PT1663161E - Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta - Google Patents

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Juan Angeles Uribe
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Description

DESCRIÇÃO "Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta" 0 presente pedido reivindica a prioridade do pedido provisório n.2 de série n 2 60/477,939, apresentado em 13 de Junho de 2003. A presente invenção é dirigido a formulações capazes de proporcionar efeitos contracetivos e de substituição hormonal. As formulações são da presente invenção compreendem uma combinação de duas ou mais hormonas naturais ou de miméticos de hormonas em quantidades contracetivamente eficazes ou eficazes para substituição hormonal. As formulações são compostas para libertação prolongada ou retardada, facilitando a administração em intervalos de cerca de quatro semanas ou mais .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O ciclo menstrual/ovárico é um evento complexo, caracterizado por uma fase folicular rica em estrogénios e, após a ovulação, a fase lútea rica em progesterona. Cada fase dura cerca de 14 dias, resultando num intervalo inter-menstrual de cerca de 28 dias. O tecido endometrial responde às alterações nos niveis hormonais. O aparecimento da menstruação é o começo de um novo ciclo menstrual e é contado como o dia um. Durante um periodo de cerca de cinco a sete dias, as camadas superficiais do endométrio, que cresceram e se desenvolveram durante o ciclo ovárico/menstrual anterior descamam porque a degeneração do corpo lúteo no ciclo menstrual infértil está associada à perda de secreção de progesterona. A maturação folicular ovárica ocorre gradualmente, resultando num aumento dos niveis circulantes de estrogénio que por sua vez origina a nova proliferação endometrial. O foliculo ovárico dominante está sujeito à ovulação no meio do ciclo, geralmente entre os dias 12 a 16 do ciclo menstrual e é convertido de uma fonte predominantemente de estrogénio numa fonte predominantemente de progesterona (o corpo lúteo). 0 nível crescente de progesterona no sangue converte o endométrio proliferativo numa fase secretora, na qual a proliferação de tecido diminui rapidamente, dando origem à formação de glândulas ou órgãos endometriais. Quando o oócito ovulado é fertilizado de modo viável e continua a sua clivagem embrionária progressiva, o endométrio secretor e o concepto podem interagir para produzir a implantação, que começa cerca de seis a oito dias após a fertilização.
Se uma gravidez em curso está a ser estabelecida por implantação, o embrião fixar-se-á e aninhar-se-á no endométrio secretor e começará a produzir gonadotropina coriónica humana (HCG) . A HCG, por sua vez, estimula a função do corpo lúteo prolongada, isto é, a função da progesterona permanece elevada, e não ocorre a menstruação no ciclo menstrual fértil. Está então estabelecida a gravidez.
No ciclo menstrual infértil, o nível decrescente da progesterona no sangue provoca a descamação do tecido endometrial. Isso inicia um ciclo menstrual subsequente.
Uma vez que a proliferação endometrial serve para preparar o útero para uma gravidez iminente, a manipulação das hormonas para o ambiente uterino pode proporcionar contraceção. Por exemplo, sabe-se que os estrogénios diminuem a secreção de hormonas de estimulação de folículos (FSH) por inibição de retroação ("feedback"). Em certas circunstâncias, os estrogénios podem também inibir a secreção de hormona luteinizante, de novo pela retroação negativa. Em circunstâncias normais o pico de estrogénio circulante que se verifica antes da ovulação induz o aumento súbito de hormonas gonadotrópicas que ocorre pouco antes e que resulta na ovulação. Doses elevadas de estrogénio podem impedir a concepção, provavelmente devido a interferência com a implantação.
As progestinas podem também proporcionar contraceção. A progesterona endógena é responsável pelas alterações progestacionais no endométrio e as alterações cíclicas das células e tecido do colo do útero e da vagina. A administração de progestina torna o muco cervical espesso, tenaz e celular, o que se crê impedir o transporte de espermatozóides. A administração de progestina inibe também a secreção da hormona luteinizante (LH) e bloqueia a ovulação nos seres humanos.
Atualmente existe no mercado um certo número de formulações contracetivas que podem ser classificadas facilmente em diversos tipos gerais. As primeiras destas são conhecidas como formulações monofásicas. As formulações monofásicas contêm uma quantidade constante de estrogénio e progestina. Os efeitos secundários indesejáveis das pílulas de formulação monofásica dependem do equilíbrio entre o componente de estrogénio e de progestina da pílula. Por exemplo, com uma pílula relativamente dominante em progestina, a formulação resultará, ao longo do tempo, numa diminuição dos recetores tanto de estrogénio como de progestina. 0 resultado, que pode ser esperado, é um endométrio subestimulado ou atrófico, o qual pode eventualmente provocar ou amenorreia devida à pílula ou hemorragia de disrupção ou gotículas ou sinais de sangue ("spotting") devido a epitelização fraca. Por outro lado, com uma preparação relativamente dominante em estrogénio é possível que o uso prolongado possa resultar no crescimento endometrial com o desenvolvimento de estroma frágil e sem suporte e subsequentes gotículas ou sinais de sangue ou hemorragia de disrupção.
As novas formulações conhecidas como trifásicas têm níveis variáveis de estrogénio e progestina; consistindo na maioria dos casos em níveis relativamente constantes de estrogénio com um aumento escalonado na progestina durante o ciclo. Este padrão de administração de estrogénio e progestina resulta numa formulação de estrogénio relativamente dominante no início da embalagem com a atividade progestogénica aumentada para o final da embalagem. A estabilidade endometrial pode ser melhor com estas pílulas, uma vez que a atividade estrogénica no início da embalagem induz os receptores tanto de estrogénio e como de progestina tornando o endométrio sensível aos níveis aumentados da progestina para o fim da embalagem. A atividade da progestina produz estroma endometrial mais denso e mais estável, apesar da duração relativamente longa da exposição à progestina, para o fim da embalagem, pode ainda conduzir a recetores e atividade de estrogénio e progestina diminuídos.
Um problema significativo com este tipo de formulação é a dose baixa dos esteróides no início da embalagem, o que torna estas pílulas vulneráveis a interacções de fármacos, ou a pílulas perdidas, o que podem originar a ovulação de interferência. 0 início da embalagem é o momento crítico em termos da ovulação de interferência, uma vez que o utilizador acaba de completar efectivamente um intervalo de sete dias sem drogas, durante o qual pode ter início o desenvolvimento folicular. Mesmo se não ocorrer a gravidez, a ovulação de interferência pode conduzir ao controlo fraco do ciclo. 0 17- -estradiol (E2) é o estrogénio natural mais potente encontrado em seres humanos e é o principal produto de secreção do ovário. 0 mesmo é facilmente oxidado no corpo sendo transformado em estrona E, a qual pode, por sua vez, ser hidratada e transformada em estriol. Estas transformações são realizadas principalmente no fígado, onde existe a interconversão livre entre a Ei e o estradiol. Todos estes três estrogénios naturais são excretados pela urina como glicuronídios e sulfatos, em kit com uma série de produtos relacionados, de menor importância em complexos solúveis em água. É amplamente conhecido que, a seguir a administração oral de E2 micronizada, a circulação incrementada de estrogénio é principalmente constituída pela espécie menos ativa El, a qual atinge um pico de concentração muitas vezes maior do que E2. A conversão de E2 em EI e, subsequentemente, noutros metabolitos ocorre durante a absorção a partir do intestino e da passagem através do fígado. Este metabolismo extenso limita consideravelmente a eficácia oral dos estrogénios naturais e seus ésteres. Na verdade, devido à sua eficácia oral limitada, a E2 e os seus ésteres são geralmente administrados por via de injecções intramusculares. A progesterona (P4) é a progestina natural ativa, a qual ocorre no corpo lúteo, placenta e córtex adrenal. Como E2, P4 também é ineficaz por via oral devido ao seu metabolismo rápido no epitélio intestinal e no fígado, e é, por conseguinte, apenas administrada por via intramuscular.
Devido à sua eficácia oral limitada, os especialistas na arte consideraram estas hormonas sexuais femininas como indesejáveis na formulação de contracetivos orais. Em vez disso, os especialistas têm-se focado no fabrico e administração de estrogénios e progestinas sintéticos para fins contracetivos. 0 uso de derivados sintéticos tem também substituído as substâncias naturais no tratamento da menopausa, do aborto de risco, etc. No entanto, estes derivados sintéticos provavelmente são mais causadores de efeitos secundários tóxicos do que são as hormonas endógenas relativamente seguras.
Embora as modificações químicas das hormonas naturais apresentem atividade oral melhorada, as mesmas podem também provocar uma variedade de efeitos secundários indesejáveis. Por exemplo, os derivados sintéticos das hormonas naturais são conhecidos por terem um efeito estimulante adverso na síntese das proteínas do fígado (promovendo possivelmente a trombose) e exibem um efeito diabetogénico, ao contrário das hormonas sexuais naturais. 0 estrogénio sintético, por exemplo, é rapidamente reabsorvido no trato estomacal e intestinal. Devido ao mesmo ser facilmente metabolizado, o mesmo é rapidamente absorvido na membrana mucosa do intestino delgado e/ou sofre alterações químicas rápidas. Por conseguinte, podem resultar grandes diferenças individuais na bio-disponibilidade. Além disso, os estradiois sintéticos podem conduzir a uma acumulação indesejada de certos zenobióticos e são conhecidos por exibirem propriedades cancerígenas.
As progestinas sintéticas são também conhecidas por exibirem efeitos secundários indesejáveis que incluem, por exemplo, os efeitos de masculinização e os efeitos adversos nos níveis de colesterol, níveis de triglicéridos e níveis de lipoproteína de alta densidade. As progestinas sintéticas também podem provocar retenção de fluidos e depressão.
Um efeito secundário indesejável adicional que pode afectar os sujeitos que são submetidos ao tratamento contracetivo hormonal sintético é a redução/cessação da produção da hormona natural. Muitos sujeitos experimentaram também um desequilíbrio hormonal indesejável, resultante da cessação da ovulação devida ao efeito contracetivo da administração de hormonas sintéticas.
Assim, existe uma necessidade urgente de uma formulação que inclua hormonas endógenas que possam ser administradas em quantidades eficazes para proporcionar não só um efeito contracetivo, como também um efeito de substituição hormonal.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um meio para administrar hormonas naturais com um tempo de vida prolongado no organismo por meio de um sistema de depósito. A administração de hormonas naturais precipita, proporcionado também a substituição das hormonas endógenas inibidas. A presente invenção refere-se a uma formulação para fins contracetivos e de substituição hormonal compreendendo uma quantidade contracetivamente eficaz e eficaz para substituição hormonal de uma combinação de hormonas naturais ou hormonomiméticos. Especificamente, a presente invenção proporciona uma formulação adequada para a administração a uma fêmea de mamífero compreendendo cerca de 5 a cerca de 15 mg 17- -estradiol misturado com colesterol numa razão molar de cerca de 1:1, e cerca de 200 a cerca de 500 mg progesterona; em que a razão ponderai entre 17- -estradiol e progesterona é de cerca de 1:40; o 17- -estradiol consiste numa forma hemicristalina que é cerca de 50-60% amorfa e cerca de 40-50% cristalina; e a VDE da formulação é de cerca de 20% ou inferior. A presente invenção também proporciona uma formulação compreendendo uma quantidade contracetivamente eficaz e eficaz para substituição hormonal de 17- -estradiol e progesterona numa razão ponderai de cerca de 1:40; e em que o 17- -estradiol é composto em partículas discretas em mistura com colesterol.
Administrando quantidades eficazes de 17- -estradiol (E2) e progesterona (P4), as formulações da presente invenção proporcionam uma contraceção eficaz e confiável sem os efeitos secundários indesejáveis usualmente associados aos contracetivos formulados com hormonas sintéticas oralmente ativos. Adicionalmente, uma vez que as formulações são compostas de modo a produzir um perfil de dissolução prolongado, as hormonas têm tempos de residência elevados e evitam as deficiências da curta semivida tradicional das hormonas naturais. Entre outras coisas, as formulações da presente invenção são preparadas de acordo com os métodos revelados na patente dos EUA n.2 5360616 e cristalizadas de acordo com os métodos revelados na patente dos EUA n.2 6528094 B 1. Faz-se também referência à patente dos EUA η.2 6287693B 1 que prepara microesferas estáveis a armazenagem por cristalização em estado sólido.
As formulações da presente invenção proporcionam benefícios eficazes de substituição hormonal. Uma vez que as formulações são compostas com hormonas de ocorrência natural, a administração destas formulações serve para restaurar ou suplementar as hormonas de ocorrência natural produzidas de outro modo numa fêmea de mamífero em idade reprodutiva. Os contracetivos convencionais que compreendem hormonas sintéticas oralmente ativas, não proporcionam estes benefícios de substituição hormonal.
Os agentes de estrogénio e a progestina das formulações desta invenção estão presentes na formulação numa quantidade contracetivamente eficaz e eficaz para substituição hormonal. Com base numa dose unitária, as formulações da presente invenção compreenderão cerca de 5 a cerca de 15 mg de 17-estradiol e/ou cerca de 200 a cerca de 500 mg de progesterona. São concretizações particularmente preferidas as formulações que compreendem cerca de 9 mg de 17- -estradiol e cerca de 400 mg de progesterona por dose unitária. Assim, o termo "quantidade contracetivamente eficaz e eficaz para substituição hormonal" de 17- -estradiol e progesterona, quando se refere a um mamífero, particularmente a um ser humano feminino, pretende referir-se a uma formulação compreendendo 17- -estradiol e progesterona numa razão ponderai de cerca de 1:40. Preferivelmente, a razão ponderai é de cerca de 9:400. O termo "dose unitária" refere-se a uma quantidade suficiente para efetuar tanto contraceção como terapia de substituição hormonal num sujeito ao longo de pelo menos um ciclo menstrual.
Numa concretização, a formulação compreende uma pluralidade de microsferas que compreendem pelo menos um de entre 17- -estradiol e progesterona, e as microsferas são suspensas num líquido, preferivelmente veículo aquosos para administração. (Como usado aqui, o termo inclui microesferas micropartícuias, microcápsulas, lipossomas e semelhantes.) Preferivelmente, o estradiol e a progesterona na microsfera estão sob a aforma cristalina. As microsferas têm um diâmetro de preferivelmente cerca de 25 mm a cerca de 105 mm, mais preferivelmente de cerca de 35 mm a cerca de 75 mm. As microsferas são preferivelmente compostas com outros agentes, transportadores, e excipientes tais que a formulação seja adequada para administração parentérica por seringa hipodérmica.
De acordo com um aspeto da invenção, o sujeito de administração de uma formulação da invenção é uma fêmea de mamífero com idade reprodutiva, também aqui designada por "fêmea fértil". A invenção também proporciona uma formulação de acordo com a invenção, para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero em idade reprodutiva.
No caso de seres humanos femininos, a quantidade eficaz de 17- -estradiol é de cerca de 9 mg e uma quantidade eficaz de progesterona é de cerca de 400 mg. A invenção proporciona ainda uma formulação de acordo com a invenção, para utilização em terapia de substituição hormonal numa fêmea de mamífero nos primeiros cinco anos de menopausa. A administração parentérica da formulação a um sujeito é um modo preferido de administração. Preferivelmente, a formulação é administrada por injeção intramuscular. As formulações da presente invenção são formulações de libertação retardada ou prolongada que podem ser eficazmente administradas a intervalos de cerca de quarto semanas sem perda do efeito contracetivo ou de substituição hormonal durante o período de intervenção.
As formulações da presente invenção podem ser compostas em várias formas para armazenagem, expedição ou administração.
As formulações podem ser compostas como microsferas, pós, mistures, suspensões, ou geles. Quando os agentes de estrogénio/progestina destas formulações são compostas como dispersões de microsferas num veículo aquoso para administração parentérica, a dimensão das partículas é de preferivelmente cerca de 25 mm a cerca de 105 mm; e mais preferivelmente de cerca de 35 mm a cerca de 75 mm.
Um outro aspeto da presente invenção proporciona um kit compreendendo uma formulação de acordo com a invenção. Preferivelmente, o kit compreende uma formulação compreendendo microsferas, em que as microsferas compreendem pelo menos um de entre 17- -estradiol e progesterona e em que a formulação compreende cerca de 9 mg de 17- -estradiol e cerca de 400 mg de progesterona. A presente invenção, através da utilização de quantidades contracetivamente eficazes e eficazes em substituição hormonal de 17- -estradiol e progesterona, consegue uma importante vantagem por poder minimizar substancialmente ou eliminar os efeitos secundários indesejáveis usualmente associados às formulações contracetivas convencionais contendo hormonas sintéticas. Adicionalmente, através da utilização de quantidades eficazes destas hormonas endógenas, a presente invenção consegue outra importante vantagem ao poder proporcionar aos sujeitos hormonas naturais a niveis equivalentes à produção mensal natural média, evitando assim desequilíbrios hormonais indesejáveis.
DESCRIÇÃO SUMARIA DAS DESENHOS FIG. 1: traçado do perfil plasmático médio do estradiol em escala aritmética. FIG. 2: traçado do perfil plasmático de progesterona em escala aritmética. FIG. 3A: um difratograma de raios X de microesferas de estradiol-colesterol (40:60), antes da cristalização. FIG. 3B: um difratograma de raios X de microesferas de estradiol-colesterol (40:60) após a cristalização. FIG. 4: perfil de dissolução de microesferas de estradiol-colesterol (60:40) após a cristalização de estado sólido de acordo com o método de Pat US 6,528,094 BI. FIG. 5: perfis de dissolução comparativos de microesferas de estradiol-colesterol (1:1) preparadas pelo Processo de Cristalização A (Exemplo 2) e pelo Processo de Cristalização B (Exemplo 3). FIG. 6: DSC de microesferas de estradiol-colesterol (1:1) feitas de acordo com o Processo B. FIG. 7: perfis de dissolução comparativos de microesferas de estradiol (E) ; e de estradiol-colesterol (1:1), (1:2) e (1:3), quando utilizadas no estudo clinico contracetivo e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B. FIG. 8: perfil plasmático de estradiol em função do tempo para microesferas de estradiol (E) e de estradiol-colesterol (1:1), (1:2) e (1:3) feitas de acordo com o Processo de Cristalização B. FIG. 9: perfil plasmático de estradiol em função do tempo para microesferas de estradiol (E) e de estradiol-colesterol (1:1), (1:2) e (1:3); dose de estradiol 9 mg e de progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B. FIG. 10: perfil plasmático de progesterona em função do tempo para microesferas de estradiol (E) e de estradiol-colesterol (1:1), (1:2) e (1:3); dose de estradiol 9 mg e de progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B. FIG. 11: perfil plasmático de FSH em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (1:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus FSH endógena. FIG. 12: perfil plasmático de FSH em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (2:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus FSH endógena. FIG. 13: perfil plasmático de hormona luteinizante em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (1:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus LH endógena. FIG. 14: perfil plasmático de FSH em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (2:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus LH endógena. FIG. 15: perfil plasmático de estradiol em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (3:1) e progesterona, e estradiol e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus estradiol endógeno. FIG. 16: perfil plasmático de estradiol em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (1:1) e progesterona, e estradiol-colesterol (2:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus estradiol endógeno. FIG. 17: perfil plasmático de estradiol em função do tempo para microesferas de estradiol e progesterona, e estradiol-colesterol (3:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus estradiol endógeno. FIG. 18: perfil plasmático de progesterona em função do tempo para microesferas de estradiol-colesterol (1:1) e progesterona, e estradiol-colesterol (2:1) e progesterona; dose, estradiol 9 mg e progesterona 400 mg; e feitas de acordo com o Processo de Cristalização B versus progesterona endógena. FIG. 19: perfis de dissolução comparativos de microesferas de estradiol-colesterol (1:1) quando preparadas pelos Processos de Cristalização A, B e C. FIG. 20: DSC de microesferas de estradiol-colesterol (1:1) feitas de acordo com o Processo C. FIG. 21: difratograma de raios X de microesferas de estradiol-colesterol (1:1), feitas de acordo com o Processo C. FIG. 22: difratograma de raios X de microesferas de estradiol-colesterol (1:1) feitas de acordo com o Processo C.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS
Na presente invenção, quantidades contracetivamente eficazes e eficazes para substituição hormonal de 17-estradiol e de progesterona são administradas a um sujeito de uma maneira controlada para minimizar e/ou eliminar substancialmente efeitos secundários indesejáveis usualmente associados às terapias contracetivas com hormonas sintéticas. Adicionalmente, a presente invenção proporciona estas hormonas naturais a niveis equivalentes à sua produção mensal natural média. 0 termo "17- -estradiol", como aqui utilizado, engloba qualquer forma farmaceuticamente aceitável, estrogenicamente ativa, de 17- -estradiol, isto é, o próprio estra-1,3,5 (10)— trieno-3,17- -diol, que tem a fórmula:
ou um de seus ésteres. O 17- -estradiol pode ser obtido de fontes naturais ou feito sinteticamente. Os ésteres adequados de 17- -estradiol, para os fins da presente invenção, incluem, por exemplo, 3-monoésteres tais como benzoato de estradiol e 3-acetato de estradiol; 17-monoésteres tais como cipionato de estradiol, 17-propionato de estradiol, 17-acetato de estradiol, 17-heptanoato de estradiol, (enantato de estradiol), 17-undecanoato de estradiol (undecilato de estradiol) e 17-valerato de estradiol; e 3,17 diésteres tais como dipropionato de estradiol e diacetato de estradiol e semelhantes, e suas combinações. 0 termo "progesterona", como aqui utilizado, refere-se a pregn-4-eno-3,20-diona, isto é, o composto da fórmula:
e pretende-se que inclua progesterona derivada de fontes naturais, bem como a produzida sinteticamente.
Em concretizações preferidas da presente invenção, as formulações compreendem suspensões aquosas de microesferas compreendendo um estrogénio (17- -estradiol (E2)) e uma progestina (progesterona (P4)) numa quantidade eficaz para contraceção e eficaz para substituição hormonal. As microesferas individuais um ou ambos de estrogénio e progestina. Independentemente de E2 e P4 estarem ou não ambos presentes em cada microesfera, cada um deles está presente na formulação numa quantidade eficaz para proporcionar um efeito contracetivo e um efeito de substituição hormonal. Assim, mesmo que E2 e P4 não estejam presentes em kit numa só microesfera, eles estão cada um presente na formulação em quantidades eficazes.
Adicionalmente, as microesferas destas concretizações podem compreender o esteróide endógeno, colesterol.
As microesferas de colesterol/estrogénio/progestina podem ser compostas de tal modo que o estrogénio/progestina estejam uniformemente distribuídos através do colesterol relativamente inerte de maneira que a dissolução desses agentes seja retardada mas todavia contínua e substancialmente estável. Preferivelmente, o colesterol, bem com o estrogénio e a progestina, está na forma cristalina na microesfera. Como explicado mais completamente abaixo, a velocidade de dissolução dos agentes ativos substancialmente constante facilita uma libertação controlada dos agentes ativos ao longo de um período prolongado. Preferivelmente, o período prolongado é, pelo menos, um ciclo menstrual completo e no caso de um ser humano do sexo feminino é, pelo menos, de cerca de 4 semanas.
As quantidades eficazmente contracetivas e eficazes para substituição hormonal de E2 e P4 são quantidades adequadas para proporcionar um efeito contracetivo e de substituição hormonal. Em particular, em relação ao efeito contracetivo, a quantidade efetiva de E2 e P4 é uma quantidade que é suficiente para atuar no hipotálamo e na pituitária do sujeito a ser tratado para inibir a libertação das hormonas gonadotróficas necessárias para a manutenção da função ovárica normal.
Além disso, a quantidade eficaz para substituição hormonal de E2 e P4 é uma quantidade suficiente para substituir substancialmente o fornecimento natural destas hormonas endógenas cuja produção endógena é reduzida e/ou eliminada com a cessação da ovulação.
Em concretizações preferidas da invenção, as quantidades contracetivamente eficazes e eficazes para substituição hormonal de E2 e P4 são as adequadas para conseguir o efeito desejado num ser humano feminino, e, com base numa dose unitária são cerca de 5 mg a cerca de 15 mg de estradiol e cerca de 300 a cerca de 500 mg de progesterona. Concretizações de maior preferência compreendem cerca de 9 mg de 17-estradiol e cerca de 400 mg de progesterona. A formulação da presente invenção compreende preferivelmente microesferas contendo hormonas para proporcionar uma administração controlada, previsível e reprodutível das hormonas nelas contidas. Várias características físico-químicas das microesferas são importantes para se conseguir a libertação controlada das hormonas. Em particular, a solubilidade, a dimensão e a composição polimórfica das microesferas têm um efeito substancial sobre a taxa de libertação. Por exemplo, quanto maior for o diâmetro da microesfera, mais tempo levará o nível hormonal a atingir valores não detetáveis. Na presente invenção, o diâmetro das microesferas é, preferivelmente, de cerca de 25 ma cerca de 125 m; mais preferivelmente, cerca de 35 ma cerca de 105 m; e com maior preferência, cerca de 35 ma cerca de 75 m.
Como se sabe que as hormonas naturais E2 e P4 se degradam metabolicamente quando administradas oralmente, a formulação da presente invenção é preferivelmente administrada a sujeitos por administração parentérica, em particular, por injeção intramuscular. Nas utilizações da presente invenção, o objetivo é proporcionar um efeito contracetivo, proporcionando simultaneamente um efeito de substituição hormonal fornecendo níveis naturais de E2 e P4. Acresce que as formulações e utilizações da presente invenção promovem o estabelecimento de ciclos menstruais mensais saudáveis de cerca de 28 dias V 3 dias. Em concretizações preferidas, as formulações da presente invenção são administradas a um sujeito por injeção, numa base mensal, utilizando meios adequados de injeção tais como, por exemplo, uma agulha hipodérmica de calibre 18 ou 20.
As formulações preferidas desta invenção compreendem quantidades contracetivamente eficazes e eficazes para substituição hormonal do estrogénio e da progestina composta numa formulação de libertação prolongada ou retardada. Estas formulações de libertação retardada podem incluir o estrogénio e a progestina composta com um transportador, um excipiente ou um ligante que tem solubilidade reduzida nos fluidos biológicos no local de administração. Por exemplo, estas formulações de libertação retardada podem compreender microesferas em que o estrogénio e a progestina estão compostos com colesterol numa microesfera. O colesterol tem substancialmente menos solubilidade em fluidos biológicos, tais como o sangue, do que os estrogénios e as progestinas e, desse modo, diminui a dissolução desses agentes ativos e, desse modo, é retardada a libertação desses agentes ativos na corrente sanguínea. Informação adicional que pode ter interesse para a preparação destas formulações de microesferas de libertação retardada encontra-se nas patentes US n.2s 5,360,616; 5,512,303; 5,633,014; 5,643,604; e 6,287,693.
Em pelo menos uma concretização preferida, uma formulação de libertação retardada da presente invenção é preparada misturando estrogénio e progestina íntima e uniformemente pelo transportador de colesterol. A mistura de estrogénio/progestina/colesterol pode ser fundida-congelada (melt congealed) e/ou extrudida a quente ou processada de outra forma numa pluralidade de partículas de dimensão e forma desejadas e submetida a uma cristalização de estado sólido tal como revelado na patente US n.2 6,287, 693. A patente US n.2 6,287,693 revela um processo de cristalização de estado sólido, pelo qual uma composição de morfologias mistas é formada em partículas de dimensão e forma desejadas e, subsequentemente, cristalizada para o polimorfo mais estável de cada um dos respectivos constituintes, sem perda das características de dimensão/forma da partícula, pela exposição das partículas a um ambiente com uma elevada concentração atmosférica de um ou mais solventes. As partículas cristalinas conformadas resultantes são estáveis à armazenagem, isto é, podem ser embaladas e armazenadas sob a forma de um sólido ou pó seco ou como uma suspensão num veículo aquoso por períodos prolongados (por exemplo, pelo menos, cerca de um mês), sem perda das características de dimensão/forma desejadas. Uma vez que o processo de cristalização de estado sólido proporciona pureza e estabilidade elevadas, as partículas da presente invenção podem ser fabricadas com ou sem excipientes, tampões, estabilizantes, conservantes e biocidas adicionais. A capacidade de fabrico das partículas com a dimensão e forma desejadas é particularmente vantajosa, uma vez que proporciona um meio para assegurar dimensão e forma de partículas consistentes ou mesmo uniformes, o que por sua vez assegura facilidade de administração (por exemplo, através de seringa hipodérmica), e dissolução e libertação controladas e previsíveis do(s) agente(s) ativo(s) . Em concretizações particularmente preferidas, as partículas são microesferas.
Assim, outra concretização preferida da invenção compreende uma formulação de libertação retardada compreendendo uma pluralidade de microesferas em suspensão num veículo aquoso, as microesferas compreendendo 17- -estradiol, progesterona e colesterol e em que a formulação compreende 17--estradiol e progesterona numa razão de cerca 1:40 em peso.
As formulações da presente invenção podem ser administradas por qualquer via de administração convencional. A via preferida de administração é a administração parentérica, e uma via mais preferida é através de injeção intramuscular (IM) . Quando administrada por administração parentérica, é preferido que a formulação seja composta com um fluido, quer em solução quer como uma mistura, tal como uma suspensão. De preferência, a formulação compreende as microesferas discutidas acima como uma suspensão num veiculo aquoso.
Opcionalmente, a formulação pode ser composta como um pó para mistura posterior com um transportador e administração. Em tais concretizações, a formulação farmacêutica pode ser embalada e comercializada como parte de um kit. Esse kit pode compreender doses unitárias ou múltiplas de: (1) um pó compreendendo os agentes ativos em combinação com excipientes, aditivos, tampões, conservantes e semelhantes; (2) quantidades de dose unitária ou múltipla de um transportador fluido, compreendendo opcionalmente, tampões, conservantes e/ou biocidas; e (3) um dispositivo de injeção tal como uma seringa hipodérmica, de preferência, uma seringa de calibre de cerca de 18 ou 20.
Ainda uma outra opção para a administração das formulações da presente invenção é a distribuição transdérmica. A distribuição transdérmica de fármacos pode ser efectuada por vários meios, incluindo a injeção de um pó tal como por um método biolistico em que as partículas são aceleradas por um gás ou outro meio para passarem através da pele. Um exemplo de uma tal abordagem está descrito nas patentes US n.2 6,168,587, com a epígrafe "Needleless syringe using supersonic gas flow for particle delivery" ("Seringa sem agulha que utiliza ο escoamento de gás supersónico para administração de partículas) e US 6,475,181, com a epígrafe "Drug Particle Delivery" ("Distribuição de partículas de fármacos").
De modo semelhante a distribuição transdérmica pode ser conseguida mais passivamente com pensos adesivos aplicados na pele por períodos prolongados. Estes pensos estão descritos, por exemplo, na patente US n.2 6,149,935, com a epígrafe "Solid matrix system for transdermal drug delivery" ("Sistema de matriz sólida para distribuição transdérmica de fármacos").
As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas de modo eficaz a qualquer organismo de mamífero, tal como um organismo primata, um canino, um felino, um ovino, um equino, um suíno, um bovino ou murino. De preferência, o sujeito é um organismo primata, e ainda com maior preferência, é um ser humano feminino. Deverá ser tido em consideração que o estrogénio e a progestina particulares utilizados nas formulações para os diferentes mamíferos podem variar, bem como as quantidades.
As formulações contendo microesferas da presente invenção podem ser preparadas utilizando qualquer método adequado. Numa concretização preferida, as microesferas são preparadas por aquecimento de E2 e/ou P4 e, seguidamente, arrefecimento rápido de modo que as microesferas ficam suficientemente cristalizadas. Subsequentemente à cristalização, as cápsulas podem ser recolhidas por filtração com base na dimensão das partículas.
Em geral, as microesferas de maior dimensão diminuem a concentração máxima das hormonas e o tempo requerido para alcançar essa concentração. Além disso, as microesferas de maior dimensão aumentam a semivida de absorção de hormonas.
De acordo com um outro aspeto da invenção, é proporcionado um kit para utilização em terapia contracetiva/substituição hormonal. 0 kit pode compreender uma formulação de acordo com a invenção e um ou mais componentes adicionais tais como uma ampola estéril compreendendo um veículo aquoso para reconstituição da formulação numa suspensão homogénea, se a formulação é proporcionada em microesferas sob a forma de pó estéril. Para além disso, o kit pode incluir meios para administração da formulação, tais como, por exemplo, seringas com agulhas de calibre 18 e/ou 20 para injeção intramuscular. É contemplado que as composições da presente invenção podem ser formuladas e administradas de acordo com o protocolo que segue. Uma formulação de microesferas compreendendo 9 mg de E2/400 mg P4 é preparada sob a forma de um oó estéril em que as microesferas têm uma dimensão que varia entre cerca de 35 ym e cerca de 75 ym, preferivelmente entre cerca de 39 ym e cerca de 52 ym. Em certas concretizações preferidas, o pó é embalado seco em seringas de dose unitária. Preferem-se seringas com agulhas de calibre 18 e/ou 20 para injeção intramuscular. As seringas são preferivelmente embaladas em embalagens estanques ao ar e estéreis e são armazenadas sob condições ambientais a cerca de 152C a cerca de 302C. A formulação de pó pré-embalada pode ser suspensa num veiculo aquoso. Numa concretização preferida, o veiculo aquoso é retirado de uma ampola estéril contendo 3,0 ml de um veiculo aquoso. Um veiculo aquoso preferido utilizado para suspender as microesferas é composto por:
Metilparabeno NF 4,11 mg
Propilparabeno NF 0,45 mg
Manitol NF 144 mg
Carboximetilcelulose de sódio, USP, de baixa viscosidade 2,25 mg
Polissorbato 80 NF 0,60 mg Água para injeção USP 3,00 mg
Um perito na especialidade ordinário entenderá que a composição e as concentrações relativas de um tal veiculo aquoso não são essenciais para a presente invenção e, assim, ambas podem ser variadas sem substancial alteração ou diminuição das vantagens ou utilidade da presente invenção. A reconstituição pode ser efetuada por agitação vigorosa até ser obtida uma suspensão homogénea. A suspensão resultante é, de preferência, administrada por injeção intramuscular profunda, por exemplo, na região glútea. A primeira dose deve ser administrada nos primeiros cinco dias após o inicio da última menstruação. As doses subsequentes serão administradas numa programação de 28 V 3 dias. Para maior facilidade e conforto, as doses subsequentes podem ser administradas em regiões glúteas alternadas.
Alternativamente, as formulações de progesterona/estra-diol da presente invenção podem ser compostas de modo a produzirem uma formulação de estradiol de libertação lenta.
Uma formulação farmacêutica compreendendo microesferas de progesterona e microesferas de estradiol e colesterol produziu um efeito contracetivo confiável. Ver Exemplo 1, Produto Sujeito a Ensaio (Test Article) B, abaixo. Uma deficiência reconhecida das formulações contracetivas parentéricas contendo estradiol é a sua elevada solubilidade em soluções aquosas. As microesferas contendo estradiol podem ser formuladas por tratamento ou têmpera das microesferas após fabrico. Isto é, as microesferas são primeiro conformadas na dimensão e forma desejadas, submetidas a um passo de tratamento ou têmpera numa atmosfera controlada e em seguida secas e/ou recuperadas. Dependendo do tratamento, as microesferas EC têm uma velocidade de dissolução de estradiol em solução aquosa acima de 24 horas de cerca de 20% ou inferior, e preferivelmente de cerca de 15% ou inferior. Concretizações mais preferidas proporcionam taxas de dissolução de cerca de 10% ou inferior; e preferem-se ainda mais as que possuem uma velocidade de dissolução de estradiol de cerca de 6% ou inferior. A velocidade de dissolução de estradiol (VDE) é uma medida da quantidade de estradiol dissolvido numa solução aquosa de monooleato de polioxietilenossorbitano (Tween 80®) 0,3% (p/v) em água purificada USP durante 24 horas a 31-C e à pressão normal. A produção de partículas com baixa VDE facilita a preparação de uma formulação farmacêutica para terapia de substituição hormonal (TSH) contendo uma concentração muito baixa de estradiol. Estas composições de muito baixa concentração de estradiol são muito adequadas para pacientes com necessidade de TSH durante os primeiros cinco anos de menopausa. Acresce que, as formulações possuindo baixa VDE facilitam um regime de tratamento envolvendo menos ou menos frequentes procedimentos de administração. Está contemplado que as formulações desta invenção podem ser administradas com tão pouca frequência quanto mensalmente ou mesmo a cada dois meses.
Estudos de difração de raios X das partículas que demonstram essas velocidades de dissolução baixas sugerem que as partículas são agregados moleculares com uma composição semi-cristalina compreendendo tanto um componente amorfo como um cristalino. As composições de VDE baixa são aquelas em que o estradiol consiste em cerca de 45% a cerca de 65% de componente amorfo e cerca 35% a cerca de 55% de componente cristalino. Preferivelmente, as partículas têm cerca de 50-60% de componente amorfo e cerca de 40-50% de componente cristalino. Mais preferivelmente, as partículas são cerca de 55% de componente amorfo e cerca de 45% de componente cristalino. Estas composições de VDE baixa são preferivelmente formuladas a partir de uma mistura de estradiol:colesterol com uma razão molar de 1:1.
Sem quererem ficar vinculados a qualquer teoria ou princípio científico, os requerentes creem que o perfil de solubilidade reduzida e baixa dissolução é atribuível à orientação do componente amorfo e do componente cristalino no agregado molecular ou compósito molecular. Isto é, concebe-se que a superfície exterior da partícula é constituída predominantemente pelo componente amorfo de modo que as moléculas de estradiol orientem uma porção predominantemente hidrofóbica da molécula para o solvente tornando assim as partículas substancialmente insolúveis em água.
As partículas de estradiol de libertação lenta podem ser formuladas por compondo estradiol e colesterol numa razão molar de 1:1, fabricando a composição em partículas de dimensão e forma desejadas e sujeitando-as a uma atmosfera saturada de solvente durante um período prolongado a temperatura elevada, e, subsequentemente, secando as partículas a temperatura elevada. Numa concretização, as partículas fabricadas são expostas a uma atmosfera de humidade relativa (HR) baixa durante cerca de 12 horas ou mais antes de as expor à atmosfera saturada de solvente. Preferivelmente, as partículas são formuladas como microesferas.
As microesferas possuindo uma VDE de cerca de 15% ou inferior podem ser formuladas por: criação de partículas consistindo essencialmente numa 1:1 razão molar de estradiol e colesterol em que cada um ou ambos estão sob a forma amorfa ou polimorfa; exposição das partículas a uma atmosfera de cerca de 25% humidade relativa (HR) ou inferior durante pelo menos cerca de 12 horas; exposição das partículas a uma atmosfera saturada com acetona e água durante pelo menos cerca de 48 horas a cerca de 50° a cerca de 65°C; secagem das partículas a cerca de 35° a cerca de 50°C durante cerca de 24 horas ou mais; e recuperação das referidas partículas; em que a VDE das partículas recuperadas é inferior a cerca de 15% (em peso) ao longo de 24 horas.
Mais preferivelmente, o método envolve a criação de partículas consistindo essencialmente em estradiol e colesterol em que cada um ou ambos estão sob uma forma amorfa ou polimorfa; exposição das partículas a uma atmosfera de baixa HR durante cerca de 24 horas; exposição das partículas a uma atmosfera saturada com acetona e água durante cerca de 72 horas a cerca de 60°C; secagem das partículas a cerca de 45° durante cerca de 42 horas; e recuperação das referidas partículas; em que a velocidade de dissolução de estradiol das partículas recuperadas em solução aquosa é inferior a cerca de 6% (em peso) ao longo de 24 horas.
As concentrações relativas de acetona e água que saturam a atmosfera são de cerca de 65 % molar a cerca de 80 % molar, e cerca de 20 % molar a cerca de 35 % molar, respetivamente. Preferivelmente, as concentrações relativas são de cerca de 70 % molar a cerca de 75 % molar de acetona; e cerca de 25 % molar a cerca de 30 % molar, água. Muito preferivelmente, as concentrações dos dois componentes são de cerca de 72 % molar de acetona a cerca de 28 % molar de água. O ambiente de humidade relativa baixa é de cerca de 25% HR ou inferior; e preferivelmente, de cerca de 20% ou inferior.
Alternativamente, as partículas possuindo uma VDE de cerca de 20% ou inferior podem ser formuladas por uma exposição serial a uma atmosfera contendo acetona/água, e a uma atmosfera contendo etanol/água. Este método envolve: (a) criação de partículas consistindo essencialmente em estradiol e colesterol numa razão molar de cerca de 1:1 em que cada um ou ambos estão sob a forma amorfa ou polimorfa; (b) exposição das referidas partículas a uma atmosfera saturada com acetona e água; (c) repetição do passo (b) pelo menos uma vez, e preferivelmente duas vezes; (d) exposição das referidas partículas a uma atmosfera saturada com etanol e água; (e) secagem das partículas; e (f) recuperação das referidas partículas; em que a velocidade de dissolução de estradiol das partículas recuperadas em solução aquosa é inferior a cerca de 20 % (em peso) ao longo de 24 horas.
Em concretizações preferidas, as partículas são expostas a vapores de uma mistura de acetona/água por cerca de duas a cerca de cinco etapas consecutivas de pelo menos cerca de 12 horas a cerca de 20° - 40°C. Preferivelmente, a etapa de acetona/água é conduzida em três etapas consecutivas ao longo de cerca de 24 horas a cerca de 30°C. A concentração relativa da mistura de acetona/água é a descrita acima; e a mistura de etanol/água tem uma concentração relativa de cerca de 95 % molar a cerca de 99 % molar de etanol; e cerca de 5 % molar a cerca de 1 % molar de água. As partículas podem ser secas a cerca de 40° a cerca de 50°C, preferivelmente cerca de 45°C, durante cerca de 24 horas ou mais, e preferivelmente durante cerca de 36 horas. As etapas de secagem aqui e acima descritas podem ser operadas sob vácuo ou ao ar.
Mais preferivelmente, o método alternativo envolve: a criação de partículas consistindo essencialmente em estradiol e colesterol numa razão molar de cerca de 1:1 em que cada um ou ambos estão sob uma forma amorfa ou polimorfa; exposição das referidas partículas a uma atmosfera saturada com acetona e água a cerca de 30°C por três etapas consecutivas de cerca de 24 horas; exposição das referidas partículas a uma atmosfera saturada com etanol e água durante cerca de duas horas a cerca de 30°C; secagem das partículas a cerca de 45°C durante cerca de 42 horas; e recuperação das referidas partículas; em que a velocidade de dissolução de estradiol das partículas recuperadas em solução aquosa é inferior a cerca de 20% (em peso) ao longo de 24 horas.
Os métodos aqui descritos proporcionam meios para fabricar microsferas de estradiol e colesterol possuindo uma VDE inferior a cerca de 20% (em peso). As concretizações preferidas têm uma VDE de cerca de 15% ou inferior, e mais preferivelmente de cerca de 6% ou inferior. O estradiol das microsferas da presente invenção está numa forma semi-cristalina ou compósita em que cerca de 50-60% é amorfa e cerca de 40-50% é cristalina. São concretizações preferidas aquelas em que o estradiol é cerca de 55% amorfo e cerca de 45% cristalino.
As partículas de estradiol/colesterol de baixa VDE dos métodos anteriores podem ser combinadas com progesterona para fazer formulações de estradiol de dose baixa que podem ser administradas mensalmente ou menos frequentemente. Por exemplo, é revelada uma formulação farmacêutica compreendendo cerca de 5 a cerca de 15 mg de 17- -estradiol misturada com colesterol numa razão molar de cerca de 1:1, e cerca de 300 a cerca de 400 mg de progesterona; em que a razão ponderai de 17- -estradiol para progesterona é de cerca de 1:40, o 17-estradiol consiste numa forma semi-cristalina que é cerca de 50-60% amorfa e cerca de 40-50% cristalina, e a VDE da formulação é de cerca de 20% ou inferior. A formulação farmacêutica pode ser preparada de partículas de estradiol/colesterol em combinação com partículas de uma progestina, preferivelmente progesterona. AS partículas são preferivelmente microesferas. As partículas podem ainda incluir can aditivos e excipientes, tais como lubrificantes, tampões, estabilizadores, e semelhantes. Adicionalmente, as partículas podem ser suspensas num transportador 'para administração parentérica. Essas formulações têm um efeito contracetivo e podem ser usadas eficazmente em regimes de substituição hormonal envolvendo administração parentérica uma vez ao mês ou mesmo de dois e dois meses. Preferivelmente, a formulação é administrada por injeção intramuscular.
Sem descrição adicional, crê-se que uma pessoa competente na matéria pode, usando a descrição anterior e os exemplos ilustrativos seguintes, fazer e utilizar as formulações da presente invenção e pôr em prática os métodos reivindicados.
Os exemplos de trabalho seguintes, por conseguinte, ilustram as concretizações preferidas e os métodos para fazer e utilizar a presente invenção, e não devem ser interpretados como limitando de qualquer modo o restante da apresentação. EXEMPLO 1
ESTUDO FARMACOCINÉTICO EM COELHOS PARA AVALIAR A BIODISPONIBILIDADE DE DIFERENTES COMBINAÇÕES DE MICROESFERAS PROGESTERONA E MICROESFERAS DE ESTRADIOL E MICROESFERAS COM DIFERENTES RAZÕES ENTRE ESTRADIOL E COLESTEROL
Este estudo tem por objectivo avaliar o perfil farmacocinético de artigos de teste contendo Progesterona (P) e 17-B-Estradiol (E) . Um estudo prospetivo e comparativo foi realizado em coelhos do sexo masculino da Nova Zelândia. Os artigos de teste consistiram em suspensões aquosas que utilizaram o veículo aquoso descrito acima de microesferas de progesterona + microesferas de estradiol (E) ou de estradiol e de colesterol (EC), fabricadas seguindo o processo descrito na patente US n.2 5,360,616 e cristalizadas de acordo com patentes US n.2 6,528,094 Bi. Os artigos de teste avaliados são os seguintes:
Produto sujeito a Composição ensaio
A Microesferas P (ME) + E ME
B P ME + (1:1) Estradiol Colesterol ME
C P ME + (2:1) Estradiol Colesterol ME
D P ME + (3:1) Estradiol Colesterol ME
As suspensões aquosas foram administradas na forma de injecções intramusculares (IM). Cada coelho recebeu 133 mg de progesterona e 3 mg de estradiol. Foram recolhidas amostras de sangue ao tempo 0 (pré-dose) 1, 2, 4 e 9 horas, e todos os dias a partir do dia 2 ao 14, e de dois em dois dias a partir do dia 14 ao 28. As amostras resultantes foram ensaiadas para determinação da progesterona e do estradiol por radioimunoensaio (RIA). A partir dos perfis de plasma, foram calculados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: a área sob a curva para infinito (AUC_INF), a área sob a curva para o último instante de amostragem (ABC0_t) , a concentração máxima de plasma (Cmax) , o tempo para atingir a Cmax (Tmax) , a semivida (t2) , a constante de eliminação (Ke) e o tempo médio de residência (TMR). Estes resultados foram analisados estatisticamente com o objectivo de avaliar qualquer possível diferença entre os grupos.
No que se refere à comparação dos parâmetros calculados para o Estradiol, embora a análise não mostre evidência de quaisquer diferenças estatisticamente significantes possíveis (p <0,05) nestes parâmetros entre os grupos, como se mostra na tabela que se segue, existem diferenças no TMR entre os grupos, uma vez que o TMR para (1:1), CE ME (produto sujeito a ensaio B) foi quase duas vezes mais prolongado do que para as Microesferas E (produto sujeito a ensaio A) , como pode ser visto na tabela que se segue:
No que se refere à comparação dos parâmetros calculados para a Progesterona, embora tenha sido observada variabilidade nos parâmetros calculados, não foi verificada diferença estatisticamente significante (p <0,05) entre os grupos.
Análise Gráfica:
Os perfis de plasma médios para Estradiol e Progesterona para os quatro artigos de teste avaliados são mostrados nas FIGS. 1 e 2. De acordo com os resultados para estradiol e progesterona, embora a análise estatística não mostre evidência de diferença entre os grupos, a análise gráfica dos perfis de plasma (ver FIG. 1) mostrou um comportamento diferente. Isso pode ser atribuído à pequena dimensão da amostra. EXEMPLO 2 (COMPARATIVO)
Microesferas de uma mistura de 49% de 17-fi-estradiol e de 51% de colesterol
Este exemplo comparativo é análogo ao fabrico de partículas de acordo com o Exemplo 7 da patente US n.2 6,528,094 Bl, (também referido aqui como "Crystallization Process A" ("Processo de Cristalização A")). As microesferas de estradiol/colesterol podem ser combinadas com microesferas de progesterona para produzir a formulação farmacêutica do Produto sujeito a ensaio B do Exemplo 1 acima.
As microesferas desta mistura foram obtidas pela fusão conjunta dos componentes e, como para as substâncias puras, pulverizados em gotas e congelados em microesferas. As microesferas apresentaram inicialmente um elevado conteúdo amorfo.
Quando as microesferas foram colocadas num recipiente de cerca de 7 litros e expostas durante 24 horas a 30°C, aos vapores de 8 mL de etanol mantidos num material de celulose poroso, as microesferas, inicialmente amorfas, cristalizaram completamente na presença dos vapores.
As microesferas foram secas a 60°C no vácuo durante 24 horas, e o etanol residual presente nas microesferas era inferior a 0,01%.
Para avaliar a estabilidade das microesferas, microesferas não cristalizadas (apenas fundidas-congeladas) e as microesferas de acordo com a presente invenção foram colocadas separadamente em solução aquosa a 40°C, e observadas por microscopia óptica após 82 dias. Como observado por microscopia óptica, as microesferas cristalizadas de acordo com a presente invenção mantiveram-se estáveis ao longo do tempo, quando colocadas em água, ao passo que que as microesferas não cristalizadas não se mantiveram.
As microesferas cristalizadas resultantes foram morfologicamente estáveis durante 82 dias, quando colocadas numa solução de 0,01% de Polissorbato 80 em água purificada USP a 40°C, ou durante 14 dias, quando foram injectadas por via intramuscular em coelhos. A FIG. 3 mostra o difratograma de raios X das Microesferas EC (40:60) antes e após a cristalização e a FIG. 4 mostra o perfil de dissolução correspondente (isto é, 74% de estradiol dissolvido em 24 horas numa solução aquosa de 0,3% Tween 80®). EXEMPLO 3
Processo de Cristalização Modificado para a EC ME
Apresentando 20% de Dissolução ao Longo de 24 horas ("Processo de cristalização B")
Foram fabricadas microesferas de estradiol-colesterol (1:1) como no Exemplo 2, acima. As microesferas, tendo um elevado conteúdo amorfo, foram expostas a vapores de acetona e água (95% molar de acetona:5% molar de água) por três etapas consecutivas de 24 horas a 30°C. Entre as etapas, os recipientes herméticos foram abertos e os conteúdos secos ao ar, o solvente residual foi removido e, em seguida, as microesferas de estradiol foram sujeitas à etapa seguinte de exposição a vapor.
As partículas foram então aquecidas (exsicadas) a 45°C durante 42 horas sob vácuo (cerca de 12,2 polegadas de Hg).
As partículas resultantes produziram uma VDE média de cerca de 20%. Ver a Figura 5. EXEMPLO 4
Processo de Cristalização para Dissolução Ultra Baixa de Microesferas de Estradiol-Colesterol ("Processo de cristalização C")
Foram fabricadas microesferas de estradiol-colesterol de acordo com o processo do Exemplo 2. As partículas foram armazenadas sob humidade relativa baixa durante 24 horas. As partículas foram então expostas a vapores de acetona e água (72% molar de acetona/28% molar de água) durante 72 horas a 60°C. As partículas foram então aquecidas (para exsicação) a 45°C durante 42 horas.
As partículas resultantes apresentaram uma média de cerca de 5% de dissolução do estradiol ao longo de 24 horas numa solução aquosa de 0,3% monooleato de polioxietilenossorbitano (Tween 80®), nas condições normais de temperatura e pressão. A FIG. 19 ilustra o perfil de dissolução das partículas deste Exemplo comparado com os resultantes dos métodos de Exemplos 2 e 3. A FIG. 20 mostra o perfil de DSC das partículas resultantes deste Exemplo.
As FIGS. 21 e 22 são dif ratogramas de raios X das partículas resultantes do Exemplo 4.
Lisboa, 2015-04-14

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1 - Formulação adequada para administração a uma fêmea de mamífero compreendendo cerca de 5 a cerca de 15 mg de 17-estradiol misturado com colesterol numa razão molar de cerca de 1:1, e cerca de 200 a cerca de 500 mg de progesterona; em que a razão ponderai de 17- -estradiol para progesterona é de cerca de 1:40; o 17- -estradiol consiste numa forma semi-cristalina que é cerca de 50-60% amorfa e cerca de 40-50% cristalina; e a VDE da formulação é de cerca de 20% ou inferior.
  2. 2 - Formulação da reivindicação 1, em que o 17- -estradiol consiste numa forma semi-cristalina que é cerca de 55% amorfa e cerca de 45% cristalina.
  3. 3 - Formulação da reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a VDE é de cerca de 6% ou inferior.
  4. 4 - Formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a mistura de estradiol/colesterol e a progesterona são formuladas como microesferas com um diâmetro de cerca de 35 a cerca de 75 pm.
  5. 5 - Formulação compreendendo uma quantidade contracetivamente eficaz e eficaz para substituição hormonal de 17- -estradiol e progesterona numa razão ponderai de cerca de 1:40; e em que o 17- -estradiol é composto em partículas discretas em mistura com colesterol.
  6. 6 - Formulação da reivindicação 5, em que a razão ponderai de 17- -estradiol:progesterona é de 9:400.
  7. 7 - Formulação da reivindicação 5, em que o 17- -estradiol e o colesterol são compostos numa razão molar de 1:1 em microesferas, e a progesterona é composta separadamente em microesferas discretas.
  8. 8 - Formulação da reivindicação 5, em que as microesferas têm um diâmetro entre cerca de 25 pm e cerca de 105 pm.
  9. 9 - Formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, adequada para administração parentérica.
  10. 10 - Formulação da reivindicação 9, adequada para injeção intramuscular.
  11. 11 - Formulação tal como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização em contraceção numa fêmea de mamífero em idade reprodutiva.
  12. 12 - Formulação tal como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização em terapia de substituição hormonal numa fêmea de mamífero nos primeiros cinco anos de menopausa.
  13. 13 - kit compreendendo (1) uma embalagem estéril compreendendo uma dose unitária de uma formulação de acordo com a reivindicação 1 na forma de microesferas sob a forma de pó estéril, e (2) uma embalagem estéril compreendendo um veículo aquoso para suspensão das microesferas para administração parentérica.
  14. 14 - kit da reivindicação 13, compreendendo ainda um meio para administração parentérica da formulação. Lisboa, 2015-04-14
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