TWI336623B - Pharmaceutical formulation for contraception and hormone-replacement therapy - Google Patents

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1336623 九、發明說明： 本案主張2003年6月13曰申請之臨時專利申請案序列號 碼60/477,939之優先權。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可提供同時避孕及荷爾蒙替代作用之醫藥 調配物。本發明調配物包含避孕有效量及荷爾蒙替代有效 董之一或多種天然荷爾蒙或荷爾蒙擬似物之合併物。該調 配物之合成為延長或延遲釋放，以方便約四個星期或更久 之間隔施用。 【先前技術】 卯巢/月經週期為一複雜事件 ^ ° ^ ^ vesirogen 之濾泡期及排卵後富含黃體酮之黃體期為特徵。各期持每 約14天，造成月經間隔約28天。子宮内臈組織對於荷爾奪 量之變化產生反應。 月經產生為一個新月經週期之開㉟，算為第—天。在約: 至7天之期間，前一個印巢，月經週期期間生長及發展之子 宮内臈表層脫落’因為在不孕月經週期中黃體崩解與黃體 明分泌之喪失有關。卵«泡成熟逐漸地發生，造成動情 素循環量升高，導致新子宮内膜增生。 顯性印巢據泡在週期中間排I—般在月經週期第以 天由主要動情素來源轉變為主要黃體嗣來源

Li體綱增加之量使增生之子宮内膜轉變為分泌期，因 二增生立即減少，導致子宮内膜之腺體或器官形成。 曰之印細胞受孕且繼續進行胚胎分裂時，分泌之子宮 93883.doc •6· 1336623 當排出之印細胞受孕且繼續進行胚月台分裂時，分泌之子宮 内琪及胎體可相互作用而於受孕後約6至8天進行植入。 一若姑娠之進行由植人確立，胚胎將附著及穿人分泌之子 呂内膜’開始產生人類絨毛膜親生殖腺素（hcg)。然後 刺激已擴大之黃體功能，即黃體啊功能維持升高，而月經 不發生於受孕之月經週期中。然後妊娠確立。 —在未受孕之月經週期t，黃㈣之量減少引起子 呂内膜組織脫落。此開始下一月經週期。 因為子宮内膜增生用於使子宮準備迫近之絲，因此控 制子宮環境之荷爾蒙可提供避孕。例如’已知動情素可由 回鎖抑制減少遽泡刺激荷爾蒙之分泌。在某些環境下，動 情素亦可抑制黃體化荷爾蒙之分泌，再以負回饋抑制。在 二常情況下，排印前升高之循環動情素可誘發親生殖腺素 何爾蒙劇增’其發生於排印前而造成排印。高劑量之動情 素可能由於干擾植入而防止受孕。 黃體素（prpgestms)亦可提供避孕。内生性黃體酮負責子 宮内膜甲孕前之變化及子宮頸及陰道中細胞及組織之週期 變化。黃體素之施用使得子宮頸黏膜變厚，黏性強，及細 胞狀，相信可妨礙精子之輸送。黃體素之施用亦可抑制人 類黃體化荷爾蒙之分泌及阻斷排卵。 目則在市面上有許多避孕調配物，可輕易分類為幾種。 其中第一種稱為單相調配物。單相調配物含有恆定量之動 情素及黃體素。單相調配物藥丸之擾人副作用依藥丸之動 情素及頁體素成份間之平衡而定。例如，具有相當大量黃 93883.doc 1336623 體素之藥丸’該調配物將造成動情素及黃體素受體均耗 盡。可預期之結果為未充分刺激或萎縮之子宮内膜，最後 可能由於上皮形成不良引起非藥丸之停經或穿透流血或點 狀流血。在另一方面，具有相當大量動情素之製劑，長期 使用可能造成子宮内膜生長，未經支持之脆弱基質發育， 然後發生點狀或穿透流血。 稱為三相（triphasics)之新調配物具有不同量之動情素及 黃體素；大部份情況包含相當恆定量之動情素與週期中逐 步增加之黃體素。此動情素及黃體素施用之型式造成在該 套裝之開始具有相當大量動情素調配物而朝向該套裝之結 束逐漸增加黃體素活性。使用這些藥丸之子宮内膜安定性 可能較佳，因為在該套裝之開始動情素活性誘發動情素及 黃體素受體，使得子宮内膜對於朝向該套裝結束增量之黃 體素敏感。黃體素活性產生較密，較安定之子宮内膜基質， 不過相當長期之黃體素暴露’朝向該套裝之結束，可能仍 然導致動情素及黃體素受體及活性減少。 此類調配物之顯著問題為在該套裝之開始低劑量之類固 醇使得這些藥丸之藥物相互作用脆弱，或為絲㈣㈣） 藥丸’可能導致穿透排印。該套裝之開始為穿透排印之關 鍵時間’因為使用者剛完成一個七 — m欣個七天無藥間期，期間濾泡 發展可能開始。即使妊娠不發生，穿 才透排卵可能導致週期 控制不良》 1 7-尽-雌二醇（Ed為人類所發頊之畀 八娟所赞現之最有效力之天然動情 素’為即巢之主要分泌產物。Jr SA . 屋物具在體内輕易氧化成春情素 93883.doc 1336623 (estrone)E，然後可水合成雌三醇。這些轉變主要發生於 肝，在此E!及雌二醇之間自由相互轉變。這三種天然動情 素句排於尿中，以葡糖搭酸化物（glucur〇nides)及硫酸鹽， 與有關小量產物-起於水溶性錯合物中。廣泛已知，在經 口鈿用微粒化E2後’增加循環之動情素主要為較低活性之 種類E1，其達到一個峰濃度，大於E2許多倍。E2轉化為E1 及然後轉化為其他代謝物發生於腸吸收及通過肝期間。此 廣泛代謝大大地限制天然動情素及其酯之口服功效。事實 上’因為其有限之π服功效，E2及其醋—般以肌肉内注射 施用。 黃體網（P4)為活性天'然黃體素，其發生於黃體，胎盤， 及腎上腺皮質。如同E2, P4經口施用亦無效，目為其在腸 上皮及肝中迅速代謝，因此僅經肌肉内施用。 因為其有限之口服功效，此技藝人士認為這些天然雌性 性荷爾蒙在口服避孕劑之調配中不理想。此技藝人士已集 中製造及施用合成動情素及黃體素於避孕目的。亦使用合 成衍生物替代天然物質以治療停經’危害之墮胎等。然而， 這些合成衍生物較相#安全之内生性荷爾蒙更可能引起毒 性副作用。 雖然天㈣爾蒙經化學修釋顯示增進之口服活性，但是 =等亦可能引起各種不欲之副作用。例如，已知天然荷竭 蒙^合成衍生物對於肝之蛋白f合成具有不利之刺激作用 (可月t*促進;^塞），且具有糖尿病形成作用，與天'然性荷爾蒙 相反。 93883.doc

例如，y^V 口攻之動情素迅速吸收於胃及腸道。因為其容易 代謝，因& Μ„ ^速吸收入小腸之黏膜及/或進行迅速化學變 4匕 ° 因 ll：卜，*"T AV- 之 可％造成生物可利用性之差異大。另外，合成 ° 導致某些季諾抗生素（zenobiotics)之不欲堆 ’且已知具有致癌性質。 4 '、已知D成之黃體素具有不欲之副作用，包括例如男性 之不及對於膽固醇量’三酸甘油酯量’及高密度脂蛋白量 J作用。合成之黃體素亦可能引起流體滯留及抑鬱。 ,、個可旎影響進行合成荷爾蒙避孕治療之個體之其他不 為天㈣爾蒙產生減少/停止。許多個體亦發生不 欲之荷爾蒙不平衡’由於施用合成荷爾蒙之避孕作用產生 排卵停止所造成。 因此’急需-種包括内生性荷爾蒙之醫藥組合物，可以 不僅提供避孕作用而且亦提供荷爾蒙替代作用之有效量施 用。 【發明内容】 本發明提供—種以積貯系統長期施用天然荷爾蒙於-種 勿之方式該天然荷爾蒙之施用促進負回饋作用，替代 被抑制之内生性荷爾蒙。 本發明提供一種用於同時避孕及荷爾蒙替代目的之醫藥 調配物，包含避孕有效及制蒙替代有效量之天然荷爾蒙 或荷爾蒙擬似物之合併。該調配物較佳包含至少一種動情 素及至少-種黃體素。該調配物更佳包含天然荷爾蒙” ^ 雌二醇（E2)及黃體酮（p4)。 93883.doc -10· ，623 由施用有效量之E2及P4，本發明調配物提供有效及可靠 之避孕，無一般以口服活性合成荷爾蒙調配之避孕劑有關 之不欲副作用。此外，因為該醫藥調配物係複合以產生長 期洛解情況，因此該荷爾蒙具有高平均滯留時間，避免天 然何爾蒙之傳統短半衰期之缺點。另外，本發明調配物係 根據美國專利5360616中所揭示之方法製備及根據美國專 利6528094 B1中所揭示之方法結晶，二者併入本文供參考。 本發明調配物提供有效之荷爾蒙替代利益。因為該調配 物係與天然荷爾蒙複合，因此該等調配物之施用係用於恢 復或補充生殖年齡之雌性哺乳類所產生之天然荷爾蒙。包 含口服活性合成荷爾蒙之習知避孕劑並不提供該荷爾蒙替 代利益。 本發明調配物之動情素及黃體素以避孕有效及荷爾蒙替 代有效量存在於調配物中。以一個單位劑量，本發明調配 物包含約5至約15毫克17-卜雌二醇及/或約2〇〇至約5〇〇毫克 黃體酮。特佳之具體實施例為每單位劑量包含約9毫克17_心 雌二醇及約400毫克黃體酮之調配物。因此，術語17_心雌二 醇及黃體酮之「避孕有效及荷爾蒙替代有效量」，當用於哺 乳類，特別是女性’意為一種調配物包含丨雌二醇及黃 體酮之重量比約1 : 40。重量比較佳為約9 : 4〇(^術語「單 位劑量」表在一個體之至少一個完全月經週期期間足以進 行避孕及荷爾蒙替代治療之量。 在一個具體實施例中，醫藥調配物包含許多微小球，其 包含至少1 7-/3-雌二醇及黃體酮之一’微小球懸浮於一種水 93883.doc 1336623 媒液中施用（本文中所用之術語微小球包括微粒子，微膠 囊，脂小體等）。微小球中雌二醇及黃體酮較佳呈結晶形式。 根據本發明之另一方面，醫藥調配物包含一種含動情素 及/或黃體素之微小球之水性製劑。微小球直徑較佳約25微 米至約1 05微米；更佳約35微米至約75微米。微小球較佳與 其他劑，載劑及賦形劑複合，以使調配物適合以皮下注射 筒非經腸施用。 根據本發明之另一方面’同時避孕及荷爾蒙替代作用可 由施用於個體一種包含避孕有效及荷爾蒙替代有效量之 1 7-/3-雌二醇及黃體酮之醫藥調配物而達成。該施用之個體 較佳為生殖年齡之雌性哺乳類，在本文中亦稱為「有生育 力之雌性」。 根據本發明之另一方面，一種同時避孕及荷爾蒙替代作 用之方法包含施用於個體一種包含至少丨7尽雌二醇及黃體 酮之一之微小球之醫藥調配物。該調配物較佳為該微小球 於一種液態媒液中之分散液或懸浮液。17_化雌二醇及黃體 酮係以避孕有效及荷爾蒙替代有效量存在於該調配物中。 在女性，有效量之17-/3-雌二醇為約9毫克，有效量之黃體酮 為約400毫克。 根據本發明之另一方面，一種同時避孕及荷爾蒙替代作 用之方法包括非經腸施用一種動情素/黃體素醫藥調配物 於一個體。邊調配物較佳以肌肉内注射施用。本發明之醫 藥調配物係延遲或延長釋放調配物，其可以約4個星期之間 隔有效地施用而在間隔期間不喪失避孕或荷爾蒙替代作 93883.doc _ 1336623 用ο 本發明調配物可複合成用於貯存，輸送，或施用之各種 形式。該調配物可複合成微小球，粉末，混合物縣浮液， 或凝膠。當該調配物之動情素/黃體素複合成微小_水媒 液中之分散液供非經腸施用時’粒子大小較佳約25微米至 約1 0 5微米；更佳約3 5微米至約7 5微卡。 本發明之另-方面提供一種套組，包含一種含避孕及荷 爾蒙替代有效量之17-/5-雌二醇及黃體酮之醫藥調配物。該 套組較佳包含-種含微小球之調配物，其中微小球包含至 少174-雖二醇及黃體嗣之―’及其中調配物包含約9毫克 17-/3-雌二醇及約400毫克黃體酮。 經由使用避孕有效及荷爾蒙替代有效量之丨7心雌二醇 及黃體酮，本發明實現一個重要優點，其可使一般習知含 有合成荷爾蒙之避孕調配物有關之不欲副作用實質上減至 最少或去除。此外，經由使用有效量之這些内生性荷爾蒙， 本發明實現另一個重要優點，其可提供個體天然荷爾蒙之 量等於每個月平均天然產生之量，因此可避免不欲之荷爾 蒙不平衡。 【實施方式】 在本發明中，避孕有效及荷爾蒙替代有效量之17_心雌二 醇及黃體酮係以控制方式施用於個體以實質上使一般與合 成荷爾蒙避孕治療有關之不欲副作用最小及/或去除。此 外’本發明提供這些天然荷爾蒙之量等於其平均每月天然 產生之量。 93883.doc •13· 1336623 本文中所用之術語「17-H醇」包含i7H醇4 何醫藥可接受之動情素活性形式，即雌山3,5叫三稀 -3,17-^-一醇本身，其具有下式.

成其酯之一。17-沒-雌二醇可由天然來源獲得，或由合成製 造。為本發明之目的，17-β-雌二醇之適合酯包括例如3·單 酯，如苯甲酸雌二醇酯及3-醋酸雌二醇jg旨；單酯，如環 戊丙酸（cyp0nate)雌二醇酯’ 17-丙酸雌二酵酯，17_醋酸雌 二醇酯，1 7-庚酸雌二醇酯（庚酸雌二醇酯），1十一酸雖_ 酵酯（十一酸雌二醇酯），及17·戊酸雌二醇酯；及3,17_ _ 酯’如二丙酸雌二醇酯及二醋酸雌二醇酯等，及其合併物 本文中所用之術語「黃體酮」表妊_4-烯_3,20-二鋼，即 下式之化合物 93883.doc U- 1336623 ch3

包括天然來源所衍生之黃體酮及合成製造者。

在本發明之較佳具體實施例中，醫藥調配物包含一種動 情素（例如17-/3-雌二醇（E2))及一種黃體素（例如黃體酮（P4)) 以避孕有效及荷爾蒙替代有效量之微小球之水懸浮液。各 微小球可含有動情素或黃體素之一或二者。不論£2及？4是 否均存在於各微小球中，各以可有效提供避孕及荷爾蒙替 代作用之量存在於調配物中。因此，即使£2及？4不一起存 在單一微小球中，彼等各以有效量存在於調配物中。

此外，該具體實施例之微小球可包含其他内生性類固 醇，如膽固醇。 其他内生性類固醇較佳相對於動情素/黃體素惰性，幻 生物液體如血液中具有實質上降低之溶解度。當如此調西 時，膽固醇/動情素/黃體素微小球係以動情素/黃體素均< 分布於相當惰性之類固醇中之方式複合，以使該等劑之, 解受阻，但是仍'然且實質上安定。惰性類_及動情素； 黃體素較佳在微小球中呈結晶形I如下列更完… 論，活性劑實f上安定之溶解速率有助於活性劑之長期; 制釋放^長期較佳為至少-個完全月經週期，在女性Si 93S83.doc 15. 1336623 少約4個星期。 在本發明之具體實施例中’避孕有效及荷爾蒙替代有效 量之E2及P4為適合提供同時避孕及荷爾蒙替代作用之量。 關於避孕作用，E2及P4之有效量特別為足以作用於治療個 體之視丘下部及腦下腺以抑制維持正常卵巢功能所需之親 生殖腺素荷爾蒙之釋放。 此外，E2及P4之荷爾蒙替代有效量為足以實質上替代這 些荷爾蒙天然供給之量，其内生性製造係由排卵停止而減 少及/或去除。 在本發明之較佳具體實施例中，避孕有效及荷爾蒙替代 有效量之E2及P4為適合在女性達成所欲作用之量，一單位 劑量為約5毫克至約15毫克雌二醇及約3〇〇毫克至約5〇〇毫 克黃體酮。更佳具體實施例包含約9毫克17<_雌二醇及約 4〇〇毫克黃體酮。 本發明之調配物包含含有荷爾蒙之微小球以提供可控 制，可預期，及可重複施用其中所含之荷爾蒙。微小球之 各種物理化學特徵對於達成荷爾蒙之控制釋放重[微小 农之冷解度大小，及多晶形組成對於釋放速率特別具有 實質作用。例如，微小球之直徑愈大，則荷爾蒙量達不可 測值之時間愈長。在本發明令，微小球之直徑較佳約25微 更佳約35微米至約105微米；最佳約35微 米至約75微米。 因為已知天然荷爾蒙E2及P4口服施用會代謝降解，因此 本發明調配物較佳非經腸施用，特別是經肌肉内注射於個 938S3.doc -16- 1336623 。在本發明之方法中，該目的為提供避孕作用，同時提 供4爾蒙替代作用，由供給天然量之以及P4。此外，本發 明醫藥調配物及方法促進約28天±3天之月經週期之確立。 在較佳具體實施例中，本發明調配物係由注射施用於個 體，基於每月使用適合注射方式，例如之 皮下注射針。 本發明之較佳醫藥調配物包含避孕有效及荷爾蒙替代有 效量之一種動情素及一種黃體素複合於一種延長或延遲釋 放調配物中。該延遲釋放調配物可包括動情素及黃體素與 一種在施用位置於生物液體令具有降低溶解度之載劑，賦 形劑，或黏合劑複合。例如，該延遲釋放調配物可包含微 小球，其中動情素及黃體素與一種天然類固醇如膽固醇於 微小球中複合。膽固醇與動情素及黃體素比較，在生物液 體如血液中具有f質上較小溶解纟，因^咸少料活性劑 之溶解，故而延遲該等活性劑釋放於血流中。可能有益於 該延遲釋放微小球調配物之製備之其他資料發現於美國專 利 5’36〇,616 ; 5,512,3〇3 ; 5,633 〇14 ; 5,643,6〇4 ;及 6,287,693 ’全部併入本文供參考。 在至少一個較佳具體實施例中，本發明之延遲釋放調配 物係由動情素及黃體素徹底及均勾混合於一種膽固醇載劑 中而製備。動情素/黃體素/膽固醇混合物可以炫解康凝及/ 或擠製或其他處理成許多所欲大小及形狀之粒子，及進行 固態結晶，如美國專利6,287,693中所揭示。，693專利揭示 -種固態結晶方法’混合形態之組合物形成所欲大小及: 93883.doc -17- 1336623 狀之粒子，然後結晶成各成份之最安定 子之大小/形狀特徵，由粒子暴露於具有高；c 以乾焯妝能+从+ 于財存文疋，亦即彼等可 或粉末或於水缝中之 (例如至少約一個月)而不喪失所 ：…長期 固士曰方土 & & & W肜狀特徵。因為該 戈:: 度及安^因此本發明粒子可與 或不與其他賦形劑’緩衝液，安定劑物 劑製造。 4夂奴生物 可氣造所欲大小及形狀之粒子之能力特別有利，因為其 提供一種可確保一致或甚至均勻粒 〆 疋土 J J祖于大小及形狀之方式， 然後可確保容易施用（例如經由皮下注射筒），及可控制及可 預期活性劑之溶解及釋f在特佳之具體實施财，粒子 為微小球。 、 本發明之另一較佳具體實_包含一種&遲釋放之調配 物’包含許多微小球於—種水媒液之懸浮液中，該微小球 包含17-少雌二醇，黃體酮，及膽固醇，且該調配物包含17_心 雌二醇及黃體酮以約1 : 40重量之比例。 本發明之調配物可以任何習知施用途徑施用。較佳之施 用途彳生為非經腸施用，更佳途徑為經肌肉内（IM)注射。當 以非經腸施用時，調配物較佳複合呈液體，不論呈溶液或 呈混合物’如懸浮液。調配物較佳包含上述討論之微小球 於一種水媒液中呈懸浮液。 該調配物可選擇性複合呈粉末’用於其後與一種載劑混 合及施用。在該具體實施例中’醫藥調配物可包裝及商業 93883.doc -18- 1336623 化，、作為套組之-部份。該套組可包含下列之單或多劑： ()粕末^ 3 /舌性劑與賦形劑，添加劑，緩衝液，防腐劑 等合併’⑺單或多劑量之液體冑劑，ϋ擇性包含緩衝液， 防腐劑’及/或殺生物劑；及（3)一種注射裝置，如_種皮下 注射筒，較佳約18或20規注射筒。 施用本發明調配物之另一選擇為經皮輸送。藥物經皮輸 送可以各種方式進行，包括以—種粒子搶（bi〇Hstic)方法注 射粉末，其中粒子以一種氣體或其他方式加速通過皮膚。 忒方法之一實例述於美國專利6，168,587，標題「無針注射 筒使用超聲波氣體流於粒子輸送」，及6,475,丨8丨，標題「藥 物粒子輸送」，全部併入本文供參考。 相似之經皮輸送可較被動地以黏著貼片長期施加於皮膚 而達成。該貼片述於例如美國專利6，149,935，標題「用於 經皮輸送藥物之固體基質系統」，併入本文供參考。 本發明之醫藥調配物可有效地施用於任何哺乳類，如靈 長類，狗，貓，烏，馬，豬，牛，或鼠生物。該個體較佳 為一種靈長類生物，更佳為女性。應明瞭，用於不同哺乳 類之調配物中所用之特定動情素及黃體素可不同，量亦然。 本發明含有微小球之調配物可使用任何適合方法製備。 在一個較佳具體實施例中，微小球係由加熱E2及/或P4及然 後冷卻以使微小球充分結晶而製備。結晶後，可基於粒子 大小以過濾收集膠囊。 一般較大微小球減少荷爾蒙之最大濃度及達到該濃度所 需之時間。此外’較大微小球增加荷爾蒙吸收之半衰期。 93883.doc •19· 丄336623 柜據本^月之另一方面，提供一種套組用於避孕/荷爾蒙 療。该套組包含—種根據本發明之醫藥調配物，其 包含避孕有效及荷爾蒙替代有效量之17-/3·雌二醇及黃體 酮。該套組可另包含—或多種其他成份，如—種滅菌安瓶 包含一種重製調配物成均質懸浮液之水媒液，㈣調配物 係二滅菌粉末形式之微小球提供。此外，該套組可包括施 用”周配物之裝置’例如具有18及/或Μ規針之注射筒用於肌 肉内注射。 本發明組合物可根據下列方法調配及施用。-種包含9 毫克E2/4GG毫克P4之微小球調配物係製備呈滅菌粉末，其 中微小球大小範圍由約35微米至約乃微米，較佳約Μ微米 至約52微米。在某些較佳具體實施例中，粉末乾燥包裝於 單位劑量注射筒中。較佳為㈣或2 0規之注射筒用於肌肉 内注射。注射筒較佳密閉包裝。威菌包裝，貯存於周圍條 件下，在約15t至約3〇〇c。 預2包裝之粉末調配物可懸浮於水媒液中。在一個較佳 二體實把例中’水媒液係由一個含有毫升水媒液之滅菌 4-11毫克 〇·45毫克 144毫克 2-25毫克 〇·60毫克

安航中取得。—種用於懸浮微小球之較佳水媒液包含： 對羥基笨甲酸甲酯NF

對羥基笨甲酸丙酯NF 甘露糖醇NF

羧基甲基纖維素鈉 u S P，彳氏黏度 聚山梨酸酯80 NF 93883.doc •20- 1336623 注射用水USP 3 〇〇毫克 :習技藝人士應明瞭，該水媒液之組成及相對濃度對於 月並不重要，因此二者可變化而不實質上改變或消除 本發明之優點或利用性。 、重II可由劇烈授動進行’直到獲得均質懸浮液為止。生 成之懸浮液較佳以深肌肉内注射，例如於臀部區域。第一 劑應在最近月經_之第5天給予。其後錢細每則 天之時間表施用。為施用容易及舒適，其後各劑可施用於 不同臀部區域。 或者，本發明之黃體酮/雌二醇醫藥調配物可複合產生緩 慢釋放之雌二醇調配物。 -種包含黃體酮微小球及雌二醇及膽固醇微小球之醫藥 4配物產生可靠之避孕作用。參見下列實例i，試驗物品B。 含雌二醇之非經腸避孕調配物之—個已知之缺點為在水溶 液中之高溶解度。含雌二醇之微小球可由製造後處理或調 和微小球而調配。亦即，微小球先形成所欲大小及形狀， 在控制氣壓下進行處理或調和步驟，錢乾燥及/或回收。 依據處理，EC微小球在水溶液巾於24小時内具有雌二醇溶 解速率約或少於20%，較佳約或少於15%。更佳具體實施例 提供溶解速率約或少於1〇% ;更佳具有雌二醇溶解速率約 或少於6%。 雌一 si·溶解速率（EDR)係雌二醇在37。匸及標準壓力下溶 於0.3%重量/體積聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯（Tween 8〇®) 於USP純水中之水溶液24小時之量之測量值。 93883.doc -21· 1336623 低EDR之粒子之製造有助於一種含有極低濃度雌二醇用 於荷爾蒙替代治療（HRT)之醫藥靠物之㈣。該含有低雕 一醇濃度之組合物適合用於需要HRT之病人在停經之最先 5年期間。此外’具有低EDR之調配物利於涉及較少或較低 頻率施用期間之治療方式。本發明調配物可不經常施用，-每月或隔月施用。 該粒子之X射線繞射研究證明雌二醇之低溶解速率，顯示 該粒子為一種包含不定形及結晶成份之半結晶組合物之分 子凝集物。低EDR組合物為雌二醇包含約45%至約65%不定 形成份及約35%至約55%結晶成份之組合物。粒+較佳為約 50-60%不定形成份及約4〇·5〇%結晶成份。粒子更佳為約 55〇/。不定形成份及約45%結晶成份。這些低職組合物較佳 由1 . 1莫耳比之雌二醇：膽固醇之混合物調配。 不欲為任何理論或科學原則所限制，申請人相信降低溶 解度及較低溶解情況歸因於分子凝集物或分子組成中不定 形成份及結晶成份之位向。亦即，粒子之外表面主要包含 不定形成份，雌二醇分子將該分子之主要疏水部份朝向溶 劑，因而製造實質上不溶於水之粒子。 緩慢釋放之雌二醇粒子可由雌二醇及膽固醇以i ·· 1莫耳 比例複合，該組合物製成所欲大小及形狀之粒子，彼等置 於高溫溶劑飽和之環境下長期間，然後粒子在高溫乾燥而 調配。在一個具體實施例中，所製造之粒子暴露於低相對 濕度（RH)%境約12小時，或更佳在暴露於溶劑飽和環境之 前。粒子較佳調配呈微小球。 93883.doc -22- I336623 具有EDR約或少於15%之微小球可如下調配：產生主要包 含1 : 1莫耳比雌二酵及膽固醇之粒子，其中之一或二者呈 不定形或多晶形；粒子暴露於約或少於25%相對濕度（RH) 至少約12小時；粒子暴露於約50至約65。(：以丙酮及水飽和 之環境至少約48小時；粒子在約35。(：至約5(TC乾燥約24小 時或以上；及回收該粒子；其中回收粒子之EDR在24小時 内少於約15%(重量比）。 該方法更佳涉及產生主要包含雌二醇及膽固醇之粒子， 其中一或二者呈不定形或多晶形；該粒子暴；於低RH環境 約24小時；粒子暴露於約6〇〇c以丙酮及水飽和之環境約72 小時；粒子在約45°C乾燥約42小時；及回收該粒子；其中 回收粒子中雌二醇於水溶液中之溶解速率在24小時内少於 約6 % (重量比）。 丙酮及水飽和環境之相對濃度分別為約65莫耳％至約8〇 莫耳。/〇及約20莫耳％至約35莫耳％。相對濃度較佳為約7〇莫 耳％至約75莫耳％丙酮；約25莫耳％至約3〇莫耳％水。二成 份之濃度最佳為約72莫耳％丙酮對約28莫耳％水。低相對濕 度環境為約或少於25%RH，較佳約或少於2〇%。 或者，具有EDR約或少於2〇%之粒子可由一系列暴露於 含丙，水之環境中及暴露於含乙醇/水之環境中而調配。 4方法v丨.⑻產生主要包含約1: i莫耳比雌二醇及膽固 醇之粒子，其中之一或二者呈不定形或多晶形丨⑻該粒子 暴露於以㈣及水飽和之環境；⑷重複步驟⑻至少一次， 較佳二次；⑷該粒子暴露於以乙醇及水飽和之環境；⑷ 93883.doc •23· 1336623 泳子，及（f)回收該粒子；其中回收粒子之雌二醇於 尺冷液中之，谷解速率在24小時内少於約2〇%(重量比）。 車又佳八體A知介,！中，粒子暴露於丙綱/水混合物之蒸氣 在約20-40 C至少約12小時之约2至約5個連續階段。丙酮/ 水階段較佳在約耽於約24小時内3個連續階段中進行。 丙綱/水混合物之相對濃度係如上述；乙醇/水混合物為約 95莫耳％至約"莫耳％乙醇，及約5莫耳％至約〗莫耳％水之 相對濃度。粒子可在約4〇至約贼，較佳約价，乾燥約 !夺或以上，較佳約36小時。此及上述乾燥階段可在真 空下或於空氣中進行。 此替代方法更佳涉及：產生主要包含約^ : ^莫耳比雌二 醇及膽固醇之粒子，其中之一或二者呈不定形或多晶形； 邊粒子暴露於約3 〇 t以丙綱及水飽和之環境約2 4小時之3 個連續階段；該粒子暴露於約3〇t以乙醇及水飽和之環境 約2小時；該粒子在約45°C乾燥約42小時；及回收該粒子. 其中回收粒子之雌二醇於水溶液中之溶解速率在Μ小時内 少於約20%(重量比）。 者 本發明方法提供製造雌二醇及膽固醇微小球具有咖少 於’”勺20〇/〇(重里比）之方式。較佳具體實施例具有^亂約或少 於1 5%，更佳約或少於約6%。本發明微小球之雌二醇呈半 結晶或組合形式’其中約5〇_6〇%為不定形及約4〇_5〇%為結 晶。較佳具體實施例為雌二醇約55%為不定形及約愧為結 曰上 _ 述方法之低EDR雌二醇/膽固醇粒子可與黃體酮合併 93883.doc -24- 1336623 以製造低劑量之雌二醇調配物，其可每月或更久施用。例 如’本發明提供一種醫藥調配物包含約5至約15毫克17-/3-雕一醇與膽固醇以約1 : 1莫耳比混合，及約3〇〇至約4〇〇毫 克黃體嗣；其中1 7-/5-雌二醇對黃體酮之重量比為約1 : 4〇， 1 7-化離二醇包含半結晶形式，約50-60%不定形及約40-50% 結晶，調配物之EDR為約或少於20°/^醫藥調配物可由雌二 醇/膽固醇之粒子與一種黃體素（較佳為黃體酮）之粒子合併 而製備。粒子較佳為微小球。粒子可另包括添加劑及賦形 劑’如潤滑劑’緩衝液，安定劑等。此外，粒子可懸浮於 種用於非經腸施用之載劑中。該等調配物具有避孕作 用，且可有效地用於荷爾蒙替代方式，涉及每月或甚至隔 月次非經腸施用。調配物較佳以肌肉内注射施用。 不進一步說明，相信熟習技藝人士可使用上述說明及下 列例示實例製造及使用本發明調配物及實施本發明方法。 下列實例係例示製造及使用本發明之較佳具體實施例及方 法’決非用以限制其餘揭示。 實例1 _以兔子評估黃體嗣微小球及雌二醇微小球及不同比例雌 醇對膽固醇之微小球之不同合併物之生物可利用性之藥 物動力研究 此研究係為評估含有黃體酮0)及丨7卜雌二醇之試驗 物叩之藥物動力輪廊。展望及比較研究係以紐西蘭雄性兔 T進仃。試驗物品包含使用黃體酮微小球+雌二醇或雌 二醇膽固醇(EC)微小球之上述水媒液之水懸浮液，依據美 93883.doc -25- 1336623 國專利5,360,616中所述之方法製造及根據美國專利 6,528,094 B1結晶。所評估之試驗物品如丁： 試驗物品 組成 A P微小球（ME)+EME B PME+(1 : 1)雌二醇膽固醇me C PME+(2: 1)雌二醇膽固醇ME D PME+(3 : 1)雌二醇膽固醇me 水懸浮液係以肌肉内（IM)注射之形式施用。每隻兔子接 受1 33毫克黃體酮及3毫克雌二醇。血液樣品在〇(施用前）， 1，2, 4及9小時，及第2至14天每天’及第14至28天隔天收 集。獲得之樣品以放射免疫分析（RIA)評估黃體酮及雌二 醇。 由血聚輪摩’計算下列藥物動力參數：至無限之曲線下 面積（AUC一INF)，至最後取樣時間之曲線下（ABc〇—t)，最 大血漿濃度（Cmax)，達到之時間（Tmax)，半衰期（tl/2)， 去除常數（Ke)’及平均滞留時間（MRT)。這些結果以統計分 析評估各組間任何可能之差異。 關於雌二醇所計算參數之比較，雖然分析顯示各組間這 些參數無任何可能之統計上顯著差異性（ρ<0·05)，如下表所 示’但是各組間之耐有差異，因為（1:卿赃（試驗物品 B)之耐幾乎較E微小球（試驗物品A)長二倍，如下表所見： 93883.doc -2(5- 1336623 試驗物品 A B C D MRT(天） 4.56±1.05 8.33±2.61 5.01+0.55 6.4012.27 CV 23.3 31.3 11 35.5 η 4 4 4 4 關於黃體酮所計算參數之比較，雖然變異性可見於所計 舁之參數中，但是無統計上顯著差異性（p<0 05)發現於各組 圖形分析： 評估四個試驗物品之雌二醇及黃體酮之平均血漿輪廓示 於圖1及2。根據雌二醇及黃體酮之結果，雖然統計分析顯 示各組間無任何差異性，但是血漿輪廓（參見圖〗）之圖形分 析顯示不同現象。此可歸因於樣品小。 實例2(比@、 49/〇17-卢-雌一醇及51%膽固醇之混合物之微小球

此比較實例相似於根據美國專利6,似,〇94 b ι實例7粒子 之製=併入本文供參考（在本文中亦稱為「结晶方法A」）。 :二醇/膽固醇微小球可與黃體_微小球合併以產生上述 貫例1試驗物品B之醫藥調配物。 w %兮物之微小球係由 — f、由各成份熔解在一起，至於 質，嘴灑成小滴，及;;東凝成 θ 硬成咏小球而獲得。該微小球 ί，.-頁示不定形含量高 當該微小球放入一個 約7升之接受 器中並在30°C暴露於8 93883.doc -27, 1336623 毫升乙醇蒸氣24小時保持在一種孔狀纖維素物質中時，最 初不定形微小球在蒸氣存在下完全結晶。 微小球在真空中於峨乾燥24小時，微小料存在之殘 餘乙醇少於〇.〇丨％。 為評估微小球之安定性，未結晶之微小球（僅炫解_;東凝） 及根據本發明之微小球分別放入4(TC水溶液中，在82天後 以光學顯微鏡觀察。如光學顯微鏡所觀察，根據本發明結 晶之微小球放於水中長期維持安定，而未結晶之微小球則 否0 生成之結晶微小球置於0·01%聚山梨酸酯8〇KUsp純水 中之溶液内在40t於形態上安定82天，或經肌肉内注射於 兔子在形態上安定14天。 圖3顯示EC(40: 60)微小球結晶前及後之χ射線繞射圖； 圖4顯示對應溶解輪廓（即74%雌二醇溶於〇.3% Tween 8〇® 之水溶液中24小時）。 實例3 ECME在24小時内顯示20%溶解之修釋結晶方法（「結晶方 法B」） 雕—醇 '膽固醇（1 : 1)微小球係如上述實例2製造。具有高 不定形含量之微小球在30艺暴露於丙酮及水（95莫耳％丙 酮；5莫耳％水）之蒸氣3個連續24小時階段。在各階段之間， 密封容器打開，内容物以空氣乾燥’殘餘溶劑移除，然後 雌二醇微小球進入下一個暴露蒸氣階段。 然後粒子在真空（約1 2.2 in·Hg)下於45 °C加熱（乾燥）42小 93883.doc -28- 1336623 時。 生成之粒子平均EDR約2〇y。。參見圖5。 實例4 超低溶解之雌二醇·膽固醇微小球之結晶方法(「結晶方法 c」） 雌二醇-膽固醇微小球根據實例2之方法製造。粒子貯存 於低相對濕度24小時。然後粒子在6G°C暴露於㈣及水（72 莫耳％丙_/28莫耳％水）蒸氣72小時。然後粒子在价加轨 (乾燥）42小時。 … f成之粒子在0.3 %聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯（T w e e n 8〇 )之水溶液中於標準溫度及壓力在24小時内具有平均約 5 %雌二醇溶解。 圖19顯示本實例之粒子與實例2及3之方法產生之粒子之 比較溶解輪廓。 圖20顯示本實例產生之粒子之DSC輪廓。 圖2 1及22為實例4產生之粒子之X射線繞射圖。 雖然本發明已以特定具體實施例說明，但是本發明涵蓋 熟習技藝人士可作之各種變化及取代而不偏離下列申請專 利範圍之精神及範圍。 【圖式簡單說明】 圖1 :雌二醇之平均血漿輪廓圖，算術尺度。 圖2 .黃體酮之血漿輪廓圖，算術尺度。 圖3 A :結晶前（4〇 : 60)雌二醇-膽固醇微小球之X射線繞 射圖。 93883.doc -29- 1336623 圖3b:結晶後（40: 60)雌二醇-膽固醇微小球之χ射線繞 射圖。 圖C根據USPN6,528,094B1之方法固態結晶後（6〇 : 4〇) 雌二醇-膽固醇微小球之溶解輪廓。 圖5 :以結晶方法A(實例2)及結晶方法B(實例3)所製備之 (1 : 1)雌二醇_膽固醇微小球之比較溶解輪廓。 圖6:根據方法B所製造之（1 : 1}雌二醇_膽固醇微小球之 DSC。 圖7 ··避孕臨床研究中所用及根據結晶方法B所製造之雌 二醇（E)’及雌二醇-膽固醇（1 : 1)，（1 : 2)，及㈠：3)之微 小球之比較溶解輪廓。 圖8 .根據結晶方法B所製造之雌二醇（E)，及雌二醇膽 固醇（1 . 1)，（ 1 . 2),及（1 : 3)之微小球之時間函數之雌二 醇血漿輪廓。 圖9 :根據結晶方法B所製造之雌二醇（E)，及雌二醇-膽 固醇（1 .’（1 : 2)，及（1 : 3)，及雌二醇劑量9毫克及黃體 鲷劑量400毫克之微小球之時間函數之雌二醇血漿輪廓。 圖10 :根據結晶方法Β所製造之雌二醇（Ε)，及雌二醇-膽 固醇（〗.υ ’（1 . 2)，及（1 : 3)，及雌二醇劑量9毫克及黃體 酮劍量柳毫克之微小球之時間函數之黃體酮血聚輪廓。 圖:根據結晶方法Β所製造之雌二醇-膽固醇：丨）及黃 體嗣H劑量9毫克及黃體綱劑量400毫克之微小球對 於内生性FSH之時間函數之FSh血漿輪廓。 圖1 2 .根據、日日方法3所製造之雌二醇_膽固醇（2 :）及 93883.doc -30· 1336623 黃體酮’雌二醇劑量9毫克及黃體酮劑量400毫克之微小球 對於内生性FSH之時間函數之FSH血漿輪廓。 圖1 3 :根據結晶方法B所製造之雌二醇-膽固醇（1 : 1)及 黃體酮，雌二醇劑量9毫克及黃體酮劑量4〇〇毫克之微小球 對於内生性黃體化荷爾蒙（LH)之時間函數之黃體化荷爾蒙 血激輪腐。 圖14 .根據結晶方法B所製造之雌二醇_膽固醇（2 : 1)及 黃體酮，雌二醇劑量9毫克及黃體酮劑量4〇〇毫克之微小球 對於内生性尹、體化荷爾蒙（LH)之時間函數之黃體化荷爾蒙 血漿輪廓。 圖1 5 :根據結晶方法B所製造之雌二醇_膽固醇（3 :丨）及 黃體酮，及雌二醇及黃體酮，雌二醇劑量9毫克及黃體酮劑 量4〇〇毫克之微小球對於内生性雌二醇之時間函數之雌二 醇血漿輪廓。 圏16:根據結晶方法B所製造之雌二醇_膽固醇（1 :丨）及 ，體酮，及雌二醇-膽固醇（2 :丨）及黃體酮，雌二醇劑量9 毫克及黃體酮劑量400毫克之微小球對於内生性雌二醇之 時間函數之雌二醇血漿輪廓。 圖Π:根據結晶方法B所製造之雌二醇及黃體酮’及雌二 醇-膽固醇（3: ^及黃體酮，雌二醇劑量9毫克及黃體綱劑量 彻毫克之微小球對於内生性黃體酮之時間函數之黃㈣ 血漿輪廓。 圖1 8 :根據結晶方法b所製造之雌-妒搞^ > — 不〜芦〜％-膽固醇（1 : 〇及 黃體酮’及雌二醇-膽固醇(2: ”及黃體鲷，雌二醇劑量9 93883.doc •3】- 1336623 毫克及黃體酮劑量400毫克之微小球對於内生性黃體酮之 時間函數之黃體酮血漿輪廓。 圖19 :以結晶方法A，B，及C所製備之（1 :丨）雌二醇·膽 固醇微小球之比較溶解輪廓。 圖20 :根據方法C所製造之雌二醇-膽固醇（1 : 1)微小球 之 DSC。 圖21 :根據方法C所製造之雖二醇•膽固醇（1 :丨）微小球 之X射線繞射圖。 圖22 :根據方法C所製造之雖一醇-膽固酵（1 :丨）微小球 之X射線繞射圖。 93883.doc 32-

Claims (1)

1336623 第093117058號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年8月） ：， 十、申請專利範圍： 丨H W 1. 一種用於製造緩慢釋放之雌二醇調配物之方法，其包含： (a) 產生基本上由雌二醇及膽固醇所組成之粒子，其中 之一或二者呈不定形或多晶形； (b) 該粒子暴露於約或少於25% rh之環境至少約12小 時； (c) 粒子暴露於約50至約65°C以丙酮及水飽和之環境至 少約48小時； (d) 粒子在約35°c至約5〇。(：乾燥約24小時或以上；及 (e) 回收該粒子； 其中回收粒子之EDR少於約丨5〇/〇。 2. 根據請求項丨之方法，其中雌二醇為17 p_雌二醇。 3. 根據請求項1之方法，其中EDR少於約1 。 4. 根據請求項〖之方法，其中EDR少於約6%。 5. 根據請求項！之方法，其中丙嗣/水環境為約72莫耳％丙鋼 及約20莫耳％水。 6. —種用於製造緩慢釋放之雌二醇調配物之方法，其包含： ⑷產生基本上由雌二醇及膽固醇所組成之粒子其中之 一或二者呈不定形或多晶形； (b)該粒子暴露於約或少於25%戰環境約^小時； ⑷粒子暴露於約6(rc以丙酮及水飽和之環境約72小時； (d) 粒子在約45°C乾燥約42小時；及 (e) 回收該粒子； 其中回收粒子之EDR少於約6%。 93883-990831.doc 1336623 7.根據請求項6之方法，其中雌二醇切十雖二醇。 8·根據請求項6之方法，其中回收粒子中雕二醇為半結晶之 17-β-雌二醇，其中約55%不定形及約45%結晶。 9. 一種用於製造緩慢釋放之雄二醇調配物之方法，其包含： (a) 產生基本上由雌二醇及膽固醇所組成之粒子其中之 一或二者呈不定形或多晶形； (b) 該粒子暴露於以丙酮及水飽和之環境； (c) 重複步驟（b); (d) 該粒子暴露於以乙醇及水飽和之環境； (e) 乾燥粒子；及 (e)回收該粒子； 其中回收粒子之EDR少於約20%。 10. 根據請求項9之方法，其中丙酮及水之混合物為約％莫耳 %丙酮及約1 〇莫耳％水。 11. 根據請求項9之方法，其中乙醇及水之混合物為約％莫耳 0/〇乙醇及約5莫耳％水。 12. 根據請求項9之方法，其中步驟（b)進行約24小時，步驟（c) 進行二次。 1 3 · —種用於製造緩慢釋放之雌二醇調配物之方法，其包含： (a) 產生基本上由雌二醇及膽固醇所組成之粒子其中之 一或一者呈不定形或多晶形； (b) 該粒子暴露於約30。(：以丙酮及水飽和之環境約24小時 之3個連續階段； (c) 該粒子暴露於約30。(：以乙醇及水飽和之環境約2小時； 93883-990831.doc 1336623 (d) 粒子在約45°C乾燥約42小時；及 (e) 回收該粒子； 其中回收粒子之EDR為或少於約1 8%。 14.根據請求項13之方法，其中丙酮及水之混合物為約9 5莫 耳％丙酮及約5莫耳％水。 1 5 ·根據明求項1 3之方法，其_乙醇及水之混合物為約9 5莫 耳％乙醇及約5莫耳％水。 16· —種醫藥調配物，其包含約5至約15毫克17-β-雌二醇與膽 固醇以約1 : 1莫耳比之混合，及約200至約500毫克黃體 酮，其中17-β-雌二醇對黃體酮之重量比為約1 : 4〇 ; 17_卜 雌二醇包含半結晶形式，約50-60%不定形及約40-50%結 晶；調配物之EDR為約或少於20〇/〇。 1 7.根據請求項第1 6之醫藥調配物，其中1 7-β-雌二醇係由半 結晶形式所組成，其係為約55%不定形及約45%結晶。 18. 根據請求項16之醫藥調配物，其中EDR為約或少於6%。 19. 根據請求項16之醫藥調配物’其中雌二醇/膽固醇混合物 及黃體酮係調配呈約35至約75微米直徑之微小球。 20. —種以雌二醇及膽固醇以約i : i莫耳比例所產生之微小 球，其具有EDR約或少於6%。 2 1.根據s青求項2 0之微小球’具有實質上如同圖2 2之X射線結 晶光譜。 2 2.根據凊求項2 0之微小球’其中雖二醇包含半結晶形式， 約50-60%為不定形及約40-50%為結晶。 23.根據請求項20之微小球’其中雌二醇為半結晶形式，約 93883-990831.doc 1336623 -.' . 55%不定形及約45%結晶。 24. 根據請求項20之微小球，其中雌二醇為ι7_β_雌二醇。 25. —種用於雌性哺乳類具有避孕功能之醫藥調配物，其包 含1 7-β-雌二醇與膽固醇以約1 : 1莫耳比之粒子及黃體酮 之粒子，其中1 7-β-雌二醇對黃體_之重量比為約1 : 4〇， 其中17-β -雖一醇為約50-60%不定形及約40-50%結晶。 26. 根據請求項25之醫藥調配物’其具有EDR約或少於1 〇〇/〇。 27. 根據請求項25之醫藥調配物’其具有EDR約或少於6%。 _ 28·根據請求項25之醫藥調配物，其包含約5至約15毫克之 17-β-雌二醇及約300至約500毫克之黃體酮。 29. 根據請求項25之醫藥調配物’其中17-β-雌二醇為約55% 不定形及約4 5 %結晶。 30. 根據請求項25之醫藥調配物，其係經肌肉内注射施用。 3 1.根據請求項25之醫藥調配物’其係每月施用約一次或更 〇 32.根據請求項25之醫藥調配物’其係約隔月施用一次。 I 33 ·根據請求項25之醫藥調配物’其中哺乳類為人類。 34. —種醫藥調配物，其包含避孕有效及荷爾蒙替代有效量 之17-β-雌二醇及黃體酮以重量比約1 : 40，其中17_0_雌 二醇係混合膽固醇複合於個別粒子中。 3 5.根據請求項34之調配物，其中I7雌二醇：黃體酮之重 量比為9 : 400。 36.根據請求項34之調配物，其中HP-雌二醇及膽固醇係以 1 : 1莫耳比複合於微小球中，育體酮係分別複合於個別 93883-990831.doc 1336623 微小球中。 ‘ 37.根據請求項36之醫藥調配物，其中微小球具有直徑在約 25微米至約1〇5微米之間。 3 8. —種用於哺乳類具有避孕功能之醫藥調配物，其包含約5 至約17毫克17-β-雌二醇及約300至約500毫克黃體酮，其 中1 7-β-雌二醇係與膽固醇混合。 39. 根據請求項38之醫藥調配物’其係約每一個月重複施用。 40. 根據請求項38之醫藥調配物，其係經肌肉内注射施用。 4 1.根據請求項38之醫藥調配物，其中哺乳類為人類。 42. 根據請求項38之醫藥調配物，其包含基本上由17-β-雌二 醇及膽固醇所組成之微小球及基本上由黃體蜗所組成之 微小球之水懸浮液。 43. 根據請求項42之醫藥調配物，其中17-β-雌二醇及膽固醇 係以約1 : 1之莫耳比，1 7-β-雌二醇對黃體酮之重量比為 約 9 : 400 〇 44. 一種用於哺乳類具有避孕功能之醫藥調配物，其包含基 本上由17-β-雌二醇與膽固醇所組成之粒子及基本上由黃 體酿1所組成之粒子，其中17-β-雌二醇及黃體酮之重量比 為約1 : 40。 45·根據請求項44之醫藥調配物，其係在個體約一個完全月 經週期之後重複施用。 46. 根據請求項44之醫藥調配物’其係經肌肉内注射施用。 47. 根據請求項44之醫藥調配物，其中哺乳類為人類，調配 物係以約一個月重複施用。 93883-99083I.doc 1336623 \ 參 48·根據請求項44之醫藥調配物，其中粒子為具有直徑約35 微米至約75微米間之微小球。 49. 一種套組’其包含醫藥調配物’該調配物包含：（1)無菌 包裝’其包含一單位劑量之避孕有效及荷爾蒙替代有效 量之1 7-β-雌二醇及由黃體酮與膽固醇複合成之許多微小 球·’及（2)無菌包裝，其包含懸浮微小球之水媒液，以非 經口服施用。 50. 根據月東項49之套组，其中17_卜雖二醇之有效量為約9 毫克。 其中黃體_之有效量為約400毫 另包含一種砟經口服施用調配物 5 1.根據請求項49之套組， 克。 5 2 ·根據印求項4 9之套組 之裝置。

93883-990831.doc 1336623 第093117058號專利申請案 中文圖式替換本(99年8月） Μ Μ 十一、圖式：. ，

η=每個試驗物品4隻兔子時間(天) « Μ » a Μ « ^ (古砌/^呛)_«铋省匾絮_

η=每個試驗物品4隻兔子 時間(天) 93883-99083丨.doc 1336623 I \ 圖3A

圖3B

93883-990831.doc ·2· 1336623

93883-990831.doc -3· 1336623

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