanyag-leadású készítményt úgy állítjuk elő, hogy az ösztrogént és progeszfint alaposan és egyenletesen összekeverjük egy koleszterin hordozóanyaggal. Az ösztrogén/progesztin/koieszterin keveréket megolvasztva dermeszihetjük és/vagy extrudáíhatjuk vagy más módon kívánt méretű és alakú részecskék sokaságává dolgozhatjuk fel és szilárd állapotú kristályosításnak vetjük alá. amint azt a 6 287 881 számi Amerikai Egyesült Államok-bel szabadalmi leírásban Ismertetik. A '803 számú szabadalom leírásában szilárd állapotú kristályositás? elírást ismertetnek, amivel vegyes morfológiáid anyagösszetétel kívánt méreti is alaki részecskékké alakítanak, és azt követően kristályosítják a megfelelő összetevők mindegyikének a legstabilabb polimorfjává a részecskék méret/'alak-jeílemzőinek elvesztése nélkül, oly módon, hogy a részecskéket egy vagy több oldószer nagy atmoszferikus koneentraciojival rendelkező környezel; hatásának teszik ki. A képződött alakú kristályos részecskék tarolás szempontjából stabilak, azaz csomagolhatok és tárolhatók száraz szilárd anyag vagy por vagy vizes vívőanyagöan készöl szuszpenziö alakjában hosszabb időszakon (például legalább kb.: egy hónapon} át a kívánt mánel^alak-jeilemzók elvesztése hilköl. Mivel a szilárd halmazállapotú kristályosítási é§árás nagy tisztaságot és stabilitást nyújt, a jelen találmány szerinti részecskéket eíoáíííihafjuk további segédanyagokkal, pufferekkel, stabilizatorokkal, taöósítoszerekkei és biocidokkal vagy azok nélkül.
[0Ö48J A képesség kívánt méretű és alakú részecskék előállítására különösen előnyös, mivel eszközt szolgáltat egyenletes vagy akár egyforma részecskeméret és -alak biztosítására, ami azután biztosítja a könnyű adagolást (például szubkulán fecskendőn; keresztül), és a hatóanyagok szabályozott és előre meghatározható kioldódását és leadását:. A különösen előnyös kiviteli alakokban a részecskék mikrogőmbök.
[ÖŐ491 ily módon, a találmány egy másik előnyös kiviteli alakja tartalmaz egy késleltetett hatóanyag-leadású készítményt, amely több mikrogömböt, azaz mikrogőmbök sokaságát tartalmazza vizes vivőanyagban készült sz.uszpenziöként, a mikrogőmbök tartalmaznak 17-ß-ösztradioil, progeszieront és koleszterint és ahol a készítmény 17-ß-ösztradiolt és progeszteront kb. 1:40 tömegarányban tartalmaz. piió! A jelen találmány szerinti készítményeket adagolhatjuk bármely hagyományos adagolási módón. Az előnyös adagolási mód a parenteráls adagolás, és az előnyösebb mód az inframuszkuiáhs fíM) injektálás. Amikor pamnfcralsan adagolunk, előnyös, ha á készítményt folyadékként álltjuk össze, oldatként vagy keverékként, így például szuszpenzió alakjában, A készítmény előnyösen az előzőekben tárgyai mikrogömböket tartalmazza vizes vívőanyagban, szuszpenzióként. |0§§1| Adott esetben a készítményt előállíthatjuk porként bordozőanyaggai való későbbi összekeverésre és adagolásra. Az ilyen kiviteli alakokban a gyógyászati készítményt csomagolhatjuk, és készlet (azaz kit) részekért hozhatjuk forgalomba. Egy ilyen készlet tartalmazhatja egységnyi vagy sokszoros dózisát a következőknek: (1) por, amely tartalmazza a hatóanyagokat segédanyagokkal, adalékanyagokkal, pufferekkeí, fartősíiöszerekket és hasonlókkal kombinációban; (2) folyékony hordozó egységnyi vagy sokszoros dózis mennyiségeit: amely adott esetben tartalmaz pufféreket tartósítószereket és/vagy foiocidokat; és (3) egy Injekciós eszközt. például szubkuián fecskendőt, előnyösen egy kb, IS vagy 20 d~ s fecskendőt. |ÍSi2Í Egy még további lehetőség a jelen találmány szerinti készítmények adagolására a transzdermális bejuttatás. A hatóanyagok íranszdermáiis bejuttatása különböző eszközökkel megvalósítható, főbbek között por injektálásával bioiisztíkus módszerrel, ahol a részecskéket gázzal vagy más eszkőzzeí felgyorsítják, hogy áthaladjon a bőrön.. Az ilyen megközelítés egy példáját ismertetik a 6 168 587 számú Amerikai Egyesült Államókkbéli szabadalmi leírásban, amelynek cime: Tunélküii fecskendő, amely szupemzonskus gázáramot alkalmaz részecskék bejuttatásé rak és a 6 475 181 számú: Amerikai Egyesült Allamok-belí szabadalmi leírásban, amelynek címéi „ Haíóa nyag-részecskák bejuttatása". |ÚOö3] Hasonlóképpen, transzdermális bejuttatást el lehet érni passzívabban is, így például tapaszok hosszabb időre, bőrre történő helyezésével. Ilyen tapaszokat ismertetnek például a 8 149 935 számú Amerikái Egyesül Áilamok-beli szabadalmi leírásban, amelynek címe. "Szilárd mátrix rendszer transzdermális hatóanyag-bej y tatás rav’.
[Öi54| A jelen találmány szerinti készítmények hatásosan adagolhatok bármilyen emlős szervezetnek,, így például főemlős, kutyaféie, maeskáille, juh, birka, ló, sertés, szarvasmarha vagy rágcsáló szervezetnek. Az alany előnyösen főemlős szervezet, és még előnyösebben humán nőnemű alany. Érthető, hogy az adott ősztrogén és progesztin, amelyet a késztményekben alkalmazunk, a különböző emlősök esetében változhat, mint ahogy azok mennyisége is. PQS5J A jelen találmány szerinti, míkrogürnb-tartaimú készítményt előállíthatjuk bármilyen megfelelő módszer alkalmazásával, Az egyik előnyös kiviteli alakban a mlkrogömböket az E2 és/vagy P4 melegítésével és utána gyors büfésével állítjuk; elő, hogy a mikrogömbök megfelelően Mstályosodoiak legyenek. Kristályosítás után a;kapszulák# szűréssel összegyűjthetjük részecske-méret alapon. pöS8] Általában a nagyobb méretű mikrogömbök csökkeriik a hormonok maximális konoénfricinjái és az ezen koncentráció eléréséhez szükséges idői Emellel a nagyobb méreti mikrogömbök megnövelik a hormon felszívódási felezési idejét.
[0Ö8?J A találmány, egy további aspektusa széria!, készletet bocsát rendelkezésre fogamzásgátió/horrnon-heiyettesítő terápiában való alkalmazásra. A készlet tartalmazóét a találmány szedni készítményt, és egy vagy több további komponenst, így például steril ampullát:, amely vizes vivőanyagot tartalmaz a készítmény homogén szüszpenztová történő rekonstltuálására, ha a készítményt mikrogőm bőkben, steril por formában bocsátjuk rendelkezésre. Továbbá, a kit tádalmizhat eszközt a készítmény adagolására, így például fecskendőket 18 ésfvagy 29 G~s tűkkel íntramuszkuíárís injektálásra:, PÛ5SJ A jelen találmány szerinti készítmények összeállíthatók és adagolhatok a következő protokollal összhangban. Egy mlkrégőrnb készítményt, amely tartalmaz 9 mg E2-4AI:ÖÖ mg P4-et, előállítunk steril porkenl ahol a mikrogömbők mérete a kb. 35 ;um ™ kb. 75 pm, előnyösen a kb. 39 gm ···· kb. 52 pm tartományban van. Bizonyos előnyös kiviteli alakokban: a port becsomagoljuk szárazon egységdózssú fecskendőkbe. Előnyösek a kb. 18 vagy 20 G~s tűkkel rendelkező fecskendők Intíárnoszkuláns: Injektálásra, A fecskendők előnyösen lamentes, steril csomagolásba: vannak csomagolva:, és környezeti körülmények között kb. 15 °Ü -kb. 30 °C-on vannak táróivá- piií|: Az elöre-csomagolt por kÉsziményt szüszpendáihatjuk vizes vivöanyagban. Egy előnyös kiviteli alakban a vizes vivőanyagot egy steril ampullából vesszük, amely 3,0 mi vizes vivőanyagot tartalmaz Egy előnyős vizes vivőanyag, amelyet a mikrogömbök szuszpendálására használunk, a következő összetételi; yetikparabén NF 4,11 mg
Propíl-parabén NF 0,45 mg
Fannit NF 144 mg Nátrium-karboxímetBoellulóz, ÜSP, alacsony viszkozitású 2,25 mg Polysorbate 80 NF 0,60 mg
Injekciós víz USP 3,00 mg pöiöf Az átlagos szakember megérti, hogy az ilyen vizes vi vőanyag összetétele ás relatív koncentrációja nem döntő jelentőségű a jelen találmány esetében, és így mindkettő variálható anélkül, hogy alapjában véve megváltoztatná vagy csökkentené a jelen találmány előnyeit vagy használhatóságát. |ÖÖ01| A mkonsiitúciot megvalósíthatjuk addig: végzett élénk keveréssel, amíg homogén szuszpenziót kapunk. A képződött szuszpenzíőt előnyösen mily inframösztelám injektálással adjuk be, péídáuí a gíuíeáíis régióba. Az alsó dózist az utolsó menstruáció kezdetétől számított eiső ót nap sara ή célszerű beadni. A következő dózisok minden 28 ± 3 napbán adandók be. Az egyszerűség és kényelem kedvéért a következő dózisokat változó gíuteátís régiókba ad hatjuk; óéi. |ŐÖS2] Más esetben a jelen találmány szerinti progesztorontostorodtoí készítmények összeállíthatók ügy, hogy lassú hatóanyag-le ad á s ύ ösztradiol készítményt kapjunk. PÍS3| Egy olyan gyógyászati készítményt amely progeszteron mikrogömböket és ösztradtoí és koleszterin mikrogómbőket tartalmaz, megbízható fogamzásgátló hatást váltott ki Lásd az 1. példát, à 8 vizsgalati készítményt a későbbiekben. Az ösztradml-tartaimú parenterális fogamzásgátló készítmények elismert hiányossága azok vizes oldatokban: való nagy oldhatósága. Ösztradiol-tartalmú mikrogomhöket előállíthatunk gyártás utáni kezeléssel vagy s mikrogörnbök módosításival. Azaz, a mikrogömböket eiőször a kívánt, méretűre és alakúra formáljuk, majd kezelésnek vagy módosítási lépésnek vetjük alá szabályozói atmoszférában, is utána szárítjuk és/vagy kinyerjük, A kezeléstől függően az EC mikrogörnbök öszíradiöL-kioídódásl sebessége vizes oldatban olyan, hogy 24 óra alatt kb. 20 % vagy kevesebb, és előnyösen: kb. 15 % vagy kevesebb oldódik ki Az előnyösebb kiviteli alakok kb. fű % vagy kisebb kíoldódási sebességet engednek meg; és még előnyösebb kiviteli alakok azok. amelyek esetében az oszíradíol-kioldódási sebesség kb. 8 % vagy kisebb, PÖ64] Az ösztradiol kioldódásí-sebesség (estradiol dissolution rate, EDR) annak az osztradíoi-mennyiségnek a mértéke (nagysága), amely kioldódott 0,3 % iömeg/térfogat poisoxietíiénszorblián-monooleátot (Tween 800) tartalmazó, USP tisztított vízzel készült oldatban 24 óra alatt, 37 °C-on és standard nyomáson.
Az alacsony EDR értékekkel rendelkező mikrogörnbök előállítása elősegíts olyan gyógyászati készítmény előállítását horrnon-holyettesítő terápiára (hormone-replacement therapy,, HRT), amelyben nagyon kicsi az ösztradiol koncentrációja. Az Ilyen alacsony ösztr ad ío i-koncentrációjú készítmények nagyon megfelelőek azoknak á betegnek, aksk HRT-t Igényelnek a klimax első öt éve során. Továbbá, a nagyon alacsony EDR-rel rendelkező készítmények elősegítenek olyan kezelési rendet, amely kevesebb vagy kevésbé gyakori adagolást foglal magában, ügy tervezzük, bogy a jelen találmány szerinti készítményeket adagolhatjuk, olyan ritkán, mint havonta vagy minden második hónapban. pié§| A részecskék röntgensugár-diffrakciós vizsgálatáé amelyek az ősztradiol-kioldódás ilyen alacsony sebességeit mutatták, azt sugallják, hogy a részecskék molekuláris aggregátumok hemikristályos összetételiek amelyek tartalmaznak mind amorf, mind kristályos komponenst:. Alacsony EDR-re! rendelkező osszetefeíék azok, ahol az ősztradiol kb. 45 %- kb. 85 % amorf komponensbök és kb. 35 % - kb. 55 % kristályos komponensből ál. Előnyösen a részecskék kb. időd % amorf komponensből és kb, 40-50 % kristályos komponensből álnak. Előnyösebben a részecskék kb, 55 % amorf komponensből és kb 45 % kristályos komponensből állnak. Ezekét az alacsony EDR-rel rendelkező összetételeket előnyösen olyan keletikből készítjük, amelyekben az öszíradsoi/koleszfenn mólaránya 1:1, |0Ö8;7] Anélkül, hogy bármilyen elmélethez vagy tudományos elvhez kívánnának kotőon:, a bejelentők úgy gondolják, hogy a csökkent oldhatóság és a lassabb kioldódasi profil az amorf komponens és a kristályos komponens molekuláris aggregâtumbeli vagy molekuláris kompozilhsü orientációjának tulajdonítható. Azaz úgy látjuk, hogy a részecske külső felülete főként az amorf komponenst taftelmazzá:, úgyhogy az ősztradiol molekulák a molekula főként hidroíób részével orientálódnak az oldószer irányába, ily módon a részecskéket alapjában véve vízben oldhatatlanná teszik. £Ö§6S] Lassú ősztradiol leadási részecskéket előállíthatunk úgy, hogy 1:1 mólarányban vett ösztradiolt és koleszterint kombinálunk, a kompozíciót a kívánt méretű és alakú részecskékké alakítjuk, és oldószerrel telitett atmoszféra hatásának tesszük hosszabb ideig, emelt hőmérsékleten, és ezt követően a részecskéket emelt bimórsékleien szári|u:k. Az egyik megvalósítási módban a kiéíakitótt részecskéket alacsony relatív nedvességtartalmú (relative humidity, RH) atmoszféra hatásának tesszük ki kb. 12 órán át vagy hosszabb ideig, mielőtt, az oldószerre! telített atmoszféra hatásának kifennénk. A részecskék előnyösen mikrogömbökké vannak alakítva.
Pi89| Olyan mikrogőmbokei amelyeknek az EDR értéke kb, 15 % vagy kisebb, kialakíthatunk úgy, hogy létrehozunk olyan részecskéket, amelyek lényegében ősztradioihő! is koleszterinből állnak, ahol ezek mólaránya 1:1, és ahol vagy az egyik vagy mindkettő amorf vagy polimorf formában van; kitesszük a részecskéket kb. 25 % vagy kisebb relatív nedvességtartalmú (RH) atmoszféra hatásának legalább kb. 12 órán át; kitesszük a részecskéket aeetonna! és vízzel telített atmoszféra hatásának legalább kb. 48 óra hosszat kb. 50 W - kb. 658C hőmérsékleten; szárítjuk a részecskéket kb. 35 C° - kb. 50 *C hőmérsékleten kb. 24 órán át vagy tovább; és kinyerjük az említett részecskéket; ahol az EDR a kinyert részecskékből kb. 15 tömeg %máf kisebb 24 óra alatt. fpOTOl Előnyösebben: az eljárás tartalmazza olyan részecskék létrehozását: amelyek lényegében: ösziradíoibói és koleszterinből állnak, ahol az egyik vagy mindkettő amorf vagy polimorf formában van. kitesszük az említett részecskéket alacsony RN-fu atmoszféra hatásának kb. 24 órán át; kitesszük a részecskéket acetonnal és vízzel telített atmoszféra hatásának kb. 72 órán át kb. 60 C-on; szárítjuk a részecskéket; kb. 45 :C-on kb. 42 órán át; és kinyerjük az említett részecskéket; ahol az ösztradiol kioldódás! sebessége a kinyert részecskékből vizes oldatban kb. 6 fömeg%-nál kisebb 24 óra alatt P0?1| Az atmoszférát telítő aceton és víz relatív koncentrációja kb. 85 mól% - kb. 80 móí%!: illetve kb. 20 móf% * kb. 35 móí%, Ä relatív koncentrációk előnyösen a következők; kb. 78 mcf% - kb. 75 môi% acélon; és kb. 25 mőlS- kb. 3Ö tnÓI% víz. Legelőnyösebben a két komponens koncentrációja kb. 72 mól% aceton ·· kb. 28 mőí% víz. Az alacsony relatív nedvességtattaírnü környezet ralaiv nedveseibe kb 25 % vagy kevesebb; és előnyösen kb. 20 % vagy kevesebb.
[0072] Más esetben olyan részecskéket, amelyék esetében az. EDR kb. 20 % vagy kisebb, előállíthatunk aceion/víz-fattálmú atmoszflrának és etanol/víz-tartalmú atmoszférának való kitétellel Ez az eljárás tartalmazza, hogy: (a) létrehozunk: olyan részecskéket, amelyek lényegében ősztrad lóiból és koleszterinből állnak, ahol ezek mólsráoya 1:1, ahol vagy az egyik vagy mindkettő amorf vagy polimorf formában van: (b) kitesszük az említett részecskéket acetonnal és vízzel telített atmoszféra hatásának; (c) megismételjük a (b) lépést legalább egyszer, és előnyösen kétszer; (d) kitesszük az említeti riszecskékét etanoíial és vízzel feltett atmoszféra hatásának; (e) szárí|ük a részecskéket; és ff) kinyerjük az említett részecskéket; ahol az ösztradiol kloldödási sebessége a kinyert részecskékből vizes oldatban kb 28 tcmeg%-nál kisebb 24 óra alatt. |ÖÖ?3] Eiőnyös megvalósítás! módokban a részecskéket aceton/víz elegy gőze hatásának tesszük; ki kb. két - kb. öt egymást követő, legalább 12 órán át fartő szakaszban kb. 28 Cy - 40 % hőmérsékleten. Az aceton/víz szakaszt előnyösen három egymást követő szakaszban folytatjuk te kb. 24 órán át, kb. 38 *C~om [Ö074J Az. aceton/viz elegy relativ koncentrációját az előzőekben leírtuk: és az etanoí/viz elegy relatív koncentrációja kb 9» mől% - kb 99 mól% etenoí; és kb 5 mől% ~ kb. 1 rnől% viz. A részecskéket száríthatjuk kb 40 Cc - kb 50 *C hőmérsékleten, előnyösen kb. 45 X-on kb. 24 érán át vagy tovább, és előnyösen kb. 36 órán át. Az itt és az előzőekben leirt szárítási szakaszokat végezhetjük vákuumban vagy levegőn [Ô075] Előnyösebben az alternativ eljárás tartalmazza, hogy: részecskéket állítunk elő, amelyek lényegében ösziradioíból és koleszterinből állnak, ahol ezek mőlaránya 1:1, ahol az egyik vagy mindkettő amorf vagy polimorf formában van; kitesszük az emiíieif részecskéket acetonnal és vízzel telített atmoszféra hatásának kb. 30 X-on három egymást kővető, kb. Mórás szakaszban; kitesszök az említett részecskéket etanclal és vízzel telített: atmoszféra hatásának kb. két órán át kb. 30 X-on; szárítjuk a részecskéket kb. 45 X-on kb. 42 órán át; és kinyerjek az emlíett részecskéket: ahol az ősztradioí kíofdodási sebessége a kinyert részecskékből vizes oldatban kisebb, mint kb. 20 íőmeg% 24 óra alatt. |0Ö7i] Az itt leírt eljárások eszközt szolgáltatnak kb. 20 fömeg%-ná! kisebb EDR értékű ősztradioí és koleszterin mlkrogömbök előállítására. Az előnyös kiviteli alakok esetében az EDR érték kb. 15 % vagy kisebb, és előnyösebben kb. 6 % vagy kisebb. A jelen találmány szerinti míkrogombökben az ősztradioí bemjkrlstltyos vagy kompozít formában van: jelen, ahol kb. 50-60 % amorf, és kb. 46-50 % kristályos. Előnyős kivitel alakok azok, ahol az Ősztradioí kb. 56 %-a amorf, és kb. 45 %-a kristályos. P$7?| Az említett eljárások szerinti, alacsony EDR-rel rendelkező ösztradioi/koleszterin részecskék kombinálhatók progeszteronnal alacsony dózssú öszirsdioi készítményekké, amelyek adagol hatók havonta vagy kevésbé gyakran, ismertetünk például olyan gyógyászati készítményt, amely tartalmaz kb, 5 - kb, 15 rng 17-ß-ösztradiolt koleszterinnel kb. 1:1 móiarányban keverve, és kb. 300 ~ kb. 400 mg progeszíeront; ahol a 1?-8-ősztradioi és a progeszteron tömegaránya kb. 1:4C\ a 17-B-ösztradiol hemíkrisíáíyos formából áll, azaz kb. 50-60 %-a amorf és kb, 40-50 %~a kristályos, is a készítmény EDR értéke kb. 20 % vagy kisebb, A iyögyiszai készítményt eiőálítha|uk öszlradiol/koleszterin részecskékből progesztin, előnyösen progeszteron részecskékkel kombinációban. A részecskék előnyösen niikrogcmbők. A részecskék továbbá tartalmazhatnak adalékanyagokat és segédanyagokat, ilyenek például a kenőanyagok,: pufferek, sfabilizátorök: és hasonlók Emellett a részecskéket szüszpendáthatjük hordozóanyagban parenieráíis adagolás céljára. Ezeknek a készítményeknek fogamzásgátló hatása van, és hatásosan alkalmazhatók hormon-helyettesítő kezelési rendben, amely magéban foglal parenteráiis adagolást havonta egyszer vagy akár csak minden második hónapban, Ä készítményt előnyösen íntramuszkuláris Injektálással adagoljuk.
[OÖ70J Ügy gondoljuk, hogy az átlagos szakember további leírás nélkül az eddig leírtak és a következő szemléltető példák alkalmazásával képes a jelen találmány szedné készítményeket előállítani és alkalmazni,; és az Igényelt eprásökat a gyakorlatban megvalósítani. Ezért a következő kiviteli példák, amelyek a jelen találmány megvalósítására és alkalmazására szolgáló előnyős kivitel alakokat szemléltetik, nem tekintendők semmilyen módon az ismertetés egyéb részét korlátozoaknak, ι,ρεεοα
NYU LAKKAL VÉGZ ETT FAEMAKOKIMETíKAf VIZSGÁLAT PRÖGESZTERON mmmÚÚMBQK &. ösztradiol MíKROGÚMBÖK, valamint ösztraoiolt
ÉS KOLESZTERINT KÜLÖNBÖZŐ ARÁNYOKBAN TARTALMAZÓ IMIKROGÖMBÖK KÜLÖNBÖZŐ KOMBINÁCIÓI BIOLÓGIAI
HOZZÁFÉRHETŐSÉGÉNEK BECSLÉSÉRE pií9| Ennek a vizsgálatnak a célja a progeszteroní (R) és 17 -ß-ösztradiolt (E) tartalmazó vizsgálati készítmények farmakokínetlkái profiljának becslése. Előretekintő és összehasonlító vizsgálatöt végeztünk új-zéiandi hím nyuíakkal  vizsgálati készítmények prog észteren milrogőmbők. * ösztradiol (E) vagy ösztradiol koleszterin (EC) imikrogömbök előzőekben leírt vizes vívoanyaggal készült vizes szuszpenzióí voltak,: amelyeket az 5 360 616 számú Amerikai Egyesült Álamok··bei? szabadalmi leírás szerint állítottunk elő, és a 6 628 094 81 számú Amerikai Egyesült: Államokbeli szabadalmi leírás szerint kristályosítottunk. Az értékeit vizsgálati készítmények a következők;
Vizsgálat; készítmény Összetétel
A P Mikrogömbök (ME) + E ME
B P ME (1:1) Ösztradiol Koleszterin ME
C P ME ·<- (2:1) Osztradiol Koleszterin ME
D P ME + (3:1) Osztradiol Koleszterin ME P080] A vizes szuszoenziokat intramuszkuláris (iM) injekciók formájában adagoltuk Minden nyúl 133 mg progeszteront és 3 mg ösztradíoít kapott Vénmintákat gyűjtöttünk a ö időpontban (a beadás előtt), az 1, 2, 4. és 9:, órában és minden nap a 2. naptól a 14. napid, és minden második nap a 14. naptól a 28 napig, A kapott mintákat p roposais roma és ösztradiolra vizsgáltuk radioimmun (RIA) eljárással. JIÍÍ1J A plazma-profilokból a következő farmakokinetlkai paramétereket számítottuk' görbe alatti terület a végtelenig (Area Under the Curve to rùnste, AUCJNF), görbe alatti terület az utolsó mintavételi Időpontig (Area Under (ne Curve to trie last sampling ima, ABC CM), maximális plazma-koncentráció (CBsæt), a Ûmm eléréséhez szükséges idő 0W), felezési idő (t2)„ eSimínáciös állandó (Elimination Constant, Κ»|; és közepes tartózkodási idő (Mean Residence Time, MRT), Ezeket az eredményeket statisztikailag analizáltuk a csoportok közötti bármilyen lehetséges különbség becslésére.
[9082J Az ösztradiolra számított paraméterek összehasonlítását tekintve, noha az analízis nem mutatott bizonyítékot semmilyen lehetséges statisztikusan szignifikáns különbségre (p<0,05) ezekben a paraméterekben a csoportok között, amint az a kővetkező táblázatban látható, vannak különbségek a MRï-ben a csoportok között, mivel az MRX az (1:1) EC ME (B vizsgálati készítmény) esetében majdnem kétszer hosszabb az E mikrogömbökénél (A feszt-készítmény), amint az a: következő táblázatban látható:
fö$Í3] Ami a progészteren számított paramétereinek összehasonlítását illeti, noha megfigyeltünk szóródást a számított paraméterekben, statisztikusan szignifikáns különbséget (p<0,05) nem fafáftyok a csoportok között. (grafikus Analízis: [0Ö84] A négy értékeit vizsgálati készítmény esetében: az ösztradioi és progeszteron plazma-profija az 1. és 2. ábrán látható. Az ösztrad lóira és progeszteronra kapót eredmények szerint, noha a statisztikát analízis nem mutatót bizonyítékot a csoportok közötti eltérésre, a plazma-profilok grafikus analízise (lásd t, ábra) mutatói eltéri viselkedést Ez letet, hogy a kis mlntaméretnek tulajdonítható
2. {ÖSSZEHASONLÍTÓ) PÉLDA yíkrogómbök, amelyek 49 % 17-joöszt rádiói és 51 % koleszterin keverékét tartalmazzák [ÖÖ8®$ Ez az összehasonlító példa analóg a részecskék 8 528 094 81 számú Amerikai Egyesüli Áüamok-beü szabadalmi leírás 7. példája szerinti előállításával lamelyre a leírásban „A kristályosítási e|árásí:-kéní is utalunk). Az ösziradloi/koteszfenn mikrogombök kombinálhatok progeszteron mikrogömbökkel a fenti 1. példa szerinti B vizsgálat készítmény gyógyászati készítmény előállítására.
Pfi8tsJ Ennek a keveréknek a mikrogombjeit úgy kaptuk, hogy ősszeolvasztottuk a komponenseket, és mint ahogy a tiszta anyagokat is, cseppekké permeteztük és míkrogömbőkké dermesztetîük. A míkíögömbök kezdetben nagy amorf tartalmat mutattak. pi8TJ Amikor a mlkrogömböket egy megközelítőleg 7 literes reoíplensbe helyeztük, és 24 órán át 30 ^C-on porózus cellulóz anyagban tartott 8 ml etanoí gőze hatásának tettük ki, a kéziéiben amorf mikrogombök teljes mértekben kristályosodtak a gőz jelenlétében. P§881 A míkrogombókeí 60 °C-on szárítottuk 24 órán át, és a mlkrogömbökben jelen levő maradék etanol 0,01 %-nál kevesebb volt fÖö89j A mikrogombök stabilitásinak értékeléséhez nem-krisiályositoti (csak olvasztott-dermeszfett) mlkrogömböket és a jelen találmány szerinti mlkrogömböket helyeztünk :kiíin4ö!ön vizes oldatba 40 *C~on, és 82 nap eltelte után optikai mikroszkóppal megfigyelést végeztünk. Amint azt az optikai mikroszkóp segítségévei megfigyeltük, a jelen találmány szerint kdstáíyositott rnlkre^ömbök stabilak maradiak a vízbe helyezve, míg a nem-krlsiâlvositoit míkrogömbök nem, [88801 A kapói kristályosítotl mikrogombök morfológiailag stabilak voitak 82 napon át. amikor Polysorbaie 80 USP tisztítói Vízzel készült 0,01 %-os oldatába helyeztük 40 Χ··οπ, vagy 14 napon át, amikor intramuszkuiánsan nyulakba injektáltuk, pööij A 3. ábra mutatja az EC (40:80) mikrogömbök röntoen-díffr aktogramját kristályosítás előtt és után; és a 4. ábra mutatja a megfelelő kioldódás: profilokat (azaz az ösztradíoi 74 %æ oldódott ki 24 éra atal 0,3: fcus mzm- Twem 80® oldatban). 3, PÉLDA [08821 Módosított kristályosítási eljárás EC ME-re, amely 20 % kioldódást mutatott 24 óra alatt ΓΒ kristályosítási eljárási [88831 Ösziraóiol-koieszterín (1:1) mikrogömbökét állítottunk elő a fenti 2. példa szeriéi A mlkrogómböket, amelyeknek nagy volt az amorf tartalma, acélon és víz (95 mói% aoetom.5 mól% víz) gőzök hatásának tettük ki bámm egymást kővető 24 őrás szakaszban 30 *C-on A szakaszok között hermetikus tartályokat nyitottunk fel, és a tartalmakat levegővel szárítottuk:, a maradék-oldószert eltávolitottuk, és utána az ösztradiol rníkragömbőket alávetettük a következe gőz-ezpozlclös szakasznak.
[8084] A részecskéket ezután melegítettük (szárítás céljából): 45 °C-on 42 órán át vákuumban (kb. 12,2. Hg inch).
[0095] A kapott részecskék átlagosan kb. 20 % EDR-t produkáltak. Lásd az 5. ábrát.
4, PÉLDA pisil
Kristályosítási eljárás uitraalaesonv kioldódásé ösztradiol-koleszterin mtkroqömbökre CC kristályosítási kijárási '**1 [0Ô97] Osziradiol-kolesztehn miknagömböNI IPMtóft elő a 2. példa szériái Ä részecskéket alacsony relatív nedvesség alatt tároltok 24 órán át- A részecskéket ezután acélon és víz (72 mól% aceton/28 mo!% víz) gőze hatásának teltük ki 72 érán át 80 X-on. Ä részecskéket ezután melegítettük (szárítás cétfáboí) 45 X-on 42 érán át. (0Ô98J A kapott részecskékből átlagosan kő. 5 % ösztradiol oldódott ki 24 óra alatt políoxretslénszorbitán-monooleát (Tween 8(XS>) 0,3 %~os vizes oldatában standard hőmérsékleten és nyomáson. |0Ö9S| A 19. ábra szemlélteti ezen példa részecskéinek kloídódásí profilját a 2. és 3. példa szerinti módszerrel kapottakéhoz basonIítva. P1I0$1 Ä 20. ábra mutatja ebben a példában kapott részecskék DSC profilât, piti] A 21. és 22. ábra a 4. példában kapott részecskék rönigensugár-díffraktogramja.
Claims (9)
- IL Készítmény, amely alkalmas nánemi emlősnek való adagolásra, és amely tartalmaz kb. 5 - kb. 15 mg mólót koleszterinnel kb. 1:1 molaránybsn keverve, és kb. 200 - kb. 500 mg progeszteront; ahol a í T-ß-ösztradioi és a progeszteron tömegaránya kb. 1.40; a i7-p--ëszf radio! hemikrsstályos formából ál, azaz kb. 50-80 %-ban amorf és kb. 40-60 %-ban kristályos; és a készítmény EDR-je kb. 20 % vagy kisebb.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a IT-B-ösztrad-ol hemikristályos formából all, azaz kb. 56 %-ban amorf és kb. 45 %-ban kristályos.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az EÖR kb 8 % vagy kisebb.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az ösztradioJ/koleszterin keverék és a progeszteron kb. 35 - kb. 75 um âtmérep míkrogörnbókké van alakítva,
- 5. Készítmény, amely tartalmazza 17~p-öszíraóíoí és progeszteron fogamzásgátlás szempöniábó! hatásos és hormon-héiyettésités szempontjából hatásos mennyiségét kb. 1:40 tömegarányban; és ahol a 1?ψί® radial koleszterinnel keverne különálló részecskékké van formálva.
- 6. Az 5. Igénypont szerinti készítmény, ahol a 17^p^Ósztradioi progeszterOn: tömegarány tkéOO,
- 7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ehöl a 17-ß-ösztradiol és koleszterin 1:1 mólarányban mikrogömbökké van alakítva, és a progeszteron elkülönítve különálló: mikrogömbökké van alakítva. β. Az δ. igénypont: szerinti készítmény, ahol a mikrogombök átmérőié kb. 25 pm és kb. 105 pm között van. i. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely alkalmas parenteral is adagolásra, 1Ö, A 9. igénypont szerinti készítmény, amely alkalmas Intramuszkűtárís Injiltllásfá, 14 Az 1-10. igénypontok bármelyike: szerinti készítmény fogamzásgátlásra való alkalmazásra reproduktív éveiben levő nőnemű emlősben,
- 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hormon-helyettesítő terápiában való alkalmazásra a klimax első öt évében lévő nőnemű emlősben.
- 13. Készlet, amely tartalmaz (1) steril csomagot, amely tartalmazza az 1, igénypont szerinti készítmény egységdozisáí míkrogomhők alakjában steril por formájában, és (2) steril csomagot, amely tartalmaz vizes vívöanyagot a mí krogOm bők szuszpeoőiiÉsához parante ralis adagolás cé|ára . 14 A 13 igénypont szerinti készlet, amely tartalmaz továbbá eszközt a készítmény parenterális adagolására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47793903P | 2003-06-13 | 2003-06-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUE025147T2 true HUE025147T2 (hu) | 2016-03-29 |
Family
ID=33551788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUE04736545A HUE025147T2 (hu) | 2003-06-13 | 2004-06-10 | Lassú hatóanyag-leadású ösztradiol-progeszteron készítmény |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7589082B2 (hu) |
| EP (3) | EP1844765B1 (hu) |
| JP (2) | JP4956185B2 (hu) |
| CN (2) | CN100594907C (hu) |
| AT (1) | ATE454885T1 (hu) |
| AU (1) | AU2004246870B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0411335A (hu) |
| CA (2) | CA2849228C (hu) |
| CY (1) | CY1109967T1 (hu) |
| DE (1) | DE602004025156D1 (hu) |
| DK (3) | DK1844765T3 (hu) |
| EA (3) | EA026709B1 (hu) |
| ES (3) | ES2340422T3 (hu) |
| HK (4) | HK1097735A1 (hu) |
| HU (1) | HUE025147T2 (hu) |
| IL (2) | IL172466A (hu) |
| MX (1) | MX2008014654A (hu) |
| NO (1) | NO341540B1 (hu) |
| OA (1) | OA13307A (hu) |
| PL (3) | PL1844765T3 (hu) |
| PT (3) | PT1820494E (hu) |
| SI (3) | SI1844765T1 (hu) |
| TW (1) | TWI336623B (hu) |
| WO (1) | WO2004110408A2 (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0411335A (pt) | 2003-06-13 | 2006-07-25 | John Claude Savoir | método para preparar uma formulação de estradiol de liberação lenta, formulação farmacêutica, microesferas de estradiol e colesterol, método para efetuar contracepção e terapia de reposição hormonal simultáneas, e, kit |
| WO2009128692A1 (es) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Posi Visionary Solutions Llp | Método y composición farmacéutica para lograr niveles plasmáticos de progesterona requeridos para diferentes indicaciones terapéuticas |
| UY33103A (es) * | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
| US20120245552A1 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Pop Test Cortisol Llc | Combination Therapy |
| BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| EP3174542A4 (en) | 2014-07-29 | 2018-01-03 | TherapeuticsMD, Inc. | Transdermal cream |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| ITUB20153652A1 (it) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Fatro Spa | Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| MX2018011705A (es) | 2016-04-01 | 2019-06-10 | Therapeuticsmd Inc | Composicion farmaceutica de hormona esteroide. |
| AU2017239679A1 (en) * | 2016-04-01 | 2018-10-18 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| ES2754370T3 (es) | 2016-07-19 | 2020-04-17 | Evonik Operations Gmbh | Procedimiento para la alcoxicarbonilación de compuestos con insaturación etilénica con ligandos monofosfina |
| PL3886816T3 (pl) * | 2018-11-29 | 2024-03-04 | Insigna Inc. | Benzoesan estradiolu jako środek sterylizujący |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3800038A (en) * | 1972-04-21 | 1974-03-26 | Biolog Concepts Inc | Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier |
| GB1367608A (en) * | 1973-03-09 | 1974-09-18 | Biolog Concepts Inc | Oral pharmaceutical dosage form |
| US4218255A (en) * | 1976-08-30 | 1980-08-19 | University Of Dayton | Porous ceramic carriers for controlled release of proteins, polypeptide hormones, and other substances within human and/or other mamillian species and method |
| US4180560A (en) * | 1976-10-26 | 1979-12-25 | Syntex Corporation | Inert core implant pellet |
| JPS5799562A (en) | 1980-12-12 | 1982-06-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Preparation of microcrystal |
| US5023092A (en) * | 1988-06-16 | 1991-06-11 | Ici Americas Inc. | Mannitol having gamma sorbitol polymorph |
| IT1230566B (it) | 1988-10-17 | 1991-10-28 | Vectorpharma Int | Farmaci poco solubili supportati su sostanze polimeriche in forma atta all'aumento della velocita' di dissoluzione |
| US5252334A (en) | 1989-09-08 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| FR2663224B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1995-01-20 | Applicationes Farmaceuticas Sa | Forme galenique parenterale. |
| FR2663223B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-12-02 | Af Aplicaciones Far Lab | Forme galenique parenterale. |
| IE71203B1 (en) | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
| IE62665B1 (en) | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
| US5874063A (en) | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| US5211952A (en) * | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
| DE4130173A1 (de) | 1991-09-11 | 1993-03-18 | Bayer Ag | Pharmazeutische zubereitungen mit einer speziellen kristallmodifikation des 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-methoxyethyl)-esters |
| SE9301171D0 (sv) * | 1993-04-07 | 1993-04-07 | Ab Astra | Pharmaceutical composition containing lipophilic drugs |
| TW360548B (en) | 1993-04-08 | 1999-06-11 | Powderject Res Ltd | Products for therapeutic use |
| FR2747042B1 (fr) * | 1996-04-05 | 1998-06-05 | Besins Iscovesco Lab | Medicament a base de progesterone et d'oestradiol |
| US5762956A (en) | 1996-04-24 | 1998-06-09 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal contraceptive delivery system and process |
| EP0888790A1 (en) | 1997-07-04 | 1999-01-07 | PowderJect Research Limited | Drug particle delivery device |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| US6117446A (en) * | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| CZ306435B6 (cs) * | 2000-12-14 | 2017-01-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Steroidní hormonální přípravek a způsob jeho přípravy |
| US20020151508A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-10-17 | Schering Corporation | Methods for treating proliferative diseases |
| BRPI0411335A (pt) | 2003-06-13 | 2006-07-25 | John Claude Savoir | método para preparar uma formulação de estradiol de liberação lenta, formulação farmacêutica, microesferas de estradiol e colesterol, método para efetuar contracepção e terapia de reposição hormonal simultáneas, e, kit |
-
2004
- 2004-06-10 BR BRPI0411335 patent/BRPI0411335A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-06-10 ES ES07008942T patent/ES2340422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-10 PT PT07008942T patent/PT1820494E/pt unknown
- 2004-06-10 EP EP20070008938 patent/EP1844765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-10 CA CA2849228A patent/CA2849228C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-10 AT AT07008942T patent/ATE454885T1/de active
- 2004-06-10 PL PL07008938T patent/PL1844765T3/pl unknown
- 2004-06-10 CN CN200480023175A patent/CN100594907C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-10 ES ES07008938.8T patent/ES2537563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-10 MX MX2008014654A patent/MX2008014654A/es active IP Right Grant
- 2004-06-10 SI SI200432238T patent/SI1844765T1/sl unknown
- 2004-06-10 PT PT47365457T patent/PT1663161E/pt unknown
- 2004-06-10 DE DE200460025156 patent/DE602004025156D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-10 PT PT70089388T patent/PT1844765E/pt unknown
- 2004-06-10 CA CA2528545A patent/CA2528545C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-10 EP EP20040736545 patent/EP1663161B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-10 HU HUE04736545A patent/HUE025147T2/hu unknown
- 2004-06-10 AU AU2004246870A patent/AU2004246870B2/en not_active Ceased
- 2004-06-10 SI SI200432235T patent/SI1663161T1/sl unknown
- 2004-06-10 PL PL04736545T patent/PL1663161T3/pl unknown
- 2004-06-10 EA EA201201221A patent/EA026709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-10 PL PL07008942T patent/PL1820494T3/pl unknown
- 2004-06-10 CN CN200910258692.9A patent/CN101816662B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-10 DK DK07008938.8T patent/DK1844765T3/en active
- 2004-06-10 OA OA1200500357A patent/OA13307A/en unknown
- 2004-06-10 EA EA200600029A patent/EA012783B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-10 ES ES04736545.7T patent/ES2537551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-10 SI SI200431384T patent/SI1820494T1/sl unknown
- 2004-06-10 US US10/864,470 patent/US7589082B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-10 EA EA200900451A patent/EA018356B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-10 JP JP2006516535A patent/JP4956185B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-10 DK DK04736545.7T patent/DK1663161T3/en active
- 2004-06-10 DK DK07008942T patent/DK1820494T3/da active
- 2004-06-10 EP EP20070008942 patent/EP1820494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-10 WO PCT/IB2004/001930 patent/WO2004110408A2/en active Application Filing
- 2004-06-14 TW TW93117058A patent/TWI336623B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-08 IL IL172466A patent/IL172466A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-13 NO NO20060200A patent/NO341540B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-15 HK HK07101862A patent/HK1097735A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-10 HK HK08100366A patent/HK1106717A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-04-08 HK HK08103923.8A patent/HK1109586A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-12-02 US US12/326,316 patent/US8163722B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-12 CY CY101100328T patent/CY1109967T1/el unknown
-
2011
- 2011-01-25 IL IL210851A patent/IL210851A/en active IP Right Grant
- 2011-02-16 HK HK11101525.9A patent/HK1147426A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-04-06 JP JP2011084716A patent/JP2011157386A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUE025147T2 (hu) | Lassú hatóanyag-leadású ösztradiol-progeszteron készítmény | |
| JP4884223B2 (ja) | 経皮医薬組成物 | |
| KR20110044752A (ko) | 프로게스틴 함유 약물 전달 시스템 | |
| HU227207B1 (en) | Use of a pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for producing pharmaceutical compositions having contraceptive activity | |
| RU2482853C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего | |
| JP3207212B2 (ja) | 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 | |
| KR890000907B1 (ko) | 안정한 현탁액 제조용 고체 약물 제형의 제조방법 | |
| JP2001523639A (ja) | プロゲストゲン−抗プロゲストゲンレジメン | |
| MXPA05013507A (es) | Formulacion de liberacion lenta de estradiol-progesterona paraanticoncepcion y terapia de reemplazo hormonal |