PT1844765E - Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta - Google Patents

Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta Download PDF

Info

Publication number
PT1844765E
PT1844765E PT70089388T PT07008938T PT1844765E PT 1844765 E PT1844765 E PT 1844765E PT 70089388 T PT70089388 T PT 70089388T PT 07008938 T PT07008938 T PT 07008938T PT 1844765 E PT1844765 E PT 1844765E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formulation
estradiol
progesterone
contraception
microspheres
Prior art date
Application number
PT70089388T
Other languages
English (en)
Inventor
John Claude Savoir
Juan Angeles Uribe
Original Assignee
Skendi Finance Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33551788&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1844765(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Skendi Finance Ltd filed Critical Skendi Finance Ltd
Publication of PT1844765E publication Critical patent/PT1844765E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063—Periodont
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta"
CAMPO DA INVENÇÃO 0 presente pedido reivindica a prioridade do pedido provisório n.2 de série n 2 60/477,939, apresentado em 13 de Junho de 2003 e é um pedido divisionário do pedido EP 04736545.7. A presente invenção é dirigido a formulações compreendendo microesferas de estradiol e colesterol e microesferas de progesterona; possuindo efeitos contracetivos e de substituição hormonal. As formulações são compostas para libertação prolongada ou retardada e facilitam a administração em intervalos de cerca de quatro semanas ou mais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O ciclo menstrual/ovárico é um evento complexo, caracterizado por uma fase folicular rica em estrogénios e, após a ovulação, a fase lútea rica em progesterona. Cada fase dura cerca de 14 dias, resultando num intervalo intermenstrual de cerca de 28 dias. O tecido endometrial responde às alterações nos niveis hormonais. O aparecimento da menstruação é o começo de um novo ciclo menstrual e é contado como o dia um. Durante um período de cerca de cinco a sete dias, as camadas superficiais do endométrio, que cresceram e se desenvolveram durante o ciclo ovárico/menstrual anterior descamam porque a degeneração do corpo lúteo no ciclo menstrual infértil está associada à perda de secreção de progesterona. A maturação folicular ovárica ocorre gradualmente, resultando num aumento dos níveis circulantes de estrogénio que por sua vez origina a nova proliferação endometrial. O folículo ovárico dominante está sujeito à ovulação no meio do ciclo, geralmente entre os dias 12 a 16 do ciclo menstrual e é convertido de uma fonte predominantemente de estrogénio numa fonte predominantemente de progesterona (o corpo lúteo). 0 nível crescente de progesterona no sangue converte o endométrio proliferativo numa fase secretora, na qual a proliferação de tecido diminui rapidamente, dando origem à formação de glândulas ou órgãos endometriais. Quando o oócito ovulado é fertilizado de modo viável e continua a sua clivagem embrionária progressiva, o endométrio secretor e o concepto podem interagir para produzir a implantação, que começa cerca de seis a oito dias após a fertilização.
Se uma gravidez em curso está a ser estabelecida por implantação, o embrião fixar-se-á e aninhar-se-á no endométrio secretor e começará a produzir gonadotropina coriónica humana (HCG). A HCG, por sua vez, estimula a função do corpo lúteo prolongada, isto é, a função da progesterona permanece elevada, e não ocorre a menstruação no ciclo menstrual fértil. Está então estabelecida a gravidez.
No ciclo menstrual infértil, o nivel decrescente da progesterona no sangue provoca a descamação do tecido endometrial. Isso inicia um ciclo menstrual subsequente.
Uma vez que a proliferação endometrial serve para preparar o útero para uma gravidez iminente, a manipulação das hormonas para o ambiente uterino pode proporcionar contraceção. Por exemplo, sabe-se que os estrogénios diminuem a secreção de hormonas de estimulação de folículos (FSH) por inibição de retroação ("feedback"). Em certas circunstâncias, os estrogénios podem também inibir a secreção de hormona luteinizante, de novo pela retroação negativa. Em circunstâncias normais o pico de estrogénio circulante que se verifica antes da ovulação induz o aumento súbito de hormonas gonadotrópicas que ocorre pouco antes e que resulta na ovulação. Doses elevadas de estrogénio podem impedir a conceção, provavelmente devido a interferência com a implantação.
As progestinas podem também proporcionar contraceção. A progesterona endógena é responsável pelas alterações progestacionais no endométrio e as alterações cíclicas das células e tecido do colo do útero e da vagina. A administração de progestina torna o muco cervical espesso, tenaz e celular, o que se crê impedir o transporte de espermatozóides. A administração de progestina inibe também a secreção da hormona luteinizante (LH) e bloqueia a ovulação nos seres humanos.
Atualmente existe no mercado um certo número de formulações contracetivas que podem ser classificadas facilmente em diversos tipos gerais. As primeiras destas são conhecidas como formulações monofásicas. As formulações monofásicas contêm uma quantidade constante de estrogénio e progestina. Os efeitos secundários indesejáveis das pílulas de formulação monofásica dependem do equilíbrio entre o componente de estrogénio e de progestina da pílula. Por exemplo, com uma pílula relativamente dominante em progestina, a formulação resultará, ao longo do tempo, numa diminuição dos recetores tanto de estrogénio como de progestina. 0 resultado, que pode ser esperado, é um endométrio subestimulado ou atrófico, o qual pode eventualmente provocar ou amenorreia devida à pílula ou hemorragia de disrupção ou gotículas ou sinais de sangue ("spotting") devido a epitelização fraca. Por outro lado, com uma preparação relativamente dominante em estrogénio é possível que o uso prolongado possa resultar no crescimento endometrial com o desenvolvimento de estroma frágil e sem suporte e subsequentes gotículas ou sinais de sangue ou hemorragia de disrupção.
As novas formulações conhecidas como trifásicas têm níveis variáveis de estrogénio e progestina; consistindo na maioria dos casos em níveis relativamente constantes de estrogénio com um aumento escalonado na progestina durante o ciclo. Este padrão de administração de estrogénio e progestina resulta numa formulação de estrogénio relativamente dominante no início da embalagem com a atividade progestogénica aumentada para o final da embalagem. A estabilidade endometrial pode ser melhor com estas pílulas, uma vez que a atividade estrogénica no início da embalagem induz os recetores tanto de estrogénio e como de progestina tornando o endométrio sensível aos níveis aumentados da progestina para o fim da embalagem. A atividade da progestina produz estroma endometrial mais denso e mais estável, apesar da duração relativamente longa da exposição à progestina, para o fim da embalagem, pode ainda conduzir a recetores e atividade de estrogénio e progestina diminuídos.
Um problema significativo com este tipo de formulação é a dose baixa dos esteróides no início da embalagem, o que torna estas pílulas vulneráveis a interações de fármacos, ou a pílulas perdidas, o que podem originar a ovulação de interferência. 0 início da embalagem é o momento crítico em termos da ovulação de interferência, uma vez que o utilizador acaba de completar efetivamente um intervalo de sete dias sem drogas, durante o qual pode ter início o desenvolvimento folicular. Mesmo se não ocorrer a gravidez, a ovulação de interferência pode conduzir ao controlo fraco do ciclo. 0 17- -estradiol (E2) é o estrogénio natural mais potente encontrado em seres humanos e é o principal produto de secreção do ovário. 0 mesmo é facilmente oxidado no corpo sendo transformado em estrona E, a qual pode, por sua vez, ser hidratada e transformada em estriol. Estas transformações são realizadas principalmente no fígado, onde existe a interconversão livre entre a Ei e o estradiol. Todos estes três estrogénios naturais são excretados pela urina como glicuronídeos e sulfatos, em conjunto com uma série de produtos relacionados, de menor importância em complexos solúveis em água. É amplamente conhecido que, a seguir a administração oral de E2 micronizada, a circulação incrementada de estrogénio é principalmente constituída pela espécie menos ativa El, a qual atinge um pico de concentração muitas vezes maior do que E2. A conversão de E2 em EI e, subsequentemente, noutros metabolitos ocorre durante a absorção a partir do intestino e da passagem através do fígado. Este metabolismo extenso limita consideravelmente a eficácia oral dos estrogénios naturais e seus ésteres. Na verdade, devido à sua eficácia oral limitada, a E2 e os seus ésteres são geralmente administrados por via de injeções intramusculares. A progesterona (P4) é a progestina natural ativa, a qual ocorre no corpo lúteo, placenta e córtex supra-renal. Como E2, P4 também é ineficaz por via oral devido ao seu metabolismo rápido no epitélio intestinal e no fígado, e é, por conseguinte, apenas administrada por via intramuscular.
Devido à sua eficácia oral limitada, os especialistas na arte consideraram estas hormonas sexuais femininas como indesejáveis na formulação de contracetivos orais. Em vez disso, os especialistas têm-se focado no fabrico e administração de estrogénios e progestinas sintéticos para fins contracetivos. 0 uso de derivados sintéticos tem também substituído as substâncias naturais no tratamento da menopausa, do aborto de risco, etc. No entanto, estes derivados sintéticos provavelmente são mais causadores de efeitos secundários tóxicos do que são as hormonas endógenas relativamente seguras.
Embora as modificações químicas das hormonas naturais apresentem atividade oral melhorada, as mesmas podem também provocar uma variedade de efeitos secundários indesejáveis. Por exemplo, os derivados sintéticos das hormonas naturais são conhecidos por terem um efeito estimulante adverso na síntese das proteínas do fígado (promovendo possivelmente a trombose) e exibem um efeito diabetogénico, ao contrário das hormonas sexuais naturais. 0 estrogénio sintético, por exemplo, é rapidamente reabsorvido no trato estomacal e intestinal. Devido ao mesmo ser facilmente metabolizado, o mesmo é rapidamente absorvido na membrana mucosa do intestino delgado e/ou sofre alterações químicas rápidas. Por conseguinte, podem resultar grandes diferenças individuais na biodisponibilidade. Além disso, os estradióis sintéticos podem conduzir a uma acumulação indesejada de certos zenobióticos e são conhecidos por exibirem propriedades cancerígenas.
As progestinas sintéticas são também conhecidas por exibirem efeitos secundários indesejáveis que incluem, por exemplo, os efeitos de masculinização e os efeitos adversos nos níveis de colesterol, níveis de triglicéridos e níveis de lipoproteína de alta densidade. As progestinas sintéticas também podem provocar retenção de fluidos e depressão.
Um efeito secundário indesejável adicional que pode afetar os sujeitos que são submetidos ao tratamento contracetivo hormonal sintético é a redução/cessação da produção da hormona natural. Muitos sujeitos experimentaram também um desequilíbrio hormonal indesejável, resultante da cessação da ovulação devida ao efeito contracetivo da administração de hormonas sintéticas.
Na patente US 6287 693 são reveladas formulações farmacêuticas que incluem hormonas endógenas. Esse fascículo revela partículas que consistem numa mistura de estradiol e colesterol e partículas compreendendo progesterona.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um aspeto da invenção, é proporcionada uma formulação possuindo efeitos contracetivos e de substituição hormonal numa fêmea de mamífero compreendendo microesferas de 17- -estradiol e colesterol e microesferas de progesterona, onde o 17- -estradiol é 45% a 65% amorfo e 35% a 55% cristalino e em que a formulação tem uma velocidade de dissolução de estradiol (VDE) de 20% ou inferior. A presente invenção também proporciona uma formulação da invenção para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero. A presente invenção também proporciona uma formulação da invenção para utilização em terapia de substituição hormonal numa fêmea de mamífero nos primeiros cinco anos de menopausa. A presente invenção permite a administração de hormonas naturais com um tempo de vida prolongado no organismo por meio de um sistema de depósito. A administração das hormonas naturais precipita o efeito negativo de feedback, proporcionando a substituição das hormonas endógenas inibidas.
Assim, a presente invenção permite obter efeitos contracetivos e de substituição hormonal simultâneos com uma formulação compreendendo uma quantidade contracetivamente eficaz e eficaz para substituição hormonal de uma combinação de hormonas naturais ou hormonomiméticos. A formulação compreende pelo menos um estrogénio e pelo menos uma progestina. Preferivelmente, a formulação compreende as hormonas 17- -estradiol (E2) e progesterona (P 4) de ocorrência natural.
Administrando quantidades eficazes de E2 e P4, as formulações da presente invenção proporcionam uma contraceção eficaz e confiável sem os efeitos secundários indesejáveis usualmente associados aos contracetivos formulados com hormonas sintéticas oralmente ativas. Adicionalmente, uma vez que as formulações são compostas de modo a produzir um perfil de dissolução prolongado, as hormonas têm tempos de residência média elevados e evitam as deficiências da curta semivida tradicional das hormonas naturais. Entre outras coisas, as formulações da presente invenção são preparadas de acordo com os métodos revelados na patente dos EUA n.2 5360616 e cristalizadas de acordo com os métodos revelados na patente dos EUA n.2 6528094 BI.
As formulações da presente invenção proporcionam benefícios eficazes de substituição hormonal. Uma vez que as formulações são compostas com hormonas de ocorrência natural, a administração destas formulações serve para restaurar ou suplementar as hormonas de ocorrência natural produzidas de outro modo numa fêmea de mamífero em idade reprodutiva. Os contracetivos convencionais que compreendem hormonas sintéticas oralmente ativas, não proporcionam estes benefícios de substituição hormonal.
Os agentes de estrogénio e a progestina das formulações desta invenção estão presentes na formulação numa quantidade contracetivamente eficaz e eficaz para substituição hormonal. Com base numa dose unitária, as formulações da presente invenção podem compreender cerca de 5 a cerca de 15 mg de 17--estradiol e/ou cerca de 200 a cerca de 500 mg de progesterona. São concretizações particularmente preferidas as formulações que compreendem cerca de 9 mg de 17-estradiol e cerca de 400 mg de progesterona por dose unitária. Assim, o termo "quantidade contracetivamente eficaz e eficaz para substituição hormonal" de 17- -estradiol e progesterona, quando se refere a um mamífero, particularmente a um ser humano feminino, pretende referir-se a uma formulação compreendendo 17- -estradiol e progesterona numa razão ponderai de cerca de 1:40. Preferivelmente, a razão ponderai é de cerca de 9:400. O termo "dose unitária" refere-se a uma quantidade suficiente para efetuar tanto contraceção como terapia de substituição hormonal num sujeito ao longo de pelo menos um ciclo menstrual.
Numa concretização, a formulação compreende uma pluralidade de microesferas que compreendem pelo menos um de entre 17- -estradiol e progesterona, e as microesferas são suspensas num veiculo aquoso para administração. (Como usado aqui, o termo microesferas inclui microparticulas, microcápsulas, lipossomas e semelhantes.) Preferivelmente, o estradiol e a progesterona na microesfera estão sob a forma cristalina.
De acordo com um outro aspeto da invenção, a formulação compreende uma preparação aquosa compreendendo microesferas de um estrogénio e/ou uma progestina. As microesferas têm um diâmetro de preferivelmente cerca de 25 pm a cerca de 105 pm; mais preferivelmente de cerca de 35 ma cerca de 75 m. As microesferas são preferivelmente compostas com outros agentes, transportadores, e excipientes tais que a formulação seja adequada para administração parentérica por seringa hipodérmica.
Pode ser conseguido um efeito simultâneo contracetivo e de substituição hormonal por administração, a um sujeito, de uma formulação compreendendo uma quantidade eficazmente contracetiva e eficaz para substituição hormonal de 17-estradiol e progesterona. O sujeito dessa administração é preferivelmente uma fêmea de mamífero em idade reprodutiva, também aqui designada por "fêmea fértil".
També é aqui revelado um método para efeitos simultâneos de contraceção e substituição hormonal que compreende administrar a um sujeito uma formulação compreendendo microesferas de pelo menos um de entre 17- -estradiol e progesterona. Preferivelmente, a formulação é uma dispersão ou suspensão das referidas microesferas num veiculo líquido. O 17- -estradiol e a progesterona estão presentes na formulação numa quantidade contracetivamente eficaz e eficaz para substituição hormonal. No caso de seres humanos femininos, a quantidade eficaz de 17- -estradiol é de cerca de 9 mg e uma quantidade eficaz de progesterona é de cerca de 400 mg.
Um método preferido para conseguir o efeito simultâneo de contraceção e substituição hormonal inclui a administração parentérica de uma formulação de estrogénio/progestina a um sujeito. Preferivelmente, a formulação é administrada por injeção intramuscular. As formulações da presente invenção são formulações de libertação retardada ou prolongada que podem ser eficazmente administradas em intervalos de cerca de quarto semanas sem perda do efeito contracetivo ou de substituição hormonal durante o período de intervenção.
As formulações da presente invenção podem ser compostas em várias formas para armazenagem, expedição ou administração. As formulações podem ser compostas como dispersões das microesferas num veículo aquoso para administração parentérica, sendo a dimensão das partículas de preferivelmente cerca de 25 pm a cerca de 105 pm; e mais preferivelmente de cerca de 35 pm a cerca de 75 pm.
Um kit pode compreender uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz contracetiva e para substituição hormonal de 17- -estradiol e progesterona, em que a formulação compreende preferivelmente cerca de 9 mg de 17-estradiol e cerca de 400 mg de progesterona. A presente invenção, através da utilização de quantidades contracetivamente eficazes e eficazes em substituição hormonal de 17- -estradiol e progesterona, consegue uma importante vantagem por poder minimizar substancialmente ou eliminar os efeitos secundários indesejáveis usualmente associados às formulações contracetivas convencionais contendo hormonas sintéticas. Adicionalmente, através da utilização de quantidades eficazes destas hormonas endógenas, a presente invenção consegue outra importante vantagem ao poder proporcionar aos sujeitos hormonas naturais a níveis equivalentes à produção mensal natural média, evitando assim desequilíbrios hormonais indesejáveis.
DESCRIÇÃO SUMÁRIA DOS DESENHOS FIG. 1: traçado do perfil plasmático médio do estradiol em escala aritmética. FIG. 2: traçado do perfil plasmático de progesterona em escala aritmética. FIG. 3A: um difratograma de raios X de microesferas de estradiol-colesterol (40:60), antes da cristalização. FIG. 3B: um difratograma de raios X de microesferas de estradiol-colesterol (40:60) após a cristalização. FIG. 4: perfil de dissolução de microesferas de estradiol-colesterol (60:40) após a cristalização de estado sólido de acordo com o método de Pat US 6,528,094 BI. FIG. 5: perfis de dissolução comparativos de microesferas de estradiol-colesterol (1:1) preparadas pelo Processo de Cristalização A (Exemplo 2) e pelo Processo de Cristalização B (Exemplo 3). FIG. 6: DSC de microesferas de estradiol-colesterol (1:1) feitas de acordo com o Processo B. FIG. 7: perfis de dissolução comparativos de microesferas de estradiol (E) ; e de estradiol-colesterol (1:1), (1:2) e (1:3), quando utilizadas no estudo clínico contracetivo e feitas de acordo com o Processo de
Cristalização B. FIG. 8: perfil plasmático de estradiol em função do tempo para microesferas de estradiol (E) e de estradiol- colesterol (1:1), (1:2) e (1:3) feitas de acordo com o
Processo de Cristalização B. FIG. 9: perfil plasmático de estradiol em função do tempo para microesferas de estradiol (E) e de estradiol- colesterol (1:1), (1:2) e (1:3); dose de estradiol 9 mg e de progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B. FIG. 10: perfil plasmático de progesterona em função do tempo para microesferas de estradiol (E) e de estradiol-colesterol (1:1), (1:2) e (1:3); dose de estradiol 9 mg e de progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B. FIG. 11: perfil plasmático de FSH em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (1:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus FSH endógena. FIG. 12: perfil plasmático de FSH em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (2:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus FSH endógena. FIG. 13: perfil plasmático de hormona luteinizante em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (1:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus LH endógena. FIG. 14: perfil plasmático de hormona luteinizante em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (2:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus LH endógena. FIG. 15: perfil plasmático de estradiol em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (3:1) e progesterona, e estradiol e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus estradiol endógeno. FIG. 16: perfil plasmático de estradiol em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (1:1) e progesterona, e estradiol-colesterol (2:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus estradiol endógeno. FIG. 17: perfil plasmático de estradiol em função do tempo para microesferas de estradiol e progesterona, e estradiol-colesterol (3:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus progesterona endógena. FIG. 18: perfil plasmático de progesterona em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (1:1) e progesterona, e estradiol-colesterol (2:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus progesterona endógena. FIG. 19: perfis de dissolução comparativos de microesferas de estradiol-colesterol (1:1) quando preparadas pelos Processos de Cristalização A, B e C. FIG. 20: DSC de microesferas de estradiol-colesterol (1:1) feitas de acordo com o Processo C. FIG. 21: difratograma de raios X de microesferas de estradiol-colesterol (1:1), feitas de acordo com o Processo C. FIG. 22: difratograma de raios X de microesferas de estradiol-colesterol (1:1) feitas de acordo com o Processo C.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS A presente invenção permite a administração de quantidades contracetivamente eficazes e eficazes para substituição hormonal de 17- -estradiol e progesterona a um sujeito de uma maneira controlada para minimizar e/ou eliminar substancialmente os efeitos secundários indesejáveis usualmente associados às terapias contracetivas com hormonas sintéticas. Adicionalmente, a presente invenção proporciona estas hormonas naturais a níveis equivalentes à sua produção mensal natural média. 0 termo "17- -estradiol", como aqui utilizado, engloba qualquer forma f armaceuticamente aceitável, estrogenicamente ativa, de 17- -estradiol, isto é, o próprio estra-1,3,5 (10)— trieno-3,17- -diol, que tem a fórmula:
ou um de seus ésteres. O 17- -estradiol pode ser obtido de fontes naturais ou feito sinteticamente. Os ésteres adequados de 17- -estradiol, para os fins da presente invenção, incluem, por exemplo, 3-monoésteres tais como benzoato de estradiol e 3-acetato de estradiol; 17-monoésteres tais como ciponato de estradiol, 17-propionato de estradiol, 17-acetato de estradiol, 17-heptanoato de estradiol, (enantato de estradiol), 17-undecanoato de estradiol (undecilato de estradiol) e 17-valerato de estradiol; e 3,17 diésteres tais como dipropionato de estradiol e diacetato de estradiol e semelhantes, e suas combinações. O termo "progesterona", como aqui utilizado, refere-se a pregn-4-eno-3,20-diona, isto é, o composto da fórmula:
e pretende-se que inclua progesterona derivada de fontes naturais, bem como a produzida sinteticamente.
Em concretizações preferidas da presente invenção, as formulações compreendem suspensões aquosas de microesferas compreendendo um estrogénio (17- -estradiol (E2)) e uma progestina (progesterona (P4)) numa quantidade eficaz para contraceção e eficaz para substituição hormonal.
Adicionalmente, as microesferas destas concretizações compreendem o esteróide endógeno adicional colesterol. 0 esteróide endógeno adicional é preferivelmente inerte relativamente aos agentes estrogénio/progestina e tem solubilidade substancialmente reduzida em fluidos biológicos tal como sangue. Quando assim formuladas, as microesferas de colesterol/estrogénio/progestina são compostas de tal modo que os agentes estrogénio/progestina estejam uniformemente distribuídos através do esteróide relativamente inerte de maneira que a dissolução desses agentes seja retardada mas todavia contínua e substancialmente estável. Preferivelmente, o esteróide inerte, bem com o estrogénio e a progestina, estão na forma cristalina na microesfera. Como explicado mais completamente abaixo, a velocidade de dissolução dos agentes ativos substancialmente constante facilita assim uma libertação controlada dos agentes ativos ao longo de um período prolongado. Preferivelmente, o período prolongado é, pelo menos, um ciclo menstrual completo e no caso de um ser humano do sexo feminino é, pelo menos, de cerca de 4 semanas.
Em concretizações da invenção, as quantidades eficazmente contracetivas e eficazes para substituição hormonal de E2 e P4 são quantidades adequadas para proporcionar um efeito simultâneo contracetivo e de substituição hormonal. Em particular, em relação ao efeito contracetivo, a quantidade eficaz de E2 e P4 é uma quantidade que é suficiente para atuar no hipotálamo e na pituitária do sujeito a ser tratado para inibir a libertação das hormonas gonadotróficas necessárias para a manutenção da função ovárica normal.
Além disso, a quantidade eficaz para substituição hormonal de E2 e P4 é uma quantidade suficiente para substituir substancialmente o fornecimento natural destas hormonas cuja produção endógena é reduzida e/ou eliminada com a cessação da ovulação.
Em concretizações preferidas da invenção, as quantidades contracetivamente eficazes e eficazes para substituição hormonal de E2 e P4 são as adequadas para conseguir o efeito desejado num ser humano feminino, e, com base numa dose unitária são cerca de 5 mg a cerca de 15 mg de estradiol e cerca de 300 mg a cerca de 500 mg de progesterona. Concretizações de maior preferência compreendem cerca de 9 mg de 17- -estradiol e cerca de 400 mg de progesterona. A formulação da presente invenção compreende microesferas contendo hormonas para proporcionar uma administração controlada, previsível e reprodutível das hormonas nelas contidas. Várias características físico-químicas das microesferas são importantes para se conseguir a libertação controlada das hormonas. Em particular, a solubilidade, a dimensão e a composição polimórfica das microesferas têm um efeito substancial sobre a velocidade de libertação. Por exemplo, quanto maior for o diâmetro da microesfera, mais tempo levará o nível hormonal a atingir valores não detetáveis. Na presente invenção, o diâmetro das microesferas é, preferivelmente, de cerca de 25 ma cerca de 125 m; mais preferivelmente, cerca de 35 ma cerca de 105 m; e com maior preferência, cerca de 35 ma cerca de 75 m.
Como se sabe que as hormonas naturais E2 e P4 se degradam metabolicamente quando administradas oralmente, a formulação da presente invenção é preferivelmente administrada a sujeitos por administração parentérica, em particular, por injeção intramuscular. O objetivo é proporcionar um efeito contracetivo, proporcionando simultaneamente um efeito de substituição hormonal fornecendo níveis naturais de E2 e P4. Acresce que as formulações da presente invenção promovem o estabelecimento de ciclos menstruais mensais saudáveis de cerca de 28 dias V 3 dias.
Em concretizações preferidas, as formulações da presente invenção são administradas a um sujeito por injeção, numa base mensal, utilizando meios adequados de injeção tais como, por exemplo, uma agulha hipodérmica de calibre 18 ou 20.
As formulações desta invenção compreendem quantidades contracetivamente eficazes e eficazes para substituição hormonal de um estrogénio (E2) e de uma progestina (P4) composta numa formulação de libertação prolongada ou retardada. Estas formulações de libertação retardada podem incluir o estrogénio e a progestina composta com um transportador, um excipiente ou um ligante que tem solubilidade reduzida nos fluidos biológicos no local de administração, tal como colesterol. 0 colesterol tem substancialmente menos solubilidade em fluidos biológicos, tais como o sangue, do que os estrogénios e as progestinas e, desse modo, diminui a dissolução desses agentes ativos e, desse modo, é retardada a libertação desses agentes ativos na corrente sanguínea. Informação adicional que pode ter interesse para a preparação destas formulações de microesferas de libertação retardada encontra-se nas patentes US n.2s 5,360,616; 5,512,303; 5,633,014; 5,643,604; e 6,287,693.
Em pelo menos uma concretização preferida, uma formulação de libertação retardada da presente invenção é preparada misturando o estrogénio íntima e uniformemente num transportador de colesterol. A mistura de estrogénio/progestina/colesterol pode ser fundida-congelada (melt congealed) e/ou extrudida a quente ou processada de outra forma numa pluralidade de partículas de dimensão e forma desejadas e submetida a uma cristalização de estado sólido tal como revelado na patente US n.2 6,287,693. A patente US n.2 6,287,693 revela um processo de cristalização de estado sólido, pelo qual uma composição de morfologias mistas é formada em partículas de dimensão e forma desejadas e, subsequentemente, cristalizada no polimorfo mais estável de cada um dos respectivos constituintes, sem perda das características de dimensão/forma da partícula, pela exposição das partículas a um ambiente com uma elevada concentração atmosférica de um ou mais solventes. As partículas cristalinas conformadas resultantes são estáveis à armazenagem, isto é, podem ser embaladas e armazenadas sob a forma de um sólido ou pó seco ou como uma suspensão num veículo aquoso por períodos prolongados (por exemplo, pelo menos, cerca de um mês), sem perda das características de dimensão/forma desejadas. Uma vez que o processo de cristalização de estado sólido proporciona pureza e estabilidade elevadas, as partículas da presente invenção podem ser fabricadas com ou sem excipientes, tampões, estabilizantes, conservantes e biocidas adicionais. A capacidade de fabrico das partículas com a dimensão e forma desejadas é particularmente vantajosa, uma vez que proporciona um meio para assegurar dimensões e formas de partículas consistentes ou mesmo uniformes, o que por sua vez assegura facilidade de administração (por exemplo, através de seringa hipodérmica), e dissolução e libertação controladas e previsíveis do(s) agente(s) ativo(s). Em concretizações particularmente preferidas, as partículas são microesferas.
As formulações da presente invenção podem ser administradas por qualquer via de administração convencional. A via preferida de administração é a administração parentérica, e uma via mais preferida é através de injeção intramuscular (IM). Quando administrada por administração parentérica, é preferido que a formulação seja composta com um fluido, quer em solução quer como uma mistura, tal como uma suspensão. De preferência, a formulação compreende as microesferas discutidas acima como uma suspensão num veículo aquoso.
Opcionalmente, a formulação pode ser composta como um pó para mistura posterior com um transportador e administração. Em tais concretizações, a formulação farmacêutica pode ser embalada e comercializada como parte de um kit. Esse kit pode compreender doses unitárias ou múltiplas de: (1) um pó compreendendo os agentes ativos em combinação com excipientes, aditivos, tampões, conservantes e semelhantes; (2) quantidades de dose unitária ou múltipla de um transportador fluido, compreendendo opcionalmente, tampões, conservantes e/ou biocidas; e (3) um dispositivo de injeção tal como uma seringa hipodérmica, de preferência, uma seringa de calibre de cerca de 18 ou 20.
Ainda uma outra opção para a administração das formulações da presente invenção é a distribuição transdérmica. A distribuição transdérmica de fármacos pode ser efetuada por vários meios, incluindo a injeção de um pó tal como por um método biolistico em que as partículas são aceleradas por um gás ou outro meio para passarem através da pele. Um exemplo de uma tal abordagem está descrito nas patentes US n.2 6,168,587, com a epígrafe "Needleless syringe using supersonic gas flow for particle delivery" ("Seringa sem agulha que utiliza o escoamento de gás supersónico para administração de partículas) e US 6,475,181, com a epígrafe "Drug Particle Delivery" ("Distribuição de partículas de fármacos").
De modo semelhante a distribuição transdérmica pode ser conseguida mais passivamente com pensos adesivos aplicados na pele por períodos prolongados. Estes pensos estão descritos, por exemplo, na patente US n.2 6,149,935, com a epígrafe "Solid matrix system for transdermal drug delivery" ("Sistema de matriz sólida para distribuição transdérmica de fármacos").
As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas de modo eficaz a qualquer organismo de mamífero, tal como um organismo primata, um canino, um felino, um ovino, um equino, um suíno, um bovino ou murino. De preferência, o sujeito é um organismo primata, e ainda com maior preferência, é um ser humano feminino. Deverá ser tido em consideração que o estrogénio e a progestina particulares utilizados nas formulações para os diferentes mamíferos podem variar, bem como as quantidades. A formulação contendo microesferas da presente invenção pode ser preparada utilizando qualquer método adequado. Numa concretização preferida, as microesferas são preparadas por aquecimento de E2 e/ou P4 e, seguidamente, arrefecimento rápido de modo que as microesferas ficam suficientemente cristalizadas. Subsequentemente à cristalização, as cápsulas podem ser recolhidas por filtração com base na dimensão das partículas.
Em geral, as microesferas de maior dimensão diminuem a concentração máxima das hormonas e o tempo requerido para alcançar essa concentração. Além disso, as microesferas de maior dimensão aumentam a semivida de absorção das hormonas. É também aqui descrito um kit para utilização em terapia contracetiva/substituição hormonal. 0 kit pode compreender uma formulação de acordo com a invenção, que compreende uma quantidade contracetivamente eficaz e uma eficaz para substituição hormonal de 17- -estradiol e progesterona. (kit pode ainda compreender um ou mais componentes adicionais tais como uma ampola estéril compreendendo um veículo aquoso para reconstituição da formulação numa suspensão homogénea, se a formulação é proporcionada em microesferas sob a forma de pó estéril. Para além disso, o kit pode incluir meios para administração da formulação, tais como, por exemplo, seringas com agulhas de calibre 18 e/ou 20 para injeção intramuscular. É contemplado que as composições da presente invenção podem ser formuladas e administradas de acordo com o protocolo que segue. Uma formulação de microesferas compreendendo 9 mg de E2/400 mg P4 é preparada sob a forma de um pó estéril em que as microesferas têm uma dimensão que varia entre cerca de 35 me cerca de 75 m, preferivelmente entre cerca de 39 me cerca de 52 m. Em certas concretizações preferidas, o pó é embalado seco em seringas de dose unitária. Preferem-se seringas com agulhas de calibre 18 e/ou 20 para injeção intramuscular. As seringas são preferivelmente embaladas em embalagens estanques ao ar e estéreis e são armazenadas sob condições ambientais a cerca de 15EC a cerca de 30EC. A formulação de pó pré-embalada pode ser suspensa num veículo aquoso. Numa concretização preferida, o veículo aquoso é retirado de uma ampola estéril contendo 3,0 ml de um veículo aquoso. Um veículo aquoso preferido utilizado para suspender as microesferas é composto por:
Metilparabeno NF 4,11 mg
Propilparabeno NF 0,45 mg
Manitol NF 144 mg
Carboximetilcelulose de sódio, USP, de baixa viscosidade 2,25 mg
Polissorbato 80 NF 0,60 mg Água para injeção USP 3,00 mg
Uma pessoa competente na matéria entenderá que a composição e as concentrações relativas de um tal veiculo aquoso não são essenciais para a presente invenção e, assim, ambas podem ser variadas sem substancial alteração ou diminuição das vantagens ou utilidade da presente invenção. A reconstituição pode ser efetuada por agitação vigorosa até ser obtida uma suspensão homogénea. A suspensão resultante é, de preferência, administrada por injeção intramuscular profunda, por exemplo, na região glútea. A primeira dose deve ser administrada nos primeiros cinco dias após o inicio da última menstruação. As doses subsequentes serão administradas numa programação de 28 V 3 dias. Para maior facilidade e conforto, as doses subsequentes podem ser administradas em regiões glúteas alternadas.
Uma formulação farmacêutica compreendendo microesferas de progesterona e microesferas de estradiol e colesterol produziu um efeito contracetivo confiável. Ver Exemplo 1, Produto Sujeito a Ensaio (Test Article) B, abaixo. Uma deficiência reconhecida das formulações contracetivas parentéricas contendo estradiol é a sua elevada solubilidade em soluções aquosas. As microesferas contendo estradiol podem ser formuladas por tratamento ou têmpera das microesferas após fabrico. Isto é, as microesferas são primeiro conformadas na dimensão e forma desejadas, submetidas a um passo de tratamento ou têmpera numa atmosfera controlada e em seguida secas e/ou recuperadas. Dependendo do tratamento, as microesferas EC têm uma velocidade de dissolução de estradiol em solução aquosa acima de 24 horas de cerca de 20% ou inferior, e preferivelmente de cerca de 15% ou inferior. Concretizações mais preferidas proporcionam velocidades de dissolução de cerca de 10% ou inferior; e preferem-se ainda mais as que possuem uma velocidade de dissolução de estradiol de cerca de 6% ou inferior. A velocidade de dissolução de estradiol (VDE) é uma medida da quantidade de estradiol dissolvido numa solução aquosa de monooleato de polioxietilenossorbitano (Tween 80®) 0,3% (p/v) em água purificada USP durante 24 horas a 372C e à pressão normal. A produção de partículas com baixa VDE facilita a preparação de uma formulação farmacêutica para terapia de substituição hormonal (TSH) contendo uma concentração muito baixa de estradiol. Estas composições de muito baixa concentração de estradiol são muito adequadas para pacientes com necessidade de TSH durante os primeiros cinco anos de menopausa. Acresce que, as formulações possuindo baixa VDE facilitam um regime de tratamento envolvendo menos ou menos frequentes procedimentos de administração. Está contemplado que as formulações desta invenção podem ser administradas com tão pouca frequência quanto mensalmente ou mesmo a cada dois meses.
Estudos de difração de raios X das partículas que demonstram essas velocidades de dissolução baixas de estradiol sugerem que as partículas são agregados moleculares com uma composição semi-cristalina compreendendo tanto um componente amorfo como um cristalino. As composições de VDE baixa são aquelas em que o estradiol consiste em cerca de 45% a cerca de 65% de componente amorfo e cerca 35% a cerca de 55% de componente cristalino. Preferivelmente, as partículas têm cerca de 50-60% de componente amorfo e cerca de 40-50% de componente cristalino. Mais preferivelmente, as partículas são cerca de 55% de componente amorfo e cerca de 45% de componente cristalino. Estas composições de VDE baixa são preferivelmente formuladas a partir de uma mistura de estradiol:colesterol com uma razão molar de 1:1.
Sem quererem ficar vinculados a qualquer teoria ou princípio científico, os requerentes creem que o perfil de solubilidade reduzida e baixa dissolução é atribuível à orientação do componente amorfo e do componente cristalino no agregado molecular ou compósito molecular. Isto é, concebe-se que a superfície exterior da partícula é constituída predominantemente pelo componente amorfo de modo que as moléculas de estradiol orientem uma porção predominantemente hidrofóbica da molécula para o solvente tornando assim as partículas substancialmente insolúveis em água.
As partículas de estradiol de libertação lenta podem ser formuladas compondo estradiol e colesterol numa razão molar de 1:1, fabricando a composição em partículas de dimensão e forma desejadas e sujeitando-as a uma atmosfera saturada de solvente durante um período prolongado a temperatura elevada, e, subsequentemente, secando as partículas a temperatura elevada. Numa concretização, as partículas fabricadas são expostas a uma atmosfera de humidade relativa (HR) baixa durante cerca de 12 horas ou mais antes de as expor à atmosfera saturada de solvente. Preferivelmente, as partículas são formuladas como microesferas.
As microesferas possuindo uma VDE de cerca de 15% ou inferior podem ser formuladas por: criação de partículas consistindo essencialmente numa razão molar 1:1 de estradiol e colesterol em que cada um ou ambos estão sob a forma amorfa ou polimorfa; exposição das partículas a uma atmosfera de cerca de 25% humidade relativa (HR) ou inferior durante pelo menos cerca de 12 horas; exposição das partículas a uma atmosfera saturada com acetona e água durante pelo menos cerca de 48 horas a cerca de 50° a cerca de 65 °C; secagem das partículas a cerca de 35° a cerca de 50 °C durante cerca de 24 horas ou mais; e recuperação das referidas partículas; em que a VDE das partículas recuperadas é inferior a cerca de 15% (em peso) ao longo de 24 horas.
Mais preferivelmente, o método envolve a criação de partículas consistindo essencialmente em estradiol e colesterol em que cada um ou ambos estão sob uma forma amorfa ou polimorfa; exposição das referidas partículas a uma atmosfera de baixa HR durante cerca de 24 horas; exposição das partículas a uma atmosfera saturada com acetona e água durante cerca de 72 horas a cerca de 60 °C; secagem das partículas a cerca de 45 °C durante cerca de 42 horas; e recuperação das referidas partículas; em que a velocidade de dissolução de estradiol das partículas recuperadas em solução aquosa é inferior a cerca de 6% (em peso) ao longo de 24 horas.
As concentrações relativas de acetona e água que saturam a atmosfera são de cerca de 65 % molar a cerca de 80 % molar, e cerca de 20 % molar a cerca de 35 % molar, respetivamente. Preferivelmente, as concentrações relativas são de cerca de 70 % molar a cerca de 75 % molar de acetona; e cerca de 25 % molar a cerca de 30 % molar, água. Muito preferivelmente, as concentrações dos dois componentes são de cerca de 72 % molar de acetona a cerca de 28 % molar de água. O ambiente de humidade relativa baixa é de cerca de 25% HR ou inferior; e preferivelmente, de cerca de 20% ou inferior.
Alternativamente, as partículas possuindo uma VDE de cerca de 20% ou inferior podem ser formuladas por uma exposição serial a uma atmosfera contendo acetona/água, e a uma atmosfera contendo etanol/água. Este método envolve: (a) criação de partículas consistindo essencialmente em estradiol e colesterol numa razão molar de cerca de 1:1 em que cada um ou ambos estão sob a forma amorfa ou polimorfa; (b) exposição das referidas partículas a uma atmosfera saturada com acetona e água; (c) repetição do passo (b) pelo menos uma vez, e preferivelmente duas vezes; (d) exposição das referidas partículas a uma atmosfera saturada com etanol e água; (e) secagem das partículas; e (f) recuperação das referidas partículas; em que a velocidade de dissolução de estradiol das partículas recuperadas em solução aquosa é inferior a cerca de 20 % (em peso) ao longo de 24 horas.
Em concretizações preferidas, as partículas são expostas a vapores de uma mistura de acetona/água por cerca de duas a cerca de cinco etapas consecutivas de pelo menos cerca de 12 horas a cerca de 20° - 40 °C. Preferivelmente, a etapa de acetona/água é conduzida em três etapas consecutivas ao longo de cerca de 24 horas a cerca de 30 °C. A concentração relativa da mistura de acetona/água é a descrita acima; e a mistura de etanol/água tem uma concentração relativa de cerca de 95 % molar a cerca de 99 % molar de etanol; e cerca de 5 % molar a cerca de 1 % molar de água. As partículas podem ser secas a cerca de 40° a cerca de 50 °C, preferivelmente cerca de 45 °C, durante cerca de 24 horas ou mais, e preferivelmente durante cerca de 36 horas.
As etapas de secagem aqui e acima descritas podem ser operadas sob vácuo ou ao ar.
Mais preferivelmente, o método alternativo envolve: a criação de partículas consistindo essencialmente em estradiol e colesterol numa razão molar de cerca de 1:1 em que cada um ou ambos estão sob uma forma amorfa ou polimorfa; exposição das referidas partículas a uma atmosfera saturada com acetona e água a cerca de 30 °C por três etapas consecutivas de cerca de 24 horas; exposição das referidas partículas a uma atmosfera saturada com etanol e água durante cerca de duas horas a cerca de 30 °C; secagem das partículas a cerca de 45 °C durante cerca de 42 horas; e recuperação das referidas partículas; em que a velocidade de dissolução de estradiol das partículas recuperadas em solução aquosa é inferior a cerca de 20% (em peso) ao longo de 24 horas.
Os métodos anteriores proporcionam meios para fabricar microesferas de estradiol e colesterol possuindo uma VDE inferior a cerca de 20% (em peso) . As concretizações preferidas têm uma VDE de cerca de 15% ou inferior, e mais preferivelmente de cerca de 6% ou inferior. O estradiol das microesferas numa formulação da presente invenção está numa forma semi-cristalina ou compósita em que cerca de 50-60% é amorfa e cerca de 40-50% é cristalina. São concretizações preferidas aquelas em que o estradiol é cerca de 55% amorfo e cerca de 45% cristalino.
As partículas de estradiol/colesterol de baixa VDE dos métodos anteriores podem ser combinadas com progesterona para fazer formulações de estradiol de dose baixa que podem ser administradas mensalmente ou menos frequentemente. Por exemplo, a invenção proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo cerca de 5 a cerca de 15 mg de 17- -estradiol misturado com colesterol numa razão molar de cerca de 1:1, e cerca de 300 a cerca de 400 mg de progesterona; em que a razão ponderai de 17- -estradiol para progesterona é de cerca de 1:40, o 17- -estradiol consiste numa forma semi-cristalina que é cerca de 50-60% amorfa e cerca de 40-50% cristalina, e a VDE da formulação é de cerca de 20% ou inferior. A formulação pode ser preparada de partículas de estradiol/colesterol em combinação com partículas de progesterona. As partículas são preferivelmente microesferas. As partículas podem ainda incluir aditivos e excipientes, tais como lubrificantes, tampões, estabilizadores, e semelhantes. Adicionalmente, as partículas podem ser suspensas num transportador para administração parentérica. Essas formulações têm um efeito contracetivo e podem ser usadas eficazmente em regimes de substituição hormonal envolvendo a administração parentérica uma vez ao mês ou mesmo de dois e dois meses. Preferivelmente, a formulação é administrada por injeção intramuscular. EXEMPLO 1
ESTUDO FARMACOCINÉTICO EM COELHOS PARA AVALIAR A BIODISPONIBILIDADE DE DIFERENTES COMBINAÇÕES DE MICROESFERAS PROGESTERONA & MICROESFERAS DE ESTRADIOL E MICROESFERAS COM DIFERENTES RAZÕES ENTRE ESTRADIOL E COLESTEROL
Este estudo tem por objetivo avaliar o perfil farmacocinético de produtos sujeitos a ensaio ("test articles") contendo Progesterona (P) e 17-B-Estradiol (E). Um estudo prospetivo e comparativo foi realizado em coelhos macho da Nova Zelândia. Os produtos sujeitos a ensaio consistiram em suspensões aquosas que utilizaram o veículo aquoso descrito acima de microesferas de progesterona + microesferas de estradiol (E) ou de estradiol e de colesterol (EC), fabricadas seguindo o processo descrito na patente US n.2 5,360,616 e cristalizadas de acordo com a patente US n.2 6,528,094 BI. Os produtos sujeitos a ensaio avaliados são os seguintes:
Produto sujeito Composição a ensaio
A Microesferas P (ME) + E ME
B P ME + (1:1) Estradiol Colesterol ME
C P ME + (2:1) Estradiol Colesterol ME
D P ME + (3:1) Estradiol Colesterol ME
As suspensões aquosas foram administradas na forma de injeções intramusculares (IM) . Cada coelho recebeu 133 mg de progesterona e 3 mg de estradiol. Foram recolhidas amostras de sangue ao tempo 0 (pré-dose) 1, 2, 4 e 9 horas, e todos os dias a partir do 22 ao 142 dia, e de dois em dois dias a partir do 142 ao 282 dia. As amostras resultantes foram ensaiadas para determinação da progesterona e do estradiol por radioimunoensaio (RIA). A partir dos perfis plasmáticos, foram calculados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: a área sob a curva para infinito (AUC_INF) , a área sob a curva para o último tempo de amostragem (ABC0_t), a concentração máxima de plasma (Cmax) , o tempo para atingir a Cmax (Tmax) , a semivida (t2) , a constante de eliminação (Ke) e o tempo médio de residência (TMR) . Estes resultados foram analisados estatisticamente com o objetivo de avaliar qualquer possível diferença entre os grupos.
No que se refere à comparação dos parâmetros calculados para o Estradiol, embora a análise não mostre evidência de quaisquer diferenças estatisticamente significantes possíveis (p <0,05) nestes parâmetros entre os grupos, como se mostra na tabela que se segue, existem diferenças no TMR entre os grupos, uma vez que o TMR para CE ME (1:1) (Produto sujeito a ensaio B) foi quase duas vezes mais prolongado do que para as Microesferas E (Produto sujeito a ensaio A) , como pode ser visto na tabela que se segue:
PRODUTO SUJEITO A ENSAIO
ABC D TMR (dias) 4,56 V 1,05 8,33 V 2,61 5,01 V 0,55 6,40 V 2,27 ~CV 23,3 31,3 Π 35,5 N 4 4 4 4
No que se refere à comparação dos parâmetros calculados para a Progesterona, embora tenha sido observada variabilidade nos parâmetros calculados, não foi verificada diferença estatisticamente significante (p <0,05) entre os grupos.
Análise Gráfica:
Os perfis plasmáticos médios para Estradiol e Progesterona para os quatro Produtos sujeitos a ensaio avaliados são mostrados nas FIGS. 1 e 2. De acordo com os resultados para estradiol e progesterona, embora a análise estatística não mostre evidência de diferença entre os grupos, a análise gráfica dos perfis plasmáticos (ver FIG. 1) mostrou um comportamento diferente. Isso pode ser atribuído à pequena dimensão da amostra. EXEMPLO 2 (COMPARATIVO)
Microesferas de uma mistura de 49% de 17-fi-estradiol e de 51% de colesterol
Este exemplo comparativo é análogo ao fabrico de partículas de acordo com o Exemplo 7 da patente US n.2 6,528,094 Bl, (também referido aqui como "Crystallization Process A" ("Processo de Cristalização A")). As microesferas de estradiol/colesterol podem ser combinadas com microesferas de progesterona para produzir a formulação farmacêutica do Produto sujeito a ensaio B do Exemplo 1 acima.
As microesferas desta mistura foram obtidas pela fusão conjunta dos componentes e, como para as substâncias puras, pulverizados em gotas e congelados em microesferas. As microesferas apresentaram inicialmente um elevado conteúdo amorfo.
Quando as microesferas foram colocadas num recipiente de cerca de 7 litros e expostas durante 24 horas a 30 °C, aos vapores de 8 mL de etanol mantido num material de celulose poroso, as microesferas, inicialmente amorfas, cristalizaram completamente na presença dos vapores.
As microesferas foram secas a 60 °C no vácuo durante 24 horas, e o etanol residual presente nas microesferas era inferior a 0,01%.
Para avaliar a estabilidade das microesferas, microesferas não cristalizadas (apenas fundidas-congeladas) e as microesferas de acordo com a presente invenção foram colocadas separadamente em solução aquosa a 40 °C, e observadas por microscopia ótica após 82 dias. Como observado por microscopia ótica, as microesferas cristalizadas de acordo com a presente invenção mantiveram-se estáveis ao longo do tempo quando colocadas em água, ao passo que as microesferas não cristalizadas não se mantiveram.
As microesferas cristalizadas resultantes foram morfologicamente estáveis durante 82 dias quando colocadas numa solução de 0,01% de Polissorbato 80 em água purificada USP a 40 °C, ou durante 14 dias quando foram injetadas por via intramuscular em coelhos. A FIG. 3 mostra o difratograma de raios X das
Microesferas EC (40:60) antes e após a cristalização e a FIG. 4 mostra o perfil de dissolução correspondente (isto é, 74% de estradiol dissolvido em 24 horas numa solução aquosa de 0,3% Tween 80®). EXEMPLO 3
Processo de Cristalização Modificado para a EC ME
Apresentando 20% de Dissolução ao Longo de 24 horas ("Processo de cristalização B")
Foram fabricadas microesferas de estradiol-colesterol (1:1) como no Exemplo 2, acima. As microesferas, tendo um elevado conteúdo amorfo, foram expostas a vapores de acetona e água (95% molar de acetona: 5% molar de água) por três etapas consecutivas de 24 horas a 30 °C. Entre as etapas, os recipientes herméticos foram abertos e os conteúdos secos ao ar, o solvente residual foi removido e, em seguida, as microesferas de estradiol foram sujeitas à etapa seguinte de exposição a vapor.
As partículas foram então aquecidas (exsicadas) a 45 °C durante 42 horas sob vácuo (cerca de 12,2 polegadas de Hg).
As partículas resultantes produziram uma VDE média de cerca de 20%. Ver a Figura 5. EXEMPLO 4
Processo de Cristalização para Dissolução Ultra Baixa de Microesferas de Estradiol-Colesterol ("Processo de
Cristalização C")
Foram fabricadas microesferas de estradiol-colesterol de acordo com o processo do Exemplo 2. As partículas foram armazenadas sob humidade relativa baixa durante 24 horas. As partículas foram então expostas a vapores de acetona e água (72% molar de acetona/28% molar de água) durante 72 horas a 60 °C. As partículas foram então aquecidas (para exsicação) a 45 °C durante 42 horas.
As partículas resultantes apresentaram uma média de cerca de 5% de dissolução do estradiol ao longo de 24 horas numa solução aquosa de 0,3% monooleato de polioxietilenossorbitano (Tween 80®), nas condições normais de temperatura e pressão. A FIG. 19 ilustra o perfil de dissolução das partículas deste Exemplo comparado com os resultantes dos métodos de Exemplos 2 e 3. A FIG. 20 mostra o perfil de DSC das partículas resultantes deste Exemplo.
As FIGS. 21 e 22 são dif ratogramas de raios X das partículas resultantes do Exemplo 4.
Lisboa, 2015-04-21

Claims (34)

  1. REIVINDICAÇÕES 1 - Formulação possuindo efeitos contracetivo e de substituição hormonal numa fêmea de mamífero compreendendo microesferas de 17-B-estradiol e colesterol, e microesferas de progesterona, em que o 17-B-estradiol é 45 a 65% amorfo e 35 a 55 % cristalino, e em que a formulação tem uma velocidade de dissolução de estradiol (VDE) de 20% ou inferior.
  2. 2 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, em que a VDE é de 10% ou inferior.
  3. 3 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, em que a VDE é de 6% ou inferior.
  4. 4 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, que compreende 5 a 15 mg de 17-B-estradiol e 200 a 500 mg de progesterona.
  5. 5 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, que compreende 5 a 15 mg de 17-B-estradiol e 300 a 500 mg de progesterona.
  6. 6 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, em que o 17- -estradiol e o colesterol estão em mistura numa razão molar de 1:1.
  7. 7 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, em que a razão ponderai de 17- -estradiol para progesterona é de 1:40.
  8. 8 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, em que a razão ponderai de 17- -estradiol para progesterona é de 9:400.
  9. 9 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, em que o 17-B-estradiol é 50 a 60% amorfo e 40 a 50% cristalino.
  10. 10 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, em que o 17-B-estradiol é 55% amorfo e 45% cristalino.
  11. 11 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, que é formulada para administração por injeção intramuscular.
  12. 12 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, em que as microesferas de 17- -estradiol e colesterol e as microesferas de progesterona têm diâmetros entre 25 pm e 125 pm.
  13. 13 - Formulação tal como reivindicada na reivindicação 1, em que as microesferas de 17- -estradiol e colesterol e as microesferas de progesterona têm diâmetros entre 35 pm e 75 pm.
  14. 14 - Formulação compreendendo partículas de 17-estradiol e colesterol, e partículas de progesterona, e em que o 17- -estradiol e a progesterona estão numa razão ponderai de 3:40 a 1:100 e em que o 17- -estradiol é 45 a 65% amorfo e 35 a 55 % cristalino, e em que a formulação tem uma velocidade de dissolução de estradiol (VDE) de 20% ou inferior, para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero.
  15. 15 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 14, em que a formulação é formulada para administração repetida após um ciclo menstrual completo do sujeito.
  16. 16 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 14, em que a formulação é formulada para administração por injeção intramuscular.
  17. 17 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 14, em que as partículas da formulação são microesferas possuindo um diâmetro de entre 35pm e 75pm.
  18. 18 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 14, em que a razão ponderai de 17- -estradiol para progesterona é de 1:40.
  19. 19 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 14, em que a razão ponderai de 17- -estradiol para progesterona é de 9:400.
  20. 20 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 14, em que o 17- -estradiol é 50-60% amorfo e 40-50% cristalino.
  21. 21 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que a formulação tem uma VDE de 10% ou inferior.
  22. 22 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que a formulação tem uma VDE de 6% ou inferior.
  23. 23 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que a formulação compreende 5 a 15 mg de 17- -estradiol e 300 a 500 mg de progesterona
  24. 24 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que o 17- -estradiol da formulação é 55% amorfo e 45% cristalino.
  25. 25 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que a formulação é formulada para administração por injeção intramuscular.
  26. 26 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que a formulação é formulada para administração uma vez por mês ou menos frequentemente.
  27. 27 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que a formulação é formulada para administração uma vez de dois em dois meses.
  28. 28 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que o mamífero é um ser humano.
  29. 29 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que o 17- -estradiol e O colesterol estão em mistura numa razão molar de 1:1.
  30. 30 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que a razão ponderai de 17- -estradiol para progesterona é de 1:40.
  31. 31 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que a razão ponderai de 17- -estradiol para progesterona é de 9:400.
  32. 32 - Formulação para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero tal como reivindicada na reivindicação 20, em que as partículas de 17- -estradiol e colesterol, e as partículas de progesterona têm diâmetros entre 25 pm e 125 pm.
  33. 33 - Formulação tal como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero.
  34. 34 - Formulação tal como especificada em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para utilização em terapia de substituição hormonal numa fêmea de mamífero nos primeiros cinco anos de menopausa. Lisboa, 2015-04-21
PT70089388T 2003-06-13 2004-06-10 Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta PT1844765E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47793903P 2003-06-13 2003-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1844765E true PT1844765E (pt) 2015-05-20

Family

ID=33551788

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT47365457T PT1663161E (pt) 2003-06-13 2004-06-10 Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta
PT70089388T PT1844765E (pt) 2003-06-13 2004-06-10 Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta
PT07008942T PT1820494E (pt) 2003-06-13 2004-06-10 Microesferas de estradiol e de colesterol

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT47365457T PT1663161E (pt) 2003-06-13 2004-06-10 Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT07008942T PT1820494E (pt) 2003-06-13 2004-06-10 Microesferas de estradiol e de colesterol

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7589082B2 (pt)
EP (3) EP1844765B1 (pt)
JP (2) JP4956185B2 (pt)
CN (2) CN100594907C (pt)
AT (1) ATE454885T1 (pt)
AU (1) AU2004246870B2 (pt)
BR (1) BRPI0411335A (pt)
CA (2) CA2849228C (pt)
CY (1) CY1109967T1 (pt)
DE (1) DE602004025156D1 (pt)
DK (3) DK1844765T3 (pt)
EA (3) EA012783B1 (pt)
ES (3) ES2537551T3 (pt)
HK (4) HK1097735A1 (pt)
HU (1) HUE025147T2 (pt)
IL (2) IL172466A (pt)
MX (1) MX2008014654A (pt)
NO (1) NO341540B1 (pt)
OA (1) OA13307A (pt)
PL (3) PL1820494T3 (pt)
PT (3) PT1663161E (pt)
SI (3) SI1663161T1 (pt)
TW (1) TWI336623B (pt)
WO (1) WO2004110408A2 (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004246870B2 (en) 2003-06-13 2009-07-23 Skendi Finance Ltd Slow release estradiol-progesterone formulation for contraception and hormone replacement therapy
WO2009128692A1 (es) * 2008-04-14 2009-10-22 Posi Visionary Solutions Llp Método y composición farmacéutica para lograr niveles plasmáticos de progesterona requeridos para diferentes indicaciones terapéuticas
UY33103A (es) * 2009-12-15 2011-07-29 Techsphere S A De C V Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico
EP2701744A4 (en) * 2011-03-23 2014-08-20 Pop Test Cortisol Llc COMBINATION THERAPY
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
AU2015296609A1 (en) 2014-07-29 2016-12-22 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
ITUB20153652A1 (it) * 2015-09-16 2017-03-16 Fatro Spa Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
CA3019375A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
ES2754370T3 (es) 2016-07-19 2020-04-17 Evonik Operations Gmbh Procedimiento para la alcoxicarbonilación de compuestos con insaturación etilénica con ligandos monofosfina
CN113423391A (zh) * 2018-11-29 2021-09-21 因斯格纳公司 作为不育剂的苯甲酸雌二醇
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3800038A (en) * 1972-04-21 1974-03-26 Biolog Concepts Inc Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier
GB1367608A (en) * 1973-03-09 1974-09-18 Biolog Concepts Inc Oral pharmaceutical dosage form
US4218255A (en) * 1976-08-30 1980-08-19 University Of Dayton Porous ceramic carriers for controlled release of proteins, polypeptide hormones, and other substances within human and/or other mamillian species and method
US4180560A (en) * 1976-10-26 1979-12-25 Syntex Corporation Inert core implant pellet
JPS5799562A (en) 1980-12-12 1982-06-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Preparation of microcrystal
US5023092A (en) 1988-06-16 1991-06-11 Ici Americas Inc. Mannitol having gamma sorbitol polymorph
IT1230566B (it) 1988-10-17 1991-10-28 Vectorpharma Int Farmaci poco solubili supportati su sostanze polimeriche in forma atta all'aumento della velocita' di dissoluzione
US5252334A (en) 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
FR2663224B1 (fr) * 1990-06-14 1995-01-20 Applicationes Farmaceuticas Sa Forme galenique parenterale.
FR2663223B1 (fr) 1990-06-14 1994-12-02 Af Aplicaciones Far Lab Forme galenique parenterale.
IE71203B1 (en) * 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
IE62665B1 (en) * 1990-12-17 1995-02-22 Akzo Nv Contraceptive regimen
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
US5211952A (en) * 1991-04-12 1993-05-18 University Of Southern California Contraceptive methods and formulations for use therein
DE4130173A1 (de) 1991-09-11 1993-03-18 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen mit einer speziellen kristallmodifikation des 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-methoxyethyl)-esters
SE9301171D0 (sv) * 1993-04-07 1993-04-07 Ab Astra Pharmaceutical composition containing lipophilic drugs
TW360548B (en) 1993-04-08 1999-06-11 Powderject Res Ltd Products for therapeutic use
FR2747042B1 (fr) 1996-04-05 1998-06-05 Besins Iscovesco Lab Medicament a base de progesterone et d'oestradiol
US5762956A (en) * 1996-04-24 1998-06-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal contraceptive delivery system and process
EP0888790A1 (en) 1997-07-04 1999-01-07 PowderJect Research Limited Drug particle delivery device
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
US6117446A (en) * 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
DK1591121T3 (da) * 2000-12-14 2009-10-05 Ortho Mcneil Janssen Pharm Fremgangsmåde til fremstilling af steroidhormonprodukter indeholdende et stabiliseringsmiddel i ikke-krystallinsk form
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
AU2004246870B2 (en) 2003-06-13 2009-07-23 Skendi Finance Ltd Slow release estradiol-progesterone formulation for contraception and hormone replacement therapy

Also Published As

Publication number Publication date
SI1820494T1 (sl) 2010-08-31
PT1820494E (pt) 2010-04-14
EP1663161B1 (en) 2015-01-14
CA2528545C (en) 2014-08-12
DE602004025156D1 (de) 2010-03-04
EP1844765B1 (en) 2015-01-21
CN101816662B (zh) 2015-01-28
NO341540B1 (no) 2017-12-04
EP1663161A2 (en) 2006-06-07
TW200514560A (en) 2005-05-01
JP2011157386A (ja) 2011-08-18
JP2006527263A (ja) 2006-11-30
EA026709B1 (ru) 2017-05-31
CY1109967T1 (el) 2014-09-10
ES2537551T3 (es) 2015-06-09
AU2004246870A1 (en) 2004-12-23
ATE454885T1 (de) 2010-01-15
CN1835737A (zh) 2006-09-20
WO2004110408A3 (en) 2005-04-14
CA2528545A1 (en) 2004-12-23
PL1844765T3 (pl) 2015-06-30
US7589082B2 (en) 2009-09-15
TWI336623B (en) 2011-02-01
IL172466A0 (en) 2006-04-10
HUE025147T2 (hu) 2016-03-29
IL172466A (en) 2011-11-30
HK1106717A1 (en) 2008-03-20
CA2849228A1 (en) 2004-12-23
MX2008014654A (es) 2009-03-09
CN101816662A (zh) 2010-09-01
WO2004110408A2 (en) 2004-12-23
HK1097735A1 (en) 2007-07-06
EA201201221A1 (ru) 2014-02-28
OA13307A (en) 2007-04-13
US20090081303A1 (en) 2009-03-26
NO20060200L (no) 2006-01-13
ES2537563T3 (es) 2015-06-09
US8163722B2 (en) 2012-04-24
PL1820494T3 (pl) 2010-07-30
EP1820494A2 (en) 2007-08-22
PL1663161T3 (pl) 2015-08-31
DK1663161T3 (en) 2015-04-27
IL210851A0 (en) 2011-04-28
BRPI0411335A (pt) 2006-07-25
EA018356B1 (ru) 2013-07-30
HK1109586A1 (en) 2008-06-13
EP1820494B1 (en) 2010-01-13
SI1844765T1 (sl) 2015-05-29
ES2340422T3 (es) 2010-06-02
CA2849228C (en) 2016-09-20
EP1844765A1 (en) 2007-10-17
DK1844765T3 (en) 2015-04-27
EP1820494A3 (en) 2007-09-19
CN100594907C (zh) 2010-03-24
PT1663161E (pt) 2015-05-13
AU2004246870B2 (en) 2009-07-23
EA200900451A1 (ru) 2009-12-30
EA200600029A1 (ru) 2006-08-25
US20050025827A1 (en) 2005-02-03
EA012783B1 (ru) 2009-12-30
JP4956185B2 (ja) 2012-06-20
DK1820494T3 (da) 2010-05-25
HK1147426A1 (en) 2011-08-12
SI1663161T1 (sl) 2015-05-29
IL210851A (en) 2016-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8163722B2 (en) Pharmaceutical formulation for contraception and hormone-replacement therapy
UA114106C2 (xx) Спосіб лікування прогестерон-залежного стану антипрогестином
PT87053B (pt) Processo para a preparacao de composicoes contraceptivas contendo meletonina e metodo para efectuar a contracepcao
BR112014031914B1 (pt) Formulação farmacêutica encapsulada para liberação intravaginal compreendendo estradiol e uso da mesma para o tratamento de atrofia vulvovaginal e de um sistoma associado, bem como de um estado urinário deficiente em estrogênio
US11278491B2 (en) Progesterone intravaginal devices
MXPA05013507A (es) Formulacion de liberacion lenta de estradiol-progesterona paraanticoncepcion y terapia de reemplazo hormonal
Segal Contraceptives for the Twenty-First Century