CN1835737A - 由雌二醇和胆固醇组成的稳定形状颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用于避孕或激素替代疗法的雌二醇－孕酮缓释制剂。这些制剂包含具有特别低释放度的半结晶雌二醇成形颗粒。这些成形颗粒包含按摩尔比为1∶1与胆固醇组合的雌二醇，并与孕酮联合给药。本发明缓释制剂提供低剂量雌二醇制剂与低频率给药方案的双重优势。这些制剂可每月一次或更低频率经肠胃外给药。

Description

由雌二醇和胆固醇组成的稳定形状颗粒的制备方法
                   发明领域
本发明要求2003年6月13日提交的顺序号为60/477,939的临时申请的优先权。
本发明涉及能同时提供避孕和激素替代作用的药物制剂。本发明制剂包含两种或多种避孕有效量和激素替代有效量的天然激素或激素拟似物。这些制剂被配制成延长或延迟释放以便于约四周或更长时间的间隔给药。
                   发明背景
卵巢/月经周期是复杂的过程，其特征在于排卵后经历雌激素含量高的卵泡期、孕酮含量高的黄体期。各期持续约14天，导致月经间隔约28天。子宫内膜组织对激素水平的变化作出响应。
月经的起始是新月经周期的开始，并以第一天计算。子宫内膜的表层在前一卵巢/月经周期期间生长并发育，由于非受孕月经周期中黄体的死亡与孕酮分泌的减少有关，所以在约五天至七天的一段时间内子宫内膜的表层脱落。卵泡不断成熟导致雌激素的循环水平提高，从而又导致新的子宫内膜生成。
卵泡主要在周期的中期排卵，通常为月经周期的第12-16天，并从主要的雌激素源转化成主要的孕酮源(黄体)。血液中孕酮水平的提高使增生的子宫内膜转入组织增生迅速减弱的分泌期，从而导致子宫内膜腺或器官的形成。当排出的卵母细胞受精，其继续发展进行胚卵裂，分泌子宫内膜和孕体可相互作用，于受精后约六至八天开始发生植入。
如果进行中的受孕由植入确立，那么胚胎将依附并深入分泌性子宫内膜内，开始产生人绒膜促性腺激素(HCG)。反过来HCG又刺激扩展的黄体功能，即孕酮功能继续提高，并且在受孕月经周期将不发生月经。然后确立受孕。
非受孕月经周期中，血液中孕酮水平逐渐减低促使子宫内膜组织脱落。由此开始随后的月经周期。
因为子宫内膜增生为即将受孕的子宫做准备，所以调控子宫环境的激素可提供避孕。例如，已知雌激素可通过反馈抑制减弱卵泡刺激激素分泌。在某些环境下，雌激素也可再次通过负反馈抑制促黄体激素分泌。在正常环境下，排卵前达到的循环雌激素峰值诱使仅在排卵前出现的促性腺激素急剧增加并导致排卵。高剂量的雌激素可防止怀孕，可能是由于干扰植入。
孕激素也可提供避孕。内源性孕酮是形成子宫内膜中孕前改变以及子宫颈和阴道中细胞和组织周期变化的原因。孕激素的给予使子宫颈粘液变稠、变韧且细胞化，可认为这阻碍精子运输。孕激素的给予也抑制人体中促黄体激素分泌并阻碍排卵。
目前市场上有许多避孕制剂，可容易地大体分成几种类型。其中第一类称为单相制剂。单相制剂包含恒定量的雌激素和孕激素。单相制剂丸剂中讨厌的副作用取决于制剂中雌激素和孕激素组分之间的平衡。例如，使用孕激素相对占优的药丸一段时间后，该制剂将导致雌激素和孕激素受体衰竭。可预期该结果将刺激或萎缩子宫内膜，最终可导致非药物(un-pill)闭经或由于上皮形成太少而导致突破性出血或点状出血。另一方面，雌激素相对占优的制剂延长使用，可能导致子宫内膜生长，并有未经证实的易碎基质发展，随后出现点状出血或突破性出血。
称为三相制剂的新制剂有变化的雌激素和孕激素水平；在大部分情况中，由相对恒定水平的雌激素和整个周期中逐步增加的孕激素组成。雌激素和孕激素的给药方式导致给药周期(package)开始时为雌激素相对占优的制剂，到接近给药周期结束时孕激素活性逐渐增加。由于给药周期开始时雌激素的活性诱导雌激素和孕激素受体使子宫内膜对接近给药周期结束时增加的孕激素水平敏感，子宫内膜对于这些药丸有较好的稳定性。尽管接近周期结束时暴露于孕激素相对长时间，仍可导致雌激素和孕激素受体减少和活性减弱，但孕激素的活性产生更稠、更稳定的子宫内膜基质。
这类制剂的重要问题是给药周期开始时低剂量的类固醇，这使得这些药丸易于发生药物相互作用或避孕失败，这可导致突破性排卵。由于使用者刚完成七天不用药间隔，而在此期间可能开始发育卵泡，因此给药周期开始时是突破性排卵期的危险时间。即使没有发生受孕，突破性排卵也可导致月经失调。
17-β-雌二醇(E2)是人类发现的最有效的天然雌激素，是卵巢的主要分泌物。在体内它容易氧化成雌酮E，雌酮E反过来可水合形成雌三醇。这些转化主要发生在肝脏中，其中有E1与雌二醇间的自由互变现象。所有这三类天然雌激素以葡萄糖醛酸化物和硫酸酯的形式与宿主相关性水溶性络合物次要产物一起从尿中排泄。众所周知，经口给予微粒化的E2后，循环中增加的雌激素大部分为活性较小的E1类物质，这类激素达到的峰浓度比E2类激素的大许多倍。在肠中吸收和通过肝脏期间，可发生E2转化成E1并且随后转化成其它代谢产物。广泛的代谢大大地限制天然雌激素及其酯的口服有效性。的确，由于它们有限的口服效力，E2及其酯通常通过肌内注射给予。
孕酮(P4)为有活性的天然孕激素，在黄体、胎盘和肾上腺皮质中存在。同E2一样，由于P4在肠上皮和肝脏中的快速代谢，P4经口给予也没有效，因此P4仅可肌内给药。
由于它们有限的口服有效性，本领域技术人员认为口服避孕制剂不需要这些天然雌性性激素。作为替代，本领域技术人员已关注于用于避孕目的的合成雌激素和孕激素的制备和给药。也已使用合成衍生物代替天然物质用于治疗绝经和先兆流产等。然而，这些合成衍生物比那些相对安全的内源性激素更可能产生毒副作用。
尽管天然激素的化学修饰显示出提高的口服活性，它们也可产生许多不需要的副作用。例如，已知与天然性激素相比，天然激素的合成衍生物对肝脏的蛋白质合成有不利的刺激作用(可能促进血栓形成)并有致糖尿病作用。
例如，合成雌激素在胃肠道中被迅速吸收。由于它易被代谢，合成的雌激素在小肠粘膜中被迅速吸收和/或发生迅速的化学变化。结果，可导致巨大的生物利用度个体差异。而且，合成雌二醇可导致某些zenobiotics的不适当蓄积，并已知还有致癌的特性。
已知合成孕激素还有不需要的副作用，例如包括男性化和对胆固醇水平、甘油三酸酯水平和高密度脂蛋白水平的不利影响。合成孕激素也可导致液体潴留和抑郁症。
患者经合成激素避孕治疗后可引起的其他不需要的副作用为天然激素的产生减少/中止。许多患者给予合成激素后由于其避孕作用也经受不需要的激素失调，导致排卵停止。
因此，迫切需要包括内源性激素的药物制剂，其以有效量给药既能提供避孕效果，又能提供激素替代作用。
                   发明概述
本发明提供通过贮库制剂系统给予在机体内具有延长寿命的天然激素的方法。天然激素的给予促进负反馈作用，同时替代被抑制的内源性激素。
本发明提供同时避孕和激素替代目的的药物制剂，该制剂包含避孕有效量和激素替代有效量的天然激素或激素拟似物的组合。制剂优选包含至少一种雌激素和至少一种孕激素。还更优选制剂包含天然存在的激素17-β-雌二醇(E2)和孕酮(P4)。
通过给予有效量的E2和P4，本发明制剂提供有效且可靠的避孕，而没有通常与口服活性合成激素配制的避孕药相关的不需要副作用。另外，由于配制的药物制剂产生延长的释放度(dissolution rate)曲线，激素有高的平均驻留时间并避免天然激素所具有的传统上半衰期短的缺点。其中，本发明制剂根据美国专利号5360616所公开的方法制备，根据美国专利号6528094 B1所公开的方法结晶，这些专利通过引用结合到本文中。
本发明制剂提供有效的激素替代益处。由于制剂是用天然存在的激素配制而成，因此给予那些制剂可恢复或补充天然产生的激素，否则这些天然激素在生殖年龄的雌性哺乳动物中通过其他方式产生。由口服活性合成激素组成的常规避孕药不提供这样的激素替代益处。
本发明制剂的雌激素和孕激素药物以避孕有效量和激素替代有效量存在于制剂中。基于单位剂量，本发明制剂可包含约5至约15mg17-β-雌二醇和/或约200至约500mg孕酮。尤其优选的实施方案中这些制剂每单位剂量包含约9mg 17-β-雌二醇和约400mg孕酮。因此，当涉及哺乳动物尤其为女性人类时，术语17-β-雌二醇和孕酮的“避孕有效量和激素替代有效量”指制剂包含重量比为约1∶40的17-β-雌二醇和孕酮。优选重量比为约9∶400。术语“单位剂量”指在一个患者至少一个完整的月经周期中足以实现避孕和激素替代治疗的量。
在一个实施方案中，药物制剂包含许多微球，这些微球包含17-β-雌二醇和孕酮中至少一种，且微球悬浮于水性溶媒中给药(本文用到的术语微球包括微粒、微囊、脂质体等)。优选微球中的雌二醇和孕酮为结晶形式。
根据本发明的再一方面，药物制剂包括水性制剂，该水性制剂包含雌激素和/或孕激素微球。微球的直径优选为约25μm至约105μm；更优选为约35Φm至约75Φm。微球优选与其他药物、载体和赋形剂配制，以便该制剂适用于通过皮下注射器肠胃外给药。
根据本发明的再一方面，通过给予患者包含避孕有效量和激素替代有效量的17-β-雌二醇和孕酮的药物制剂可同时达到避孕和激素替代的效果。接受这种给药的患者优选为育龄期的雌性哺乳动物，本文中也称为“能受孕的雌性”。
根据本发明的另一方面，同时避孕和激素替代作用的方法包括给予患者药物制剂，该制剂包含17-β-雌二醇和孕酮中至少一种的微球。优选该制剂为所述微球在液体溶媒中的分散剂或混悬剂。17-β-雌二醇和孕酮以避孕有效量和激素替代有效量存在于该制剂中。在女性人类情况中，17-β-雌二醇的有效量为约9mg，且孕酮的有效量为约400mg。
根据本发明的再一方面，同时避孕和激素替代作用的方法包括肠胃外给予患者雌激素/孕激素的药物制剂。优选该制剂通过肌内注射给药。本发明药物制剂为延迟释放或延长释放制剂，这类制剂可以约四周的间隔有效给予，在间隔期不会失去避孕或激素替代作用。
本发明制剂可配制成多种形式以用于储存、运输或给药。这些制剂可配制成微球、散剂、合剂、混悬剂或凝胶剂。当本发明制剂的雌激素/孕激素药物配制成用于肠胃外给药的分散于水性溶媒中的微球时，粒度优选为约25μm至约105μm；更优选为约35μm至约75μm。
本发明再一方面提供包含药物制剂的药剂盒，该制剂包含避孕和激素替代有效量的17-β-雌二醇和孕酮。优选该药剂盒包含含微球的制剂，其中微球包含17-β-雌二醇和孕酮中至少一种，且其中该制剂包含约9mg 17-β-雌二醇和约400mg孕酮。
通过使用避孕有效量和激素替代有效量的17-β-雌二醇和孕酮，本发明获得重要的优势，即本发明基本上可使通常与含常规、合成激素避孕制剂有关的不需要副作用最小化或将其消除。另外，通过使用有效量的这些内源性激素，本发明获得另一个重要的优势，即本发明可提供患者与平均自然月产生水平相当的天然激素，从而避免不需要的激素失调。
                   附图简述
图1：雌二醇平均血浆浓度曲线，算术比例。
图2：孕酮血浆浓度曲线，算术比例。
图3A：结晶前(40∶60)雌二醇-胆固醇微球的X-射线衍射图谱。
图3B：结晶后(40∶60)雌二醇-胆固醇微球的X-射线衍射图谱。
图4：按USPN 6,528,094B1的方法固态结晶后(60∶40)雌二醇-胆固醇微球的释放度曲线。
图5：按结晶方法A(实施例2)和结晶方法B(实施例3)制备的(1∶1)雌二醇-胆固醇微球的释放度曲线比较。
图6：按方法B制备的(1∶1)雌二醇-胆固醇微球的DSC。
图7：雌二醇(E)微球与雌二醇-胆固醇(1∶1)、(1∶2)和(1∶3)微球的释放度曲线比较，这些微球按结晶方法B制备并用于避孕临床研究。
图8：雌二醇血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇(E)微球与雌二醇-胆固醇(1∶1)、(1∶2)和(1∶3)的微球的时间函数曲线。
图9：雌二醇血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇(E)微球与雌二醇-胆固醇(1∶1)、(1∶2)和(1∶3)的微球的时间函数曲线，雌二醇的剂量为9mg，孕酮的剂量为400mg。
图10：孕酮血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇(E)微球与雌二醇-胆固醇(1∶1)、(1∶2)和(1∶3)的微球的时间函数曲线，雌二醇的剂量为9mg，孕酮的剂量为400mg。
图11：FSH与内源性FSH对比的血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇-胆固醇(1∶1)和孕酮微球的时间函数曲线，雌二醇的剂量为9mg，孕酮的剂量为400mg。
图12：FSH与内源性FSH对比的血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇-胆固醇(2∶1)和孕酮微球的时间函数曲线，雌二醇的剂量为9mg，孕酮的剂量为400mg。
图13：促黄体激素与内源性LH对比的血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇-胆固醇(1∶1)和孕酮微球的时间函数曲线，雌二醇的剂量为9mg，孕酮的剂量为400mg。
图14：促黄体激素与内源性LH对比的血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇-胆固醇(2∶1)和孕酮微球的时间函数曲线，雌二醇的剂量为9mg，孕酮的剂量为400mg。
图15：雌二醇与内源性雌二醇对比的血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇-胆固醇(3∶1)和孕酮微球、雌二醇和孕酮微球的时间函数曲线，雌二醇的剂量为9mg，孕酮的剂量为400mg。
图16：雌二醇与内源性雌二醇对比的血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇-胆固醇(1∶1)和孕酮微球、雌二醇-胆固醇(2∶1)和孕酮微球的时间函数曲线，雌二醇的剂量为9mg，孕酮的剂量为400mg。
图17：孕酮与内源性孕酮对比的血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇和孕酮微球、雌二醇-胆固醇(3∶1)和孕酮微球的时间函数曲线，雌二醇的剂量为9mg，孕酮的剂量为400mg。
图18：孕酮与内源性孕酮对比的血浆浓度曲线，为按结晶方法B制备的雌二醇-胆固醇(1∶1)和孕酮微球、雌二醇-胆固醇(2∶1)和孕酮微球的时间函数曲线，雌二醇的剂量为9mg，孕酮的剂量为400mg。
图19：按结晶方法A、B和C制备的(1∶1)雌二醇-胆固醇微球的比较释放度曲线。
图20：按方法C制备的雌二醇-胆固醇(1∶1)微球的DSC。
图21：按方法C制备的雌二醇-胆固醇(1∶1)微球的X-射线衍射图谱。
图22：按方法C制备的雌二醇-胆固醇(1∶1)微球的X-射线衍射图谱。
                优选实施方案的详述
在本发明中，以控制方式给予患者避孕有效量和激素替代有效量的17-β-雌二醇和孕酮以基本上使通常与合成激素避孕治疗有关的不需要副作用最小化和/或将其消除。另外，本发明提供相当于它们平均自然月产生水平的这些天然激素。
本文使用的术语“17-β-雌二醇”包含任何药学上可接受的雌激素活性形式的17-β-雌二醇，即下式雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-β-二醇本身：
或它的一种酯。17-β-雌二醇可从天然来源得到或合成制备。用于本发明目的的合适17-β-雌二醇的酯包括例如3-单酯，如雌二醇苯甲酸酯和雌二醇3-乙酸酯；17-单酯，如雌二醇cyponate酯、雌二醇17-丙酸酯、雌二醇17-乙酸酯、雌二醇17-庚酸酯(雌二醇庚酸酯)、雌二醇17-十一烷酸酯(雌二醇十一烷酸酯)和雌二醇17-戊酸酯；3，17-二酯，如雌二醇二丙酸酯和雌二醇二乙酸酯等，以及它们的组合。
本文使用的术语“孕酮”指孕甾-4-烯-3，20-二酮，即下式化合物：
并包括天然来源衍生的孕酮和合成制备的孕酮。
在本发明优选实施方案中，药物制剂包括微球的水混悬剂，这些微球包含避孕有效量和激素替代有效量的雌激素(如17-β-雌二醇(E2))和孕激素(如孕酮(P4))。微球可含雌激素或孕激素之一或两者。无论每个微球中是否存在E2和P4两者，它们各自以有效量存在于制剂中提供避孕和激素替代作用。因此，即使E2和P4没有一起存在于一个微球中，它们各自以有效量存在于制剂中。
另外，这些实施方案的微球可包含其它内源性类固醇如胆固醇。
优选这些其它内源性类固醇相对于雌激素/孕激素药物为惰性，且在生物流体如血液中具有充分降低的溶解度。当制备时，胆固醇/雌激素/孕激素微球以这样的方式制备：雌激素/孕激素药物均一地分散于相对惰性的类固醇中，这样就延迟那些药物的释放，药物连续且基本上稳定地释放。优选惰性类固醇以及雌激素和孕激素在微球中为结晶形式。如下文更完全地讨论，活性药物的释放速率基本上稳定，因此便于在延长的时间内控制释放活性药物。优选延长时间为至少一个完整的月经周期，人类女性情况中至少约4周。
在本发明实施方案中，E2和P4的避孕有效量和激素替代有效量为适用于同时提供避孕和激素替代作用的量。尤其是关于避孕效果，E2和P4的有效量为足以作用于被治疗患者下丘脑和垂体，以抑制维持正常卵巢功能所必需的促性腺激素释放的量。
此外，E2和P4的激素替代有效量为足以基本上替代激素的自然供给量，这些激素的内源性产生因排卵停止而减少和/或消除。
在本发明的优选实施方案中，E2和P4的避孕有效量和激素替代有效量为适用于在人类女性中获得理想效果的量，且以单位剂量为基础，为约5mg至约15mg雌二醇和约300mg至约500mg孕酮。更优选的实施方案包含约9mg 17-β-雌二醇和约400mg孕酮。
本发明制剂包含含激素微球以提供控制、可预测且可再生的方式给予其中所含激素。为实现激素的控释，微球的各种物理化学特征很重要。特别是微球的溶解度、大小和多晶型组合物对释放度有相当大的影响。例如，微球的直径越大，它使激素水平达到不可测值所用时间越长。在本发明中，微球的直径优选为约25μm至约125μm；更优选为约35μm至约105μm；最优选为约35μm至约75μm。
已知当天然激素E2和P4经口给予时，会代谢降解，本发明制剂优选经肠胃外给予患者，尤其经肌内注射给予。在本发明方法中，其目的是通过提供天然水平的E2和P4来提供避孕效果，并同时提供激素替代作用。另外，本发明的药物制剂和方法促进确立健康的月经周期，约28天3天。在优选实施方案中，本发明制剂以月为基础使用合适的注射方式通过注射给予患者，例如使用18或20号(gauge)的皮下针。
本发明优选的药物制剂包含延长或延缓释放制剂中组合应用的避孕有效量和激素替代有效量的雌激素和孕激素。这些缓释制剂可包括与载体、赋形剂或粘合剂组合的雌激素和孕激素，在给药位置的生物液体中具有降低的溶解性。例如，这些缓释制剂可包含微球，其中雌激素和孕激素与天然存在的类固醇如胆固醇组合成为微球。与雌激素和孕激素相比，胆固醇在生物液体如血液中有相对更小的溶解度，从而降低那些活性药物的释放度，并从而延缓那些活性药物释放到血流中。在美国专利号5,360,616；5,512,303；5,633,014；5,643,604；和6,287,693发现的其他制剂可指导这些缓释微球制剂的制备，各专利通过引用结合到本文中。
在至少一个优选的实施方案中，本发明的缓释制剂可通过将雌激素和孕激素充分、均一地与胆固醇载体混合制备。雌激素/孕激素/胆固醇混合物可经熔化凝固和/或挤出或其他方法加工成大量理想大小和形状的颗粒，并按美国专利号6,287,693所公开的方法进行固态结晶。′693专利公开固态结晶的方法，由此混合形态的组合物形成理想大小和形状的颗粒，随后通过将颗粒暴露于具有一种或多种溶剂的高空气浓度环境中，将颗粒各成分结晶形成最稳定的多晶型物，且没有失去颗粒的大小/形状特征。所得成形结晶颗粒贮藏稳定，即它们可如干固体或粉末或如水性溶媒中的混悬剂一样包装、贮藏，用于延长期(如至少约一个月)，且没有失去理想的大小/形状特征。由于固态结晶方法提供高纯度和稳定性，所以所制备的本发明颗粒可含或不含其他赋形剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂和抗微生物剂。
制备理想大小和形状颗粒的能力尤为有利，因为其提供确保一致或非常均匀的颗粒大小和形状的方法，其反过来又确保易于给药(如通过皮下注射器)，并控制和可预测活性药物的溶解和释放。在尤其优选的实施方案中，颗粒为微球。
因此，本发明的另一个优选实施方案包含缓释制剂，该制剂包含大量悬浮于水性溶媒中的微球，该微球包含17-β-雌二醇、孕酮和胆固醇，且其中该制剂包含重量比为约1∶40的17-β-雌二醇和孕酮。
本发明制剂可通过任何常规给药途径给药。优选的给药途径为肠胃外给药，更优选的途径为肌内(IM)注射。当肠胃外给药时，制剂优选配制成流体形式，为溶液或混合物如混悬剂。优选制剂包含上面讨论的微球，如水性溶媒中的混悬剂。
制剂可任选配制成粉末用于随后与载体混合和给药。在这些实施方案中，药物制剂可作为药剂盒部分包装并商业化。这种药剂盒可包含单位剂量或多剂量的：(1)散剂，该散剂包含活性药物与赋形剂、添加剂、缓冲剂、防腐剂等的组合；(2)单位剂量或多剂量的液体载体，任选包含缓冲剂、防腐剂和/或抗微生物剂；和(3)注射装置如皮下注射器，优选为约18或20号注射器。
本发明制剂给药的还另一种选择为透皮释放。透皮释药可通过多种方法实现，包括通过如生物弹射击(biolistic)方法注射粉末，其中颗粒通过气体或其他方式加速穿透皮肤。这种方法的实例如题为“使用超声气流释放颗粒的无针注射器”的美国专利号6,168,587和题为“药物颗粒的释放”的6,475,181中所描述的方法，这两篇专利通过引用结合到本文中。
为了延长药效期，通过将贴剂施用到皮肤上可更顺从地实现类似的透皮释药。在题为“用于透皮释药的固体骨架系统”的美国专利号6,149,935中描述了这些贴剂，该专利通过引用结合到本文中。
本发明药物制剂可有效地给予任何哺乳动物生物体，如灵长类、犬科、猫科、绵羊类动物、马类动物、猪类动物、牛类动物或鼠科生物体。优选患者为灵长类生物体，更优选为人类女性。应理解对于不同哺乳动物，制剂中使用的特定雌激素和孕激素可变化，如数量将变化。
本发明含微球的制剂可使用任何合适的方法制备。在一个优选的实施方案中，微球可这样制备：加热E2和/或P4，然后迅速冷却以便微球基本上结晶；结晶后，可基于粒度通过过滤收集囊(capsules)。
通常，较大的微球降低激素的最大浓度，并减少达到该浓度所需时间。另外，较大的微球提高激素的吸收半衰期。
本发明的再一方面提供用于避孕/激素替代疗法的药剂盒。该药剂盒可包含本发明药物制剂，该制剂包含避孕有效量和激素替代有效量的17-β-雌二醇和孕酮。如果制剂以无菌粉末形式的微球提供，那么该药剂盒还可包含一种或多种其他组分，如含用于将制剂重新溶解为均一混悬剂的水性溶媒的无菌安瓿。此外，该药剂盒可包括用于给予该制剂的手段，例如具有用于肌内注射的18和/或20号针的注射器。
本发明组合物可根据如下方案配制和给药。将包含9mg E2/400mgP4的微球制剂制备成无菌粉末，其中微球的大小范围为约35Φm至约75Φm，优选为约39Φm至约52Φm。在某些优选实施方案中，粉末用单位剂量注射器干法包装。优选用于肌内注射的约18或20号针的注射器。注射器优选以密封、无菌包装方式包装，在约15EC至约30EC的环境条件下贮藏。
预包装的粉末制剂可悬浮于水性溶媒中。在一个优选的实施方案中，水性溶媒取自含3.0ml水性溶媒的无菌安瓿。优选的用于悬浮微球的水性溶媒由以下组分组成：
对羟基苯甲酸甲酯NF                  4.11mg
对羟基苯甲酸丙酯NF                  0.45mg
甘露糖醇NF                          144mg
羧甲基纤维素纳，USP，低粘度         2.25mg
聚山梨酯80NF                        0.60mg
注射用水USP                         3.00mg
本领域普通技术人员应理解这种水性溶媒的组成和相对浓度对本发明并不是关键，因此其组成和相对浓度可变化，而基本上不会改变或缩小本发明的优势或实用性。
通过剧烈搅拌直到得到均一混悬液可以实现再溶解。所得混悬液优选通过深肌内注射如在臀部注射给药。应该从最近月经开始的第一个五天给予第一剂量。按每283天的方案给予随后的剂量。为了便利和舒适，随后的剂量可在交替的臀部给予。
或者，本发明孕酮/雌二醇药物制剂可配制成缓释的雌二醇制剂。
含孕酮微球和雌二醇与胆固醇微球的药物制剂产生可靠的避孕效果。见下面的实施例1，测试物B。含雌二醇的肠胃外用避孕制剂的公认缺点是它在水溶液中的高溶解度。含雌二醇的微球可通过微球的制备后处理或调和(tempering)配制。即首先，微球在控制气氛(atmosphere)中经过处理或调和步骤形成所需大小和形状，然后干燥和/或回收。通过该处理，EC微球中的雌二醇于24小时内在水溶液中的释放度为约20％或更低，优选为约15％或更低。更优选的实施方案提供约10％或更低的释放度；还更优选的那些实施方案有约6％或更低的雌二醇释放度。
雌二醇释放度(EDR)是在37℃、标准压力下，雌二醇在24小时内溶入0.3％w/v聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)USP纯水溶液中的数量的量度。
低EDR颗粒的制备有利于制备含非常低浓度雌二醇、用于激素替代疗法(HRT)的药物制剂。这些低雌二醇浓度的组合物非常适用于处在绝经期第一个五年期间需HRT的患者。此外，低EDR制剂有利于给药过程中涉及较少或较低频率的治疗方案。预期本发明制剂可按每月一次或每隔一个月一次的低频率给药。
证实这类低雌二醇释放度的颗粒的X-射线衍射研究表明这些颗粒为含无定形组分和结晶组分的半结晶组合物的分子聚集体。低EDR组合物为其中雌二醇由约45％至约65％无定形组分和约35％至约55％结晶组分组成的那些组合物。优选颗粒为约50-60％无定形组分和约40-50％结晶组分。更优选颗粒为约55％无定形组分和约45％结晶组分。这些低EDR组合物优选由1∶1摩尔比的雌二醇∶胆固醇混合物配制。
不受任何理论或科学原理束缚，申请人认为降低的溶解度和较低的释放度曲线有助于分子聚集体或分子组合物中的无定形组分和结晶组分取向。即预期颗粒的外表面基本上由无定形组分组成，这样，雌二醇分子使分子的主要疏水部分朝向溶剂，从而使得颗粒在水中基本不溶。
缓释雌二醇颗粒可这样制备：将雌二醇和胆固醇按1∶1摩尔比混合，将该组合物制成所需大小和形状的颗粒，于高温下使颗粒经历溶剂饱和的气氛，保持一段延长时间，随后于高温干燥颗粒。在一个实施方案中，将制备的颗粒暴露于相对低湿度(RH)的气氛中约12小时或更长时间，然后暴露于溶剂饱和的气氛中。优选将颗粒制备成微球。
EDR为约15％或更低的微球可这样制备：制备基本上由1∶1摩尔比雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；将这些颗粒暴露在约25％相对湿度(RH)或更低的气氛中至少约12小时；在约50℃至约65℃将颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中至少约48小时；在约35℃至约50℃干燥颗粒约24小时或更长时间；回收所述颗粒；其中24小时内回收颗粒的EDR小于约15％(重量)。
更优选该方法包括：制备基本上由雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；将所述颗粒暴露于低RH的气氛中约24小时；在约60℃将颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中约72小时；在约45℃干燥颗粒约42小时；回收所述颗粒；其中24小时内水溶液中，回收颗粒的雌二醇释放度小于约6％(重量)。
饱和气氛的丙酮和水相对浓度分别为约65％摩尔至约80％摩尔和约20％摩尔至约35％摩尔。优选相对浓度为约70％摩尔至约75％摩尔丙酮；和约25％摩尔至约30％摩尔水。最优选两组分的浓度为约72％摩尔丙酮和约28％摩尔水。相对低湿度环境为约25％RH或更低，优选约20％或更低。
或者，EDR为约20％或更低的颗粒可通过连续暴露于含水/丙酮气氛中、暴露于含乙醇/水气氛中而制备。该方法包括：(a)制备基本上由约1∶1摩尔比的雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；(b)将所述颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中；(c)重复步骤(b)至少一次，优选两次；(d)将所述颗粒暴露于用乙醇和水饱和的气氛中；(e)干燥颗粒；和(f)回收所述颗粒；其中于24小时内水溶液中，回收颗粒的雌二醇释放度小于约20％(重量)。
在优选的实施方案中，在约20-40℃将颗粒暴露于丙酮/水混合物的蒸气下约二个至约五个连续步骤，至少约12小时。优选该丙酮/水步骤在约30℃、约24小时内分三个连续步骤进行。
丙酮/水混合物的相对浓度如上所述；乙醇/水混合物的相对浓度为约95％摩尔至约99％摩尔乙醇；和约5％摩尔至约1％摩尔水。可在约40℃至约50℃干燥颗粒，优选约45℃，时间为约24小时或更长时间，优选约36小时。这里和上面所述的干燥步骤可在真空或空气中进行。
更优选可选择的方法包括：制备基本上由约1∶1摩尔比的雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；在约30℃以三个连续步骤将所述颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中，约24小时；在约30℃将所述颗粒暴露于用乙醇和水饱和的气氛中约2小时；在约45℃干燥颗粒约42小时；回收所述颗粒；其中于24小时内水溶液中，回收颗粒的雌二醇释放度小于约20％(重量)。
本发明的方法提供用于制备EDR小于约20％(重量)的雌二醇和胆固醇微球的方法。优选实施方案的EDR为约15％或更小，更优选为约6％或更小。本发明微球的雌二醇为半结晶或组合物形式，其中约50-60％为无定形和约40-50％为结晶。优选实施方案为其中雌二醇约55％为无定形和约45％为结晶的那些实施方案。
前述方法的低EDR雌二醇/胆固醇颗粒可与孕酮组合，制备可按每月一次或更小频率给药的低剂量雌二醇制剂。例如，本发明提供药物制剂，该制剂包含约5至约15mg按约1∶1摩尔比与胆固醇混合的17-β-雌二醇，和约300至约400mg孕酮；其中17-β-雌二醇与孕酮的重量比为约1∶40，17-β-雌二醇由约50-60％无定形和约40-50％结晶的半结晶形式组成，且该制剂的EDR为约20％或更小。药物制剂可由雌二醇/胆固醇颗粒与孕激素优选孕酮颗粒组合制备。颗粒优选为微球。颗粒还可包括添加剂和赋形剂，如润滑剂、缓冲剂、稳定剂等。另外，颗粒可悬浮于载体中用于肠胃外给药。这些制剂有避孕效果，且可有效用于涉及每月一次或甚至每隔一月一次肠胃外给药的激素替代方案。优选该制剂通过肌内注射给药。
无需更多描述，认为利用前述描述和后面的例证性实施例，本领域普通技术人员可制备和使用本发明制剂并实践要求保护的方法。因此，下列实施例举例说明制备和使用本发明的优选实施方案和方法，并无意以任何方式限定本发明公开的其余部分。
实施例1
在兔中进行孕酮微球和雌二醇微球及雌二醇与胆固醇比例不同微球的不同组合的药代动力学研究，以评估它们的生物利用度
该研究旨在评估包含孕酮(P)和17-β-雌二醇(E)的测试物的药代动力学曲线。预见性研究和对比研究在新西兰(New Zealand)雄兔中进行。测试物由使用上述水性溶媒的孕酮微球+雌二醇(E)微球或雌二醇胆固醇(EC)微球的水混悬液组成，按美国专利号5,360,616所述的如下方法制备，并按美国专利号6,528,094B1结晶。进行评估的测试物如下：
测试物        组合物
A        P微球(ME)+E ME
B        P ME+(1∶1)雌二醇胆固醇ME
C        P ME+(2∶1)雌二醇胆固醇ME
D        P ME+(3∶1)雌二醇胆固醇ME
水悬浮液以肌内(IM)注射的形式给予。每只兔接受133mg孕酮和3mg雌二醇。从第2-14天每一天、和从第14-28天每隔一天，于0(初始剂量)、1、2、4和9小时收集血样。所得样品经放射免疫测定(RIA)测定孕酮和雌二醇。
根据血浆曲线，计算出下列药代动力学参数：至无穷的曲线下面积(AUC_INF)、至最后采样时间的曲线下面积(ABC0_t)、最大血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)、半衰期(t2)、消除常数(Ke)和平均驻留时间(MRT)。采用统计学分析这些结果以评估任何可能存在的组间差异。
关于雌二醇计算参数的比较，尽管如下表所示，分析表明组间这些参数没有任何可能的显著性统计学差异(p＜0.05)，但是如下表所示，由于(1∶1)EC ME(测试物B)的MRT几乎比E微球(测试物A)长两倍，因此组间MRT存在差异：
                             测试物
  A   B   C   D
  MRT(天)   4.561.05   8.332.61   5.010.55   6.402.27
  CV   23.3   31.3   11   35.5
  n   4   4   4   4
关于孕酮计算参数的比较，尽管在计算参数中观察到变异性，但组间没有发现显著性统计学差异(p＜0.05)。
图分析：
图1和2显示所评估的四种测试物中雌二醇和孕酮的平均血浆曲线。根据雌二醇和孕酮的结果，尽管统计学分析显示无明显组间差异，但是血浆曲线(见图1)的图分析显示出不同行为。这可归因于样本量小。
实施例2(比较实施例)
49％17-β-雌二醇和51％胆固醇混合物的微球
该比较实施例类似于美国专利号6,528,094 B1实施例7中颗粒的制备方法，该专利通过引用结合到本文中(本文中也称为“结晶方法A”)。雌二醇/胆固醇微球可与孕酮微球组合以制备上述实施例1测试物B的药物制剂。
该混合物的微球可这样制备：将各组分一起熔化，至于纯物质，喷雾成小滴并凝结成微球。最初微球显示出高无定形含量。
当将微球放置在约7升的容器中，并于30℃暴露于保存在多孔纤维素材料的8mL乙醇蒸气中24小时时，最初无定形微球在蒸气的存在下完全结晶。
将该微球于60℃真空干燥24小时，微球中残存的乙醇小于0.01％。
为了评估微球的稳定性，于40℃将非结晶微球(仅熔化-凝结)和本发明的微球分别放置于水溶液中，并于82天后用光学显微镜观察。如光学显微镜所观察到的，本发明结晶微球在放置于水中一段时间仍保持稳定，而非结晶微球则不稳定。
当于40℃将所得结晶微球放置于0.01％聚山梨醇酯80的USP纯化水溶液82天，或将其肌内注射入兔中14天，它在形态上仍保持稳定。
图3显示结晶前、后EC(40∶60)微球的X-射线衍射图谱；图4显示相应的释放度曲线(即24小时74％雌二醇溶解在0.3％吐温80的水溶液中)。
实施例3
24小时内提供20％释放度的EC ME的改进
结晶方法(“结晶方法B”)
雌二醇-胆固醇(1∶1)微球按上述实施例2制备。于30℃，将高无定形含量的微球暴露于丙酮和水的蒸气(95％摩尔丙酮∶5％摩尔水)中连续三个步骤，24小时。在各步骤之间，打开密封容器并风干内容物，除去残留溶剂，然后将这些雌二醇微球进行下一个蒸气暴露步骤。
然后将这些颗粒于45℃真空(约12.2in.Hg)加热(干燥)42小时。
所得颗粒的平均EDR约20％。见图5。
实施例4
超低释放度雌二醇-胆固醇微球的
结晶方法(“结晶方法C”)
雌二醇-胆固醇微球按实施例2方法制备。将这些颗粒贮藏于相对湿度低的环境24小时。然后于60℃将这些颗粒暴露于丙酮和水的蒸气(72％摩尔丙酮/28％摩尔水)72小时。然后将这些颗粒于45℃加热(干燥)42小时。
在标准温度和压力下，于24小时内，在0.3％聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)的水溶液中，所得颗粒中雌二醇的平均释放度约5％。
图19说明该实施例颗粒与用实施例2和3方法所得颗粒相比的释放度曲线。
图20显示该实施例所得颗粒的DSC曲线。
图21和22为实施例4所得颗粒的X-射线衍射图谱。
尽管本发明结合具体实施方案进行了描述，但本申请将包括那些本领域普通技术人员可进行的各种变化和替换，而不背离权利要求书的宗旨和范围。

Claims (52)

1.一种制备雌二醇缓释制剂的方法，所述方法包括：
(a)制备基本上由雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；
(b)将所述颗粒暴露在约25％RH或更小RH的气氛中至少约12小时；
(c)在约50℃至约65℃将这些颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中至少约48小时；
(d)在约35℃至约50℃干燥这些颗粒约24小时或更长时间；和
(e)回收所述颗粒；
其中所回收颗粒的EDR小于约15％。
2.权利要求1的方法，其中所述雌二醇为17-β-雌二醇。
3.权利要求1的方法，其中所述EDR小于约10％。
4.权利要求1的方法，其中所述EDR小于约6％。
5.权利要求1的方法，其中所述丙酮/水气氛为约72％摩尔丙酮和约20％摩尔水。
6.一种制备雌二醇缓释制剂的方法，所述方法包括：
(a)制备基本上由雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；
(b)将所述颗粒暴露在约25％RH或更小RH的气氛中约24小时；
(c)在约60℃将这些颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中约72小时；
(d)在约45℃干燥这些颗粒约42小时；和
(e)回收所述颗粒；
其中所回收颗粒的EDR小于约6％。
7.权利要求6的方法，其中所述雌二醇为17-β-雌二醇。
8.权利要求6的方法，其中所回收颗粒中的雌二醇为约55％无定形和约45％结晶的半结晶17-β-雌二醇。
9.一种制备雌二醇缓释制剂的方法，所述方法包括：
(a)制备基本上由雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；
(b)将所述颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中；
(c)重复步骤(b)；
(d)将所述颗粒暴露于用乙醇和水饱和的气氛中；
(e)干燥这些颗粒；和
(f)回收所述颗粒；
其中所回收颗粒的EDR小于约20％。
10.权利要求9的方法，其中所述丙酮和水混合物为约95％摩尔丙酮和约10％摩尔水。
11.权利要求9的方法，其中所述乙醇和水混合物为约95％摩尔乙醇和约5％摩尔水。
12.权利要求9的方法，其中步骤(b)进行约24小时以上，且步骤(c)进行两次。
13.一种制备雌二醇缓释制剂的方法，所述方法包括：
(a)制备基本上由雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；
(b)在约30℃将所述颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中，连续进行三个步骤，约24小时；
(c)在约30℃将所述颗粒暴露于用乙醇和水饱和的气氛中约2小时；
(d)在约45℃干燥这些颗粒约42小时；和
(e)回收所述颗粒；
其中所回收颗粒的EDR为约18％或更小。
14.权利要求13的方法，其中所述丙酮和水混合物为约95％摩尔丙酮和约5％摩尔水。
15.权利要求13的方法，其中所述乙醇和水混合物为约95％摩尔乙醇和约5％摩尔水。
16.一种药物制剂，所述制剂包含约5mg至约15mg按约1∶1摩尔比与胆固醇混合的17-β-雌二醇和约200mg至约500mg孕酮；其中17-β-雌二醇与孕酮的重量比为约1∶40；17-β-雌二醇由约50-60％无定形和约40-50％结晶的半结晶组成；且该制剂的EDR为约20％或更小。
17.权利要求16的药物制剂，其中17-β-雌二醇由约55％无定形和约45％结晶的半结晶组成。
18.权利要求16的药物制剂，其中所述EDR为约6％或更小。
19.权利要求16的药物制剂，其中所述雌二醇/胆固醇混合物和孕酮配制成约35μm至约75μm直径的微球。
20.约1∶1摩尔比的雌二醇和胆固醇微球，所述微球的EDR为约6％或更小。
21.权利要求20的微球，所述微球的X-射线晶体衍射图谱基本上与图22相同。
22.权利要求20的微球，其中所述雌二醇由约50-60％无定形和约40-50％结晶的半结晶组成。
23.权利要求20的微球，其中所述雌二醇为约55％无定形和约45％结晶的半结晶。
24.权利要求20的微球，其中所述雌二醇为17-β-雌二醇。
25.一种在雌性哺乳动物中同时实现避孕和激素替代疗法的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物药物制剂，该制剂包含约1∶1摩尔比的17-β-雌二醇和胆固醇颗粒以及孕酮颗粒；其中17-β-雌二醇与孕酮的重量比为约1∶40，且其中17-β-雌二醇为约50-60％无定形和约40-50％结晶。
26.权利要求25的方法，其中所述药物制剂的EDR为约10％或更小。
27.权利要求25的方法，其中所述药物制剂的EDR为约6％或更小。
28.权利要求25的方法，其中所述药物制剂包含约5mg至约15mg17-β-雌二醇和约300mg至约500mg孕酮。
29.权利要求25的方法，其中所述药物制剂中17-β-雌二醇为约55％无定形和约45％结晶。
30.权利要求25的方法，其中通过肌内注射给药。
31.权利要求25的方法，其中所述制剂约每月一次或更小频率给药。
32.权利要求25的方法，其中所述制剂约每隔一月给药一次。
33.权利要求25的方法，其中所述哺乳动物为人。
34.一种药物制剂，所述制剂包含避孕有效量和激素替代有效量的、重量比为约1∶40的17-β-雌二醇和孕酮；且其中17-β-雌二醇与胆固醇组合形成单独颗粒。
35.权利要求34的制剂，其中17-β-雌二醇∶孕酮的重量比为9∶400。
36.权利要求34的制剂，其中17-β-雌二醇和胆固醇以1∶1摩尔比组合成微球，且孕酮独立组合成单独微球。
37.权利要求36的制剂，其中所述微球的直径为约25μm至约105μm之间。
38.一种同时避孕和激素替代的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物药物制剂，该制剂包含约5mg至约15mg 17-β-雌二醇和约300mg至约500mg孕酮。
39.权利要求38的方法，其中所述药物制剂约一个月后重复给药。
40.权利要求38的方法，其中所述药物制剂通过肌内注射给药。
41.权利要求38的方法，其中所述哺乳动物为人。
42.权利要求38的方法，其中所述制剂包含基本上由17-β-雌二醇和胆固醇组成微球和基本上由孕酮组成微球的水混悬剂。
43.权利要求42的方法，其中17-β-雌二醇和胆固醇的摩尔比为约1∶1，且17-β-雌二醇与孕酮的重量比为约9∶400。
44.一种同时避孕和激素替代的方法，所述方法包括给予哺乳动物药物制剂，该制剂包含基本上由17-β-雌二醇和胆固醇组成的颗粒和基本上由孕酮组成的颗粒；且其中17-β-雌二醇和孕酮的重量比为约1∶40。
45.权利要求44的方法，其中在所述患者约一个完整的月经周期后重复给予所述药物制剂。
46.权利要求44的方法，其中所述药物制剂通过肌内注射给药。
47.权利要求44的方法，其中所述哺乳动物为人，且所述制剂约一个月后重复给药。
48.权利要求44的方法，其中所述颗粒为直径约35μm至约75μm的微球。
49.一种包含药物制剂的药剂盒，所述制剂包含：
(1)包含与胆固醇组合成许多微球的避孕有效和激素替代有效单位剂量的17-β-雌二醇和孕酮的无菌包装；
和(2)包含水性溶媒的无菌包装，该溶媒用于悬浮微球以肠胃外给药。
50.权利要求49的药剂盒，其中17-β-雌二醇的有效量为约9mg。
51.权利要求49的药剂盒，其中孕酮的有效量为约400mg。
52.权利要求49的药剂盒，所述药剂盒还包含用于肠胃外给予所述制剂的工具。
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