ES2340422T3 - Microparticulas constituidas por estradiol y colesterol. - Google Patents
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Abstract
Microesferas de estradiol y colesterol en proporción molar 1:1 con un EDR de 6% o menos.
Description
Micropartículas constituidas por estradiol y
colesterol.
La presente solicitud reivindica prioridad de la
solicitud provisional número de serie 60/477.939, presentada en 13
de junio de 2003, y es divisional de la solicitud de Patente europea
04736545.7.
La presente invención está dirigida a
microesferas de estradiol y colesterol que son habituales en
formulaciones farmacéuticas como anticonceptivos y en la terapia de
sustitución de hormonas. Las formulaciones son preparadas para
liberación prolongada o retardada y para facilitar la administración
a intervalos aproximados de cuatro semanas o más.
El ciclo ovárico/menstrual es un evento complejo
caracterizado por una fase folicular, rica en estrógenos y, después
de la ovulación, una fase lútea rica en progesterona. Cada una de
las fases dura aproximadamente 14 días teniendo como resultado un
intervalo intermenstrual de unos 28 días. El tejido del endometrio
responde a los cambios de niveles hormonales.
El inicio de la menstruación es el comienzo de
un nuevo ciclo menstrual y se cuenta como día uno. Durante un
periodo de cinco a siete días, las capas superficiales del
endometrio, que han crecido y se han desarrollado durante el ciclo
ovárico/menstrual anterior, se desprenden porque la desaparición del
cuerpo lúteo en el ciclo menstrual no fértil está asociada con la
pérdida de secreción de progesterona. La maduración ovárica
folicular tiene lugar progresivamente con el resultado de un
aumento de los niveles circulantes de estrógeno, lo que a su vez
conduce a una nueva proliferación del endometrio.
La ovulación folicular ovárica dominante está
sometida a un ciclo medio, en general entre los días del ciclo
menstrual 12 a 16 y se convierte de una fuente predominantemente de
estrógeno a una fuente predominantemente de progesterona (cuerpo
lúteo). El nivel creciente de progesterona en la sangre convierte el
endometrio proliferativo en una fase secretora en la que la
proliferación de tejidos se reduce rápidamente, conduciendo a la
formación de glándulas u órganos endométricos. Cuando el oocito
ovulado es fertilizado de forma viable y continua su progresivo
fraccionamiento embriónico, el endometrio secretor y el conceptus
pueden interaccionar para producir la implantación, que empieza de
seis a ocho días después de la fertilización.
Si se tiene que determinar un embarazo por
implantación, el embrión se fijará y desarrollará en el endometrio
secretor y empezará a producir gonadotrofina coriónica humana (HCG).
La HCG estimula a su vez la función ampliada del cuerpo lúteo, es
decir, la función de la progesterona sigue siendo elevada y no tiene
lugar flujo menstrual en el ciclo menstrual fértil. Entonces queda
determinado el embarazo.
En el ciclo menstrual no fértil, el nivel
decreciente de progesterona en la sangre provoca que el tejido
endométrico se desprenda. Esto inicia un ciclo menstrual
subsiguiente.
Dado que la proliferación endométrica sirve para
preparar al útero para un embarazo inminente, la manipulación de
hormonas para el entorno uterino puede proporcionar efecto
anticonceptivo. Por ejemplo, se sabe que los estrógenos disminuyen
la secreción de hormonas de estimulación de folículos por inhibición
retroalimentada. En ciertas circunstancias los estrógenos pueden
inhibir también la determinación de la secreción de hormonas,
nuevamente por retroalimentación negativa. En circunstancias
normales, la fijación del estrógeno circulante que se observa antes
de la ovulación induce la aparición brusca de hormonas
gonadotrópicas que tiene lugar justamente antes de la ovulación y
que resulta en esta última. Elevadas dosis de estrógenos pueden
impedir la concepción probablemente debido a la interferencia con
la implantación.
Las progestinas pueden proporcionar también
efecto anticonceptivo. La progesterona endógena es responsable de
cambios progestacionales en el endometrio y cambios cíclicos de
células y tejidos en el cérvix y en la vagina. La administración de
progestina provoca que el moco cervical se espese, adquiera
tenacidad y carácter celular, lo que se cree que dificulta el
transporte de espermatozoides. La administración de progestina
inhibe también la secreción de hormonas luteinizantes y bloquea la
ovulación en humanos.
Existe una serie de formulaciones
anticonceptivas actualmente en el mercado que pueden ser
clasificadas fácilmente en varios tipos generales. El primero de
éstos es conocido como formulaciones monofásicas. Las formulaciones
monofásicas contienen una cantidad constante de estrógeno y de
progestina. Los efectos secundarios molestos con pastillas de
formulación monofásica dependen del equilibrio entre el componente
de estrógeno y de progestina. Por ejemplo, con una pastilla
relativamente predominante en progestina, la formulación resultará a
lo largo del tiempo en un agotamiento tanto de los receptores de
estrógeno como de progestina. El resultado, que puede ser esperado,
es un endometrio subestimulado o atrófico que puede provocar
eventualmente amenorrea sin pastillas
("un-pill") o sangrado o aparición de manchas
debido a una epitelización reducida. Por otra parte, con una
preparación estrogénica relativamente dominante es posible que la
utilización prolongada pueda resultar en crecimiento endométrico
con el desarrollo de estroma frágil no soportado y subsiguiente
formación de manchas o sangrado abundante.
Nuevas formulaciones conocidas como trifásicos
tienen niveles variables de estrógeno y progestina; en muchos casos
consisten en niveles relativamente constantes de estrógeno con un
incremento por etapas de progestina durante el ciclo. Este modelo
de administración de estrógeno y progestina tiene como resultado una
formulación estrogénica relativamente dominante al inicio del
paquete con actividad progestigénica creciente hacia el final del
paquete. La estabilidad endométrica puede ser mejor con estas
pastillas dado que la actividad estrogénica al inicio del paquete
induce tanto los receptores de estrógeno como los de progestina,
haciendo el endometrio sensible a los niveles incrementados de
progestina hacia el final del paquete. La actividad de la progestina
produce estroma endométrico más denso y más estable si bien la
duración relativamente larga de la exposición a progestina, hacia
el final del paquete, puede conducir todavía a reducción de
receptores de estrógeno y de progestina y de su actividad.
Un problema significativo con este tipo de
formulación es la baja dosis de esteroides al inicio del paquete,
lo que hace estas pastillas vulnerables a las interacciones
medicamentosas o a la falta de administración de pastillas que
puede conducir a ovulación por sorpresa. El inicio del paquete es el
momento crítico en términos de ovulación por sorpresa dado que el
usuario acaba de completar un intervalo de siete días sin
medicamento durante el cual puede iniciarse el desarrollo
folicular. Incluso si no tiene lugar el embarazo, la ovulación por
sorpresa puede conducir a un control desfavorable del ciclo.
El
17-\beta-estradiol (E_{2}) es el
estrógeno natural más potente que se encuentra en los seres humanos
y es el producto de secreción principal del ovario. Se oxida
fácilmente en el cuerpo pasando a estrona E, que a su vez puede ser
hidratada a estriol. Estas transformaciones tienen lugar
principalmente en el hígado en el que existe una interconversión
libre entre E_{1} y estradiol. Estos tres estrógenos naturales son
expulsados en la orina como glucurónidos y sulfatos junto con una
serie de productos menores relacionados en complejos solubles en
agua. Es bien conocido que después de la administración oral de E2
micronizada, la circulación incremental de estrógeno es
principalmente de la especie menos activa E1, que alcanza una
concentración máxima o pico muchas veces mayor que la de E2. La
conversión de E2 en E1 y subsiguientemente en otros metabolitos
tiene lugar durante la absorción desde el intestino y paso por el
hígado. Este metabolismo extenso limita notablemente la efectividad
oral de los estrógenos naturales y de sus ésteres. Realmente, a
causa de su eficacia oral limitada, E2 y sus ésteres son
administrados generalmente por inyecciones intramus-
culares.
culares.
La progesterona (P4) es la progestina natural
activa, que es presente en el cuerpo lúteo, la placenta y córtex
adrenal. Igual que E2, P4 es asimismo ineficaz por administración
oral a causa de su metabolismo rápido en el epitelio intestinal y
en el hígado, y por lo tanto se administra solamente por vía
intramuscular.
A causa de su efectividad oral limitada, los
técnicos en la materia consideran que estas hormonas sexuales
femeninas naturales son poco deseables en la formulación de
anticonceptivos orales. Por el contrario, los expertos se han
centrado en la fabricación y administración de estrógenos y
progestinas de origen sintético con objetivos anticonceptivos. La
utilización de derivados sintéticos ha sustituido también las
sustancias naturales en el tratamiento de la menopausia, amenaza de
aborto, etc. No obstante, estos derivados sintéticos es más
probable que provoquen efectos secundarios tóxicos que las hormonas
endógenas que son relativamente seguras.
Si bien las modificaciones químicas de las
hormonas naturales muestran actividad oral incrementada, también
pueden provocar una serie de efectos secundarios indeseables. Por
ejemplo, los derivados sintéticos de hormonas naturales es conocido
que tienen un efecto de estimulación adversa en la síntesis de
proteínas del hígado (favoreciendo posiblemente trombosis) y
muestran un efecto diabetogénico en contraste con las hormonas
sexuales naturales.
El estrógeno sintético, por ejemplo, es
reabsorbido rápidamente en el estómago e intestino. Dado que es
fácilmente metabolizado, es absorbido rápidamente en la membrana
mucosa del intestino y/o sufre cambios químicos rápidos.
Como consecuencia, pueden resultar de ello
diferencias individuales grandes en cuanto a la biodisponibilidad.
Además, los estradioles sintéticos pueden conducir a una acumulación
no deseable de ciertos zenobióticos y se conoce que muestran
propiedades carcinogénicas.
Las progestinas sintéticas son conocidas también
por mostrar efectos secundarios no deseables incluyendo, por
ejemplo, masculinización y efectos adversos sobre los niveles de
colesterol, niveles de triglicéridos y niveles de lipoproteínas de
alta densidad. Las progestinas sintéticas pueden provocar también
retención de fluidos y depresión.
Un efecto secundario indeseable adicional que
puede afectar a personas sometidas a tratamiento anticonceptivo
hormonal sintético es la reducción/cese de la producción de hormonas
naturales. Muchas personas experimentan también un desequilibrio
hormonal no deseable, resultado de la interrupción de la ovulación
debido al efecto anticonceptivo de las hormonas sintéticas
administradas.
Las formulaciones farmacéuticas que incluyen
hormonas endógenas que se pueden administrar en cantidades efectivas
para proporcionar no solamente un efecto anticonceptivo sino
también un efecto de sustitución de hormonas se describen en el
documento WO 2004/110408 y la solicitud europea principal para el
presente caso número 04736545.7. Esas formulaciones comprenden
estradiol y progesterona.
El documento US 6.528.094 da a conocer entre
otras, composiciones farmacéuticas estables en almacenamiento, que
consisten en una mezcla de estradiol y colesterol en una relación
molar 1:1. Existe la necesidad de disponer de formulaciones de
estradiol estables en almacenamiento y que tengan liberación
controlada y retardada del material activo.
La presente invención da a conocer microesferas
de estradiol y colesterol en una proporción aproximada 1:1 que
tienen una velocidad de disolución de estradiol (EDR) de
aproximadamente 6% o menos.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término microesferas comprende micropartículas, microcápsulas,
liposomas y similares.
La velocidad de disolución de estradiol (EDR) es
una medida de la cantidad de estradiol disuelto en una solución
acuosa de 0,3% peso/volumen de polioxietilensorbitán monooleato
(Tween 80®) en agua purificada USP durante 24 horas a 37ºC y
presión normal.
La producción de partículas con EDR baja
facilita la preparación de la formulación farmacéutica para la
terapia de sustitución de hormonas (HRT) que contienen una
concentración muy baja de estradiol.
Figura 1: Gráfico del perfil medio de estradiol
en plasma, escala aritmética.
Figura 2: Gráfico del perfil medio de
progesterona en plasma, escala aritmética.
Figura 3A: Difractograma por rayos X de
microesferas (40:60) estradiol-colesterol antes de
cristalización (comparativo).
Figura 3B: Difractograma por rayos X de
microesferas (40:60) estradiol-colesterol después de
cristalización (comparativo).
Figura 4: Perfil de disolución de microesferas
de (60:40) estradiol-colesterol después de
cristalización en estado sólido, según el método de USPN 6.528.094
B 1 (comparativo).
Figura 5: Perfiles de disolución comparativos de
microesferas (1:1) estradiol-colesterol preparadas
por Proceso de Cristalización A (Ejemplo 2) y Proceso de
Cristalización B (Ejemplo 3).
Figura 6: DSC de microesferas (1:1)
estradiol-colesterol realizadas de acuerdo con el
Proceso B.
Figura 7: Perfiles de disolución comparativos de
microesferas de estradiol (E) y estradiol-colesterol
(1:1), (1:2) y (1:3) utilizados en estudios clínicos de
anticonceptivos y realizados de acuerdo con el Proceso de
Cristalización B.
Figura 8: Perfiles comparativos de estradiol en
plasma como función del tiempo para microesferas de estradiol (E) y
estradiol-colesterol (1:1), (1:2) y (1:3) realizadas
de acuerdo con el Proceso de Cristalización B.
Figura 9: Perfiles comparativos de estradiol en
plasma como función del tiempo para microesferas de estradiol (E) y
estradiol-colesterol (1:1), (1:2) y (1:3); dosis de
estradiol 9 mg y progesterona 400 mg y preparados de acuerdo con el
Proceso de Cristalización B.
Figura 10: Perfiles comparativos de progesterona
en plasma como función del tiempo para microesferas de estradiol
(E) y estradiol-colesterol (1:1), (1:2) y (1:3);
dosis de estradiol 9 mg y progesterona 400 mg y realizadas de
acuerdo con el Proceso de Cristalización B.
Figura 11: Perfiles de disolución comparativos
de microesferas de (1:1) estradiol-colesterol
preparadas por los Procesos de Cristalización A, B y C.
Figura 12: DSC de microesferas de
estradiol-colesterol (1:1), realizado de acuerdo con
el Proceso C.
Figura 13: difractograma de rayos X de
estradiol-colesterol (1:1) fabricado según el
Proceso C.
Figura 14: difractograma de rayos X de
estradiol-colesterol (1:1) fabricado según el
Proceso C.
En la presente invención se preparan
microesferas de estradiol y colesterol en una proporción molar
aproximada 1:1 con un EDR de aproximadamente 6% o menos.
Una formulación farmacéutica que comprende
microesferas de progesterona y microesferas de estradiol y
colesterol ha producido un efecto anticonceptivo fiable. Ver
Ejemplo 1, Artículo de pruebas B, más adelante. Un inconveniente
reconocido de las formulaciones anticonceptivas parenterales que
contienen estradiol es su elevada solubilidad en soluciones
acuosas. Las microesferas que contienen estradiol pueden ser
formuladas por tratamiento o atemperado postfabricación de las
microesferas. Es decir, las microesferas son formadas en primer
lugar con las dimensiones y forma deseadas, sometidas a una etapa
de tratamiento o atemperado en atmósfera controlada y luego secadas
y/o recuperadas. Dependiendo del tratamiento, las microesferas EC
producidas tienen una velocidad de disolución de estradiol (EDR) en
solución acuosa a lo largo de 24 horas de aproximadamente 6% o
menos.
Tal como ya se ha mencionado, la producción de
partículas que tienen bajo EDR facilita la preparación de una
formulación farmacéutica para terapia de sustitución de hormonas
(HRT) que contienen una concentración muy baja de estradiol. Estas
composiciones con baja concentración de estradiol son adecuadas para
pacientes que necesitan HRT durante los primeros cinco años de
menopausia. Además, las formulaciones que tienen EDR bajo facilitan
un régimen de tratamiento que comporta menores o más bajas
frecuencias de ritmos de administración. Se prevé que las
formulaciones de la presente invención pueden ser administradas de
modo poco frecuente, por ejemplo, mensualmente o cada dos
meses.
Estudios de difracción por rayos X de las
partículas demostrando que estas bajas velocidades de disolución de
estradiol sugieren que las partículas son agregados moleculares con
una composición hemicristalina que comprende componentes amorfos y
cristalinos. Las composiciones con EDR bajo son preferentemente
aquellas en las que el estradiol consiste aproximadamente en un
componente amorfo de 45% a 65% aproximadamente, y aproximadamente
35% a 55% de componente cristalino. Preferentemente, las partículas
son aproximadamente 50-60% de componente amorfo y
aproximadamente 40-50% de componente cristalino. De
modo más preferente, las partículas tienen aproximadamente 55% de
componente amorfo y aproximadamente 45% de componente cristalino.
Estas composiciones con bajo EDR son formuladas a partir de una
mezcla 1:1 molar de estradiol:colesterol.
Sin que ello signifique limitación por ninguna
teoría o principio científico, los solicitantes creen que la
reducida solubilidad y menor perfil de disolución es atribuible a la
orientación del componente amorfo y el componente cristalino dentro
del agregado molecular o del compuesto molecular. Es decir, se prevé
que la superficie exterior de la partícula está formada de manera
predominante del componente amorfo de manera tal que las moléculas
de estradiol orientan una parte predominantemente hidrofóbica de la
molécula hacia el disolvente, haciendo de esta manera las
partículas sustancialmente insolubles en agua.
Las microesferas que tienen un espectro
cristalográfico por rayos X sustancialmente igual al mostrado en la
figura 14 deben ser mencionadas de forma especial. De modo
preferente, el estradiol es 17\beta-estradiol.
El término
"17-\beta-estradiol" que se
utiliza en esta descripción comprende cualquier forma
farmacéuticamente aceptable y estrogénicamente activa de
17-\beta-estradiol, es decir, el
propio
estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-\beta-diol,
que tiene la fórmula:
o uno de sus ésteres. El
17-\beta-estradiol puede ser
obtenido de fuentes naturales o se puede fabricar de manera
sintética. Se incluyen como ésteres adecuados de
17-\beta-estradiol, para los
efectos de la presente invención, por ejemplo,
3-monoésteres tales como estradiol benzoato y
estradiol 3-acetato; 17-monoésteres
tales como estradiol ciponato. Estradiol
17-propionato, estradiol 17-acetato,
estradiol 17-heptanoato (estradiol enantato),
estradiol 17-undecanoato (estradiol undecilato) y
estradiol 17-valerato; y
3,17-diésteres tales como estradiol dipropionato y
estradiol diacetato, y similares, así como combinaciones de los
mismos.
Las partículas de estradiol de liberación lenta
pueden ser formuladas al combinar estradiol y colesterol en una
relación molar 1:1, fabricando la composición en forma de partículas
de las dimensiones y forma adecuadas, y sometiéndolas a una
atmósfera saturada de disolvente durante un período de tiempo
prolongado a temperatura elevada, y a continuación, secar las
partículas a temperatura elevada. En una realización, las partículas
fabricadas son expuestas a una temperatura de baja humedad relativa
(RH) durante aproximadamente 12 horas o más antes de la exposición
a la atmósfera saturada de disolvente. Las partículas son formuladas
en forma de microesferas.
Las microesferas que tienen un EDR de 15%
aproximadamente o menos pueden ser formuladas del modo siguiente:
creando partículas que consisten esencialmente en una proporción
molar 1:1 de estradiol y colesterol en la que uno o ambos se
encuentran en forma amorfa o polimorfa; exponiendo las partículas a
una atmósfera con una humedad relativa aproximada de 25% (RH) o
menos durante un tiempo, como mínimo, de unas 12 horas; exponiendo
las partículas a una atmósfera saturada con acetona y agua durante
un mínimo aproximado de 48 horas a una temperatura comprendida
aproximadamente entre 50º y 65ºC; secar las partículas
aproximadamente entre 35º y 50ºC durante unas 24 horas o más; y
recuperar dichas partículas, de manera que el EDR de las partículas
recuperadas es menor de 15% aproximadamente (en peso) a lo largo de
24 horas.
De manera más preferente, el método comporta la
creación de partículas que consisten esencialmente en estradiol y
colesterol, en las que uno o ambos se encuentran en forma amorfa o
polimorfa; exponer dichas partículas a una atmósfera de RH bajo
durante unas 24 horas; exponer las partículas a una atmósfera
saturada con acetona y agua durante unas 72 horas aproximadamente a
60ºC; secar las partículas aproximadamente a 45ºC durante unas 42
horas; y recuperar dichas partículas, de manera que la velocidad de
disolución de estradiol a partir de las partículas recuperadas en
solución acuosa es menor de 6% aproximadamente (en peso) en 24
horas.
Las concentraciones relativas de acetona y agua
que saturan la atmósfera son aproximadamente de 65% molar hasta
aproximadamente 80% molar y aproximadamente de 20% molar a 35%
molar, respectivamente. Preferentemente, las concentraciones
relativas son aproximadamente de 70% molar hasta aproximadamente 75%
molar de acetona y aproximadamente de 25% molar a aproximadamente
30% molar de agua. Más preferentemente, las concentraciones de los
dos componentes son aproximadamente 72% molar de acetona hasta
aproximadamente 28% molar de agua. La humedad relativa baja del
medio ambiente es aproximadamente de 25% RH o menor; y
preferentemente, aproximadamente 20% o menor.
De manera alternativa, se pueden formular
partículas que tienen un EDR aproximado de 20% o menos por
exposición en serie a una atmósfera que contiene acetona/agua y a
una atmósfera que contiene etanol/agua. Este método comporta: (a)
creación de partículas que consisten esencialmente en estradiol y
colesterol en una proporción molar aproximada 1:1 de manera que uno
o ambos se encuentran en forma amorfa o polimorfa; (b) exponer
dichas partículas a una atmósfera saturada con acetona y agua; (c)
repetir la etapa (b) por lo menos una vez y preferentemente dos;
(d) exponer dichas partículas a una atmósfera saturada con etanol y
agua; (e) secar las partículas; y (f) recuperar dichas partículas,
de manera que la velocidad de disolución de estradiol de las
partículas recuperadas en solución acuosa es menor de 20%
aproximadamente (en peso) en 24 horas.
En este método alternativo, de manera
preferente, las partículas son sometidas a vapores de una mezcla de
acetona/agua durante aproximadamente de dos a cinco etapas
consecutivas de cómo mínimo unas 12 horas hasta aproximadamente
20º-40ºC. Preferentemente, la etapa acetona/agua es realizada en
tres etapas consecutivas a lo largo de 24 horas aproximadamente a
una temperatura aproximada de 30ºC.
La concentración relativa de la mezcla de
acetona/agua es la que se ha descrito en lo anterior (si bien se
debe mencionar asimismo una concentración aproximada de 95% molar de
acetona y aproximadamente 10% molar de agua); y la mezcla
etanol/agua es una concentración relativa de aproximadamente 95%
molar hasta aproximadamente 99% molar de etanol; y aproximadamente
5% molar a aproximadamente 1% molar de agua. Las partículas se
pueden secar aproximadamente a 40º hasta 50ºC, preferentemente a
unos 45ºC, durante unas 24 horas aproximadamente o más, y
preferentemente unas 36 horas. Las etapas de secado descritas en
esta parte y en lo anterior pueden ser llevadas a cabo en vacío o
en el aire.
Más preferentemente, el método alternativo
comporta: creación de partículas que consisten esencialmente en
estradiol y colesterol en una proporción molar aproximadamente 1:1
de manera que uno o ambos se encuentran en forma amorfa o
polimorfa; someter dichas partículas a una atmósfera saturada con
acetona y agua a unos 30ºC durante tres etapas consecutivas de 24
horas aproximadamente; exponer dichas partículas a una atmósfera
saturada con etanol y agua durante unas dos horas a una temperatura
aproximada de 30ºC; secar las partículas a unos 45ºC durante 42
horas aproximadamente; y recuperar dichas partículas, de manera que
la velocidad de disolución de estradiol a partir de las partículas
recuperadas en solución acuosa es menor de 20% aproximadamente (en
peso) en 24 horas.
El estradiol de las microesferas de la presente
invención es preferentemente una forma hemicristalina o compuesta
en la que aproximadamente 50-60% es amorfa y
aproximadamente 40-50% es cristalina. Son
realizaciones especialmente preferentes aquellas en las que el
estradiol se encuentra aproximadamente al 55% en forma amorfa y
aproximadamente 45% en forma cristalina.
Las partículas de estradiol/colesterol con bajo
EDR de la presente invención se pueden combinar con progesterona
para conseguir formulaciones de estradiol de baja dosis que pueden
ser administradas mensualmente o incluso con menor frecuencia. Por
ejemplo, una formulación farmacéutica puede comprender
aproximadamente de 5 a 15 mg de
17-\beta-estradiol mezclado con
colesterol en una proporción molar aproximada 1:1 y aproximadamente
de 200 a 500 mg, por ejemplo desde unos 300 a unos 400 mg de
progesterona; de manera que la proporción en peso de
17-\beta-estradiol con respecto a
progesterona es aproximadamente 1:40, el
17-\beta-estradiol consiste en
una forma hemicristalina que es aproximadamente amorfa en
50-60% y aproximadamente 40-50%
cristalina, y el EDR de la formulación es aproximadamente de 6% o
menos. La formulación farmacéutica puede ser preparada a base de
microesferas de estradiol/colesterol en combinación con partículas
de progestina, preferentemente progesterona. Las partículas de
progestina son preferentemente microesferas. Las partículas pueden
comprender además aditivos y excipientes tales como lubrificantes,
tampones, estabilizantes y similares. De forma adicional, las
partículas pueden ser suspendidas en un soporte para administración
parenteral. Estas formulaciones tienen un efecto anticonceptivo y
pueden ser utilizadas de manera efectiva en regímenes de sustitución
hormonal que comportan administración parenteral una vez al mes o
incluso cada dos meses. Preferentemente, la formulación es
administrada por inyección intramuscular.
El término "progesterona" que se utiliza en
esta descripción se refiere a la
pregn-4-ene-3,20-diona,
es decir, el compuesto de fórmula:
y está destinado a incluir
progesterona derivada de fuentes naturales y también la fabricada de
forma
sintética.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, una
formulación farmacéutica puede comprender una preparación acuosa
que comprende microesferas del estrógeno. Las microesferas son
aproximadamente de 25 \mum hasta aproximadamente 105 \mum de
diámetro; más preferentemente y de forma aproximada entre 35 \mum
y 75 \mum. Las microesferas son combinadas preferentemente con
otros agentes, portadores y excipientes de manera tal que la
formulación es adecuada para administración parenteral mediante
jeringa hipodérmica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden
comprender suspensiones acuosas de microesferas comprendiendo un
estrógeno (por ejemplo
17-\beta-estradiol (E2)) y
microesferas que comprenden una progestina (por ejemplo,
progesterona (P4)) en una cantidad eficaz como anticonceptivo y
también en sustitución hormonal, de manera que las microesferas que
contienen estrógeno contienen adicionalmente colesterol y las
microesferas de progestina pueden comprender también esteroides
endógenos adicionales tales como colesterol. Cada uno de E2 y P4
pueden encontrarse presentes en la formulación en una cantidad
eficaz para proporcionar un efecto anticonceptivo y de sustitución
hormonal. De este modo, aunque E2 y P4 no se encuentran presentes
conjuntamente en una microesfera única, se encuentran presentes en
la formulación en cantidades efectivas.
Por lo tanto, se debe mencionar especialmente
una formulación en la que
17-\beta-estradiol y colesterol
se combinan en microesferas y la progesterona es combinada
separadamente en microesferas discretas.
El término "cantidad efectiva como
anticonceptivo y efectiva en sustitución hormonal" de
17-\beta-estradiol y
progesterona, cuando se hace referencia a un mamífero, en particular
un mamífero humano hembra, está destinado a hacer referencia a una
formulación que comprende
17-\beta-estradiol y progesterona
en una relación en peso aproximada 1:40. Preferentemente, la
relación en peso es aproximadamente 9:400. El término "unidad de
dosis" se refiere a una cantidad suficiente a efectos de terapia
anticonceptiva y de sustitución hormonal en un sujeto a lo largo
de, como mínimo, un ciclo menstrual completo.
Las cantidades eficaces como anticonceptivo y
para sustitución hormonal de
17-\beta-estradiol y progesterona
se pueden administrar a un sujeto de manera controlada para
minimizar sustancialmente y/o eliminar efectos secundarios no
deseables habitualmente asociados con terapias anticonceptivas con
hormonas sintéticas. El sujeto de dicha administración es
preferentemente un mamífero hembra en edad reproductiva y se hace
referencia en esta descripción como "hembra fértil".
Un método para conseguir simultáneamente efectos
anticonceptivos y de sustitución hormonal comprende la
administración al sujeto de microesferas de una formulación
farmacéutica que comprende
17-\beta-estradiol, según la
presente invención y opcionalmente microesferas de progesterona.
Preferentemente, la formulación es una dispersión o suspensión de
dichas microesferas en un vehículo líquido. El
17-\beta-estradiol y si se
encuentra presente la progesterona, forman parte de la formulación
en una cantidad eficaz como anticonceptivo y eficaz como sustitución
hormonal. En el caso de humanos hembra, la cantidad efectiva del
17-\beta-estradiol es
aproximadamente 9 mg y la cantidad efectiva de progesterona es
aproximadamente 400 mg.
El colesterol presente en microesferas de la
invención es inerte con respecto al agente estrógeno y tiene
sustancialmente solubilidad reducida en fluidos biológicos tales
como la sangre. Tal como es explicado de manera más completa en lo
anterior, el estado sustancialmente estable de disolución del agente
activo facilita la liberación controlada de los agentes activos a
lo largo de un prolongado periodo de tiempo. Preferentemente, el
periodo de tiempo prolongado es, como mínimo, un ciclo menstrual
completo, y en el caso de un humano hembra es, como mínimo, de unas
4 semanas.
Se pueden utilizar cantidades eficaces como
anticonceptivos y para sustitución hormonal de E2 y P4 adecuadas
para proporcionar un efecto simultáneo anticonceptivo y de
sustitución hormonal. En particular, con respecto al efecto
anticonceptivo, la cantidad eficaz de E2 y P4 es una cantidad
suficiente para actuar en el hipotálamo y la pituitaria del sujeto
objeto de tratamiento para inhibir la liberación de las hormonas
gonadotrópicas necesaria para mantener una función ovárica
normal.
De forma adicional, la cantidad efectiva como
sustitución hormonal de E2 y P4 es una cantidad suficiente para
sustituir sustancialmente el suministro natural de estas hormonas
cuya producción endógena se ha reducido y/o eliminado con la
interrupción de la ovulación.
Son cantidades efectivas como anticonceptivo y
como sustitución hormonal de E2 y P4 preferentemente las que son
adecuadas para conseguir el efecto deseado en un humano hembra, y en
base a dosis unitarias son aproximadamente de 5 mg a unos 15 mg de
estradiol y/o de 200 a 500 mg aproximadamente, por ejemplo, de 300
mg a 500 mg aproximadamente de progesterona, más preferentemente
unos 9 mg de 17-\beta-estradiol y
unos 400 mg de proges-
terona.
terona.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden microesferas que contienen hormonas para proporcionar
una administración controlada, predictible y reproducible de las
hormonas contenidas en las mismas. Varias características
fisicoquímicas de las microesferas son importantes para conseguir la
liberación controlada de las hormonas. En particular, la
solubilidad, dimensiones y composición polimórfica de las
microesferas tienen un efecto sustancial sobre la velocidad de
liberación. Por ejemplo, cuanto mayor es el diámetro de la
microesfera, más tiempo es necesario para que el nivel de hormona
alcance valores no detectables. En la presente invención, el
diámetro de las microesferas es preferentemente de unos 25 \mum
hasta unos 125 \mum; más preferentemente de unos 35 \mum hasta
unos 105 \mum; y de modo más preferente y de forma aproximada de
35 \mum a 75 \mum.
Es conocido que la hormona natural E2 (y también
la hormona natural P4) se degradan metabólicamente cuando son
administradas oralmente. De acuerdo con ello, se administra
preferentemente una formulación de la presente invención a sujetos
por administración parenteral, particularmente inyección
intramuscular. Al suministrar niveles de hormonas naturales el
objetivo consiste en proporcionar un efecto anticonceptivo
proporcionando simultáneamente un efecto de sustitución hormonal.
Además, estas formulaciones farmacéuticas de la presente invención
favorecen el establecimiento de ciclos menstruales mensuales sanos
de unos 28 días V 3 días. En realizaciones preferentes, las
formulaciones de la presente invención son administradas a un sujeto
por inyección en base mensual utilizando medios adecuados de
inyección tales como, por ejemplo, una aguja hipodérmica de medida
18 ó 20.
Las formulaciones farmacéuticas pueden contener
cantidades eficaces como anticonceptivos y eficaces para sustitución
hormonal de un estrógeno y una progestina compuestos en una
formulación de liberación prolongada o retardada. La liberación
retardada o prolongada puede ser administrada de manera efectiva a
intervalos aproximados de cuatro semanas sin pérdida del efecto
anticonceptivo o de sustitución hormonal durante el periodo
intermedio. En estas formulaciones de liberación retardada el
estrógeno es combinado con colesterol, y opcionalmente también se
puede combinar progestina con un portador, excipiente, o aglomerante
que tiene reducida solubilidad en fluidos biológicos en el lugar de
la administración. El colesterol tiene sustancialmente menos
solubilidad en fluidos biológicos tales como sangre, en comparación
con estrógenos y progestinas, y por lo tanto disminuye la
disolución de estos agentes activos y retrasa consiguientemente la
liberación de estos agentes activos al flujo sanguíneo. Otras
informaciones adicionales que pueden ser de interés para la
preparación de estas formulaciones de microesferas de liberación
retardada se encuentran en las Patentes U.S.A. nº 5.360.616;
5.512.303 5.633.014; 5.643.604; y 6.287.693.
La Patente U.S.A. nº 6.287.693 da a conocer un
procedimiento de cristalización a estado sólido en el que un
compuesto de morfologías mixtas es formado en partículas de las
dimensiones y forma deseadas, y a continuación es cristalizado a la
forma polimórfica más estable de cada uno de los componentes
respectivos sin pérdida de las características de dimensiones/forma
de la partícula por exposición de las partículas a un medioambiente
que tiene una elevada concentración atmosférica de uno o varios
disolventes. Las partículas cristalinas conformadas resultantes son
estables en almacenamiento, es decir, pueden ser envasadas y
almacenadas en forma de sólido seco o material en polvo o como
suspensión en un vehículo acuoso durante periodos prolongados (por
ejemplo, un mínimo de un mes) sin pérdida de las características
deseadas de dimensión/forma. Dado que el procedimiento de
cristalización a estado sólido facilita elevada pureza y
estabilidad, se pueden fabricar partículas de microesferas con o
sin excipientes adicionales, tampones, estabilizantes, conservantes
y biocidas.
La capacidad de fabricar partículas de la forma
y dimensiones deseadas es particularmente ventajosa dado que
proporciona un medio para asegurar dimensiones y forma de partículas
permanentes o incluso uniformes, lo cual a su vez asegura facilidad
de administración (por ejemplo, mediante una jeringa hipodérmica), y
disolución y liberación del agente activo controlada y
predictible.
Las formulaciones de la presente invención
pueden ser administradas por cualquier ruta de administración
convencional. La ruta de administración preferente consiste en
administración parenteral, y una ruta más preferente es por
inyección intramuscular (IM). Cuando se administra por
administración parenteral es preferible que la formulación esté
compuesta en forma de fluido, tanto en solución como mezcla tal como
suspensión. Preferentemente, la formulación comprende las
microesferas explicadas anteriormente como suspensión en un vehículo
acuoso.
Opcionalmente, la formulación puede ser
compuesta en forma de material en polvo para mezcla subsiguiente con
un portador y administración. En estas realizaciones, la
formulación farmacéutica puede ser envasada y comercializada como
parte de un equipo de administración o "kit". Este kit puede
comprender dosis unitarias o múltiples de: (1) un material en polvo
que comprende un material activo en combinación con excipientes,
aditivos, tampones, conservantes y similares; (2) cantidades de
dosis unitarias o múltiples de un portador fluido que comprende
opcionalmente tampones, conservantes, y/o biocidas; y (3) un
dispositivo de inyección tal como una jeringa hipodérmica,
preferentemente una jeringa de medida 18 ó 20.
Otra opción adicional para la administración de
las formulaciones de la presente invención es el suministro
transdérmico. El suministro transdérmico de medicamentos puede ser
llevado a cabo por diferentes medios incluyendo inyección de un
material en polvo tal como en un método biolístico en el que las
partículas son aceleradas por un gas u otros medios para hacerlas
pasar a través de la piel. Un ejemplo de este enfoque se describe
en la Patente U.S.A. nº 6.168.587, titulada "Jeringa sin aguja que
utiliza flujo de gas supersónico para suministro de partículas"
y 6.475.181, titulada "Suministro de partículas
medicamentosas".
Se puede conseguir un suministro transdérmico
similar de manera más pasiva tal como mediante parches adhesivos
aplicados a la piel durante periodos prolongados. Estos parches se
describen por ejemplo en la Patente U.S.A. nº 6.149.935, titulada
"Sistema de matriz sólida para suministro de medicamentos
transdérmicos".
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser administradas de manera efectiva a cualquier
organismo mamífero tal como un primate, canino, felino, ovino,
equino, porcino, bovino, o murino. Preferentemente, el sujeto es un
organismo primate, y todavía de modo más preferente es un humano
hembra. Se comprenderá que el estrógeno y progestina específicos
utilizados en formulaciones para diferentes mamíferos puede variar,
igual que las cantidades.
Las formulaciones que contienen microesferas,
según la presente invención, pueden ser preparadas utilizando
cualquier método adecuado. En una realización preferente, las
microesferas son preparadas calentando E2 y enfriándolo luego
rápidamente de manera que las microesferas pasan a estar
suficientemente cristalizadas. Después de la cristalización, las
cápsulas son recogidas por filtrado en base a las dimensiones de las
partículas.
De manera general, las microesferas de tamaños
más grandes disminuyen la concentración máxima de hormona y el
tiempo requerido para alcanzar dicha concentración. Adicionalmente,
las microesferas de mayores dimensiones aumentan la vida media de
absorción de las hormonas.
Se puede preparar un equipo o kit para
utilización en terapia anticonceptiva/sustitución hormonal. El kit
puede comprender una formulación farmacéutica que contiene una
cantidad eficaz como anticonceptivo y eficaz para sustitución
hormonal de 17-\beta-estradiol y
progesterona. Este kit puede comprender además uno o varios
componentes adicionales tales como una ampolla estéril que comprende
un vehículo acuoso para reconstituir microesferas dispuestas en un
material en polvo estéril en una suspensión homogénea. Además, el
kit puede incluir medios para administrar la formulación tal como,
por ejemplo, jeringas con agujas de medida 18 ó 20 para inyección
intramuscular.
La formulación en polvo
pre-envasada puede ser suspendida en un vehículo
acuoso. En una realización preferente, el vehículo acuoso es tomado
de una ampolla estéril que tiene 3,0 ml de un vehículo acuoso. Un
vehículo acuoso preferente utilizado para la suspensión de las
microesferas está compuesto de:
Un técnico ordinario en la materia comprenderá
que la composición y concentraciones relativas de dicho vehículo
acuoso no son críticas para la presente invención, y por lo tanto se
pueden variar sin alterar sustancialmente ni disminuir las ventajas
o la utilidad de la presente invención.
La reconstitución puede ser llevada a cabo por
agitación vigorosa hasta obtener una suspensión homogénea. La
suspensión resultante es administrada preferentemente mediante
inyección intramuscular profunda, por ejemplo, en la zona glútea.
La primera dosis debe ser administrada en los primeros cinco días
desde el inicio de la última menstruación. Las dosis subsiguientes
se tienen que administrar en un programa de cada 28 V 3 días. Para
facilidad y comodidad, las dosis subsiguientes pueden ser
administradas en regiones glúteas alternadas.
Las formulaciones que contienen estrógeno y
progestina proporcionan ventajas eficaces en la sustitución
hormonal. Dado que dichas formulaciones están compuestas con
hormonas de tipo natural, la administración de estas formulaciones
sirve para restablecer o suplementar las hormonas de tipo natural
producidas en un mamífero hembra en edad reproductiva. Los
anticonceptivos convencionales formados por hormonas sintéticas
oralmente activas, no proporcionan estas ventajas de sustitución
hormonal.
Sin descripción adicional, se cree que un
técnico ordinario en la materia, utilizando la descripción anterior
y los siguientes ejemplos ilustrativos, puede preparar y utilizar
las formulaciones de la presente invención y practicar los métodos
que se reivindican. Por lo tanto los siguientes ejemplos
funcionales, ilustran realizaciones y métodos preferentes para la
realización y utilización de la presente invención, que no se tiene
que considerar como limitativos de ningún modo del resto de la
descripción, y que incluyen también ejemplos comparativos que se
encuentran fuera de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio está destinado a evaluar el perfil
farmacocinético de artículos de prueba que contienen progesterona
(P) y 17-\beta-estradiol (E). Un
estudio prospectivo y comparativo fue realizado en Nueva Zelanda con
conejos macho. Los artículos de prueba consistieron en suspensiones
acuosas utilizando el vehículo acuoso descrito anteriormente de
microesferas de progesterona + microesferas de estradiol (E) o
estradiol colesterol (EC), fabricado por siguientes procedimientos
descritos en la Patente U.S.A. nº 5.360.616 y cristalizadas de
acuerdo con la Patente U.S.A. nº 6.528.094 B1. Los artículos de
prueba evaluados son los siguientes:
Las suspensiones acuosas fueron administradas en
forma de inyecciones intramusculares (IM). Cada uno de los conejos
recibió 133 mg de progesterona y 3 mg de estradiol. Se recogieron
muestras de sangre en los periodos de tiempo 0 (predosis), 1, 2, 4
y 9 horas, y cada día desde el día 2 al 14, y cada dos días desde el
día 14 al 28. Las muestras resultantes fueron ensayadas en cuanto a
la progesterona y estradiol por radioinmunoensayo (RIA).
A partir de los perfiles de plasma se calcularon
los siguientes parámetros farmacocinéticos: Área por Debajo de la
Curva hasta infinito(AUC_INF), Área por Debajo de la Curva
hasta el último tiempo de muestreo (ABC0_t), Máxima concentración
en plasma (C_{max}), tiempo para alcanzar C_{max} (T_{maz}),
vida-media (t_{2}), Constante de Eliminación
(K_{e}), y Tiempo de Permanencia Medio (MRT). Estos resultados
fueron analizados estadísticamente con el objetivo de evaluar
cualquier posible diferencia entre grupos.
Con respecto a la comparación de los parámetros
calculados para estradiol, si bien el análisis no mostró pruebas de
posibles diferencias estadísticamente significativas (p<0,05) en
estos parámetros entre los grupos, tal como se ha mostrado en la
siguiente tabla, existen diferencias en el MRT entre los grupos dado
que el MRT para (1:1) EC ME (artículo de pruebas B) era casi el
doble más largo que para las microesferas E (artículo de pruebas
A), tal como se observa en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto a la comparación de los parámetros
calculados para progesterona si bien se observó variabilidad en los
parámetros calculados, no se encontraron diferencias
estadísticamente significativas (p<0,05) entre los grupos.
Se muestran en las figuras 1 y 2 perfiles medios
en plasma para estradiol y progesterona para los cuatro artículos
de prueba evaluados. De acuerdo con los resultados para estradiol y
progesterona, si bien el análisis estadístico no demostró pruebas
de diferencia entre grupos, el análisis gráfico de los perfiles de
plasma (ver figura 1) mostraron un comportamiento distinto. Esto
puede ser atribuible a las pequeñas dimensiones de la muestra.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(Comparativo)
Este ejemplo comparativo es análogo a la
preparación de partículas de acuerdo con el Ejemplo 7 de la Patente
U.S.A. Nº 6.528.094 B1, (a la que se hará referencia también como
"Procedimiento de cristalización A"). Las microesferas de
estradiol/colesterol pueden ser combinadas con microesferas de
progesterona para producir la formulación farmacéutica del Artículo
de prueba B del anterior Ejemplo 1.
Las microesferas de esta mezcla fueron obtenidas
fusionando los componentes y, igual que para las sustancias puras,
rociado en forma de gotitas y conformación en microesferas. Las
microesferas mostraron inicialmente un elevado contenido
amorfo.
Cuando las microesferas fueron colocadas en un
recipiente con una capacidad aproximada de 7 litros y fueron
expuestas durante 24 horas a 30ºC a los vapores de 8 mL de etanol
mantenido en un material celuloso poroso, las microesferas amorfas
inicialmente cristalizaron por completo en presencia de los
vapores.
Las microesferas fueron secadas a 60ºC en vacío
durante 24 horas y el etanol residual presente en las microesferas
era menos de 0,01%.
Para evaluar la estabilidad de las microesferas
se colocaron separadamente microesferas no cristalizadas
(conformadas por fusión solamente) y microesferas, según la
presente invención, en una solución acuosa a 40ºC, y se observaron
mediante microscopio óptico después de 82 días. Tal como se observó
por microscopio óptico, las microesferas cristalizadas
correspondientes a la presente invención permanecieron estables a lo
largo del tiempo una vez colocadas en agua, mientras que las
microesferas no cristalizadas no lo hicieron.
Las microesferas cristalizadas resultantes eran
morfológicamente estables durante 82 días cuando fueron situadas en
una solución de 0,01% de Polisorbato 80 en agua purificada USP a
40ºC, o durante 14 días cuando fueron administradas mediante
inyección intramuscular a conejos.
La figura 3 muestra el difractograma por rayos X
de las microesferas EC (40:60) antes y después de cristalización; y
la figura 4 muestra el correspondiente perfil de disolución (es
decir, 74% de estradiol disuelto en 24 horas en una solución acuosa
de 0,3% de Tween 80®).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon microesferas de
estradiol-colesterol (1:1) igual que en el anterior
Ejemplo 2.
Las microesferas, con un elevado contenido
amorfo, fueron expuestas a vapores de acetona y agua (95% molar
acetona:5% molar agua) durante tres períodos consecutivos de 24
horas a 30ºC. Entre estos períodos, se abrieron contenedores
herméticos y el contenido se secó por aire, se eliminó el disolvente
residual y a continuación las microesferas de estradiol se
sometieron a la siguiente etapa de exposición a vapor.
Las partículas fueron calentadas a continuación
(secadas) a 45ºC durante 42 horas en vacío (aproximadamente 12,2
pulgadas Hg).
Las partículas resultantes produjeron una EDR
promedio de 20% aproximadamente. Ver figura 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon microesferas de
estradiol-colesterol de acuerdo con el procedimiento
del Ejemplo 2. Las partículas fueron almacenadas con una humedad
relativa baja durante 24 horas. Las partículas fueron expuestas a
continuación a vapores de acetona y agua (72% molar de acetona/28%
molar de agua) durante 72 horas a 60ºC. Las partículas fueron
calentadas a continuación (para secado) a 45ºC durante 42 horas.
Las partículas resultantes tenían un promedio de
5% de disolución de estradiol en 24 horas en una solución acuosa de
0,3% de polioxietilensorbitán monooleato (Tween 80®) a temperatura y
presión normales.
La figura 11 muestra el perfil de disolución de
las partículas de este Ejemplo en comparación con las resultantes
de los métodos de los Ejemplos 2 y 3.
La figura 12 muestra el perfil DSC de las
partículas resultantes de este Ejemplo.
Las figuras 13 y 14 son difractogramas de rayos
X de las partículas resultantes del Ejemplo 4.
Claims (5)
1. Microesferas de estradiol y colesterol en
proporción molar 1:1 con un EDR de 6% o menos.
2. Microesferas, según la reivindicación 1, que
tienen espectros cristalográficos por rayos X sustancialmente
iguales al de la figura 14.
3. Microesferas, según la reivindicación 1, en
las que el estradiol consiste en una forma hemicristalina en la que
50-60% es amorfa y 40-50% es
cristalina.
4. Microesferas, según la reivindicación 1, en
las que el estradiol se encuentra en forma hemicristalina que es
55% amorfa y 45% cristalina.
5. Microesferas, según la reivindicación 1, en
las que el estradiol es
17-\beta-estradiol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| Segal | Contraceptives for the Twenty-First Century | |
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