CN1879632A - 包含炔雌醇和屈螺酮的药物组合物、其应用和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其含有炔雌醇和惰性载体颗粒，并在它们的表面上包含屈螺酮，其中屈螺酮在该组合物中的含量相当于约2mg至约4mg的日剂量；炔雌醇在该组合物中的含量相当于约0.01mg至约0.05mg的日剂量；并且通过USP XXIII浆式方法II用37℃的水作为溶解介质在50rpm的搅拌速率下测定，在30分钟内至少有70％的屈螺酮从该组合物中溶解。本发明还涉及包含该组合物的药物制剂、其应用和制备方法。

Description

包含炔雌醇和屈螺酮的药物组合物、其应用和制备方法

本发明专利申请是于2000年8月31日递交的、名称为“用作避孕剂的炔雌醇和屈螺酮的药物联合形式”的第00815054.0号中国发明专利的分案申请。

发明领域

本发明涉及含有屈螺酮和炔雌醇的药物组合物、其应用和制备方法、溶解屈螺酮的方法、通过给药屈螺酮抑制排卵的方法以及屈螺酮和炔雌醇用于抑制排卵的用途。

发明背景

含有黄体激素和雌激素成分的联合形式的口服避孕剂从20世纪60年代起就开始使用了。最早的避孕剂由21片含有活性成分的联合形式的片剂和7片不含活性成分的片剂组成，每片中各活性成分的量都是相同的(所谓的单阶段制剂)。后来开发了在给药周期中由含有不同量和比例的活性成分的片剂组成的制剂(所谓的多阶段制剂)。

避孕剂的可靠性主要是由黄体激素成分提供的。每日剂量应至少为有效抑制排卵所需的所述黄体激素的最低值。雌激素成分的作用是增强黄体激素抑制排卵的效果并确保周期的稳定性。自从采用口服避孕剂以来，已经通过开发新的和更为有效的黄体激素使黄体激素的日剂量比早期避孕剂中的日剂量降低了。雌激素的日剂量也可以降低。

6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)记载于DE 2652761中，其中公开了该化合物作为利尿剂的用途。

在DE 3022337中，描述了屈螺酮的黄体激素样活性及其作为避孕剂的用途，剂量水平为每天0.5-50mg屈螺酮。此外还注意到，该化合物的作用机制与天然的黄体激素孕酮非常相似，它不会引起血压的升高，因此可以向患有高血压或者有可能出现高血压的妇女给药。其中还描述了可将屈螺酮和炔雌醇一起给药，炔雌醇的量为每天0.03-0.05mg。

DE 3051166公开了屈螺酮用于治疗妇科的不规律和用于避孕的用途，所用剂量为每天0.5-50mg。

EP 398460公开了屈螺酮用于治疗雄激素引起的疾病、醛甾酮引起的疾病和激素不规律以及用于避孕的用途，所用剂量为0.5-50mg、优选1-10mg每天。可将炔雌醇以0.02-0.04mg每天的剂量共同给药。

US 5,756,490公开了由23或24个含有黄体激素和雌激素的联合形式的剂量单位和4-10个仅含雌激素的剂量单位组成的药物联合制剂。其中提到了屈螺酮是可能的、但并不是优选的黄体激素类化合物，提到了炔雌醇是可能的、但并不是优选的雌激素类化合物。

发明概述

在完成本发明的研究过程中，我们出人意料地发现对可靠的避孕剂活性需要一个迄今从未公开过的屈螺酮的最低剂量水平。同样，还发现了可以基本避免令人讨厌的副作用、特别是过度排尿的优选的最大剂量。

因此，第一方面，本发明涉及一种药物组合物，其含有炔雌醇和惰性载体颗粒，并在它们的表面上包含屈螺酮，其中

屈螺酮在该组合物中的含量相当于约2mg至约4mg的日剂量；

炔雌醇在该组合物中的含量相当于约0.01mg至约0.05mg的日剂量；并且

通过USP XXIII桨式方法II用37℃的水作为溶解介质在50rpm的搅拌速率下测定，在30分钟内至少有70％的屈螺酮从该组合物中溶解。

另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其由多个独立包装并且可以单独取出的包含如上所述的药物组合物的口服剂量单位组成，该口服剂量单位置于包装单元内并用于在至少连续21天的时间内口服给药。

另一方面，本发明涉及一种药物制剂，其由多个独立包装并且可以单独取出的口服剂量单位组成，该口服剂量单位置于包装单元内并用于在至少连续28天的时间内口服给药，其中，至少21个所述口服剂量单位包含根据本发明的药物组合物，并且其中有7个或更少的所述口服剂量单位仅含约0.01mg至约0.05mg的炔雌醇。

另一方面，本发明涉及上述组合物在抑制哺乳动物排卵中的应用。

另一方面，本发明涉及制备上述药物组合物的方法，该方法包括：将屈螺酮的溶液喷雾在惰性载体颗粒的表面上，然后将该颗粒掺入到组合物中。

另一方面，本发明涉及制备上述药物组合物的方法，该方法包括：将屈螺酮的溶液喷雾在惰性载体颗粒的表面上，并将炔雌的溶液喷雾在惰性载体颗粒的表面上，然后将该颗粒掺入到组合物中。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，该组合物含有6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时约2mg至约4mg的日剂量；含有17α-炔雌醇(炔雌醇)作为第二活性成分，其含量相当于约0.01mg至约0.05mg的日剂量；并且含有一种或多种可药用载体或赋形剂。

除活性物质本身外，屈螺酮的酯或前药也可用于本发明的组合物，例如WO 98/24801中公开的氧基亚氨基孕烷碳内酯。同样，炔雌醇的酯或醚也可包含在该组合物中。

另一方面，本发明涉及在哺乳动物、特别是人中抑制排卵的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用约2mg至约4mg每天的屈螺酮和约0.01mg至约0.05mg每天的炔雌醇，所述用量可以有效地抑制所述哺乳动物的排卵。

另一方面，本发明还涉及屈螺酮和炔雌醇的联合形式在制备用于在哺乳动物、特别是人中抑制排卵的药物制剂中的用途，该组合物含有其含量相当于在将组合物给药时约2mg至约4mg日剂量的屈螺酮和其含量相当于在将组合物给药时约0.01至约0.05mg日剂量的炔雌醇。

附图概述

参照附图对本发明进行进一步描述，其中

图1是显示片芯中的屈螺酮体外溶出速率的图，V1-V7是含有微粉化的屈螺酮的批次，V8是含有微晶屈螺酮的批次；

图2是显示片芯中的屈螺酮体外溶出速率的图，不同的线表示不同的试验批次；

图3是显示薄膜包衣片中的屈螺酮体外溶出速率的图，不同的线表示不同的试验批次；

图4是显示片芯中的炔雌醇体外溶出速率的图，不同的线表示不同的试验批次；

图5是显示薄膜包衣片中的炔雌醇体外溶出速率的图，不同的线表示不同的试验批次；

发明详述

屈螺酮是一种微溶于水和各种pH值的含水缓冲液的物质，其基本可以按照例如US 4,129,564或WO 98/06738中的描述制备。此外，屈螺酮在酸性条件下会重排成没有活性的异构体，在碱性条件下则会水解。因此，为了确保该化合物具有良好的生物利用度，优选将屈螺酮以能够促进其迅速溶解的形式提供。

我们惊奇地发现，当将屈螺酮在药物组合物中以微粉化的形式提供时(使得活性物质的颗粒具有超过10,000cm²/g的表面积，并且具有如下在显微镜下测得的粒径分布：在给定的批次中，至多有2个颗粒的直径大于30μm，优选≤20个颗粒具有≥10μm并且≤30μm的直径)，活性化合物可以在体外从组合物中迅速溶解(“迅速溶解”的定义为，通过USP XXIII桨式方法用USP溶解试验装置2在50rpm下测定，含3mg屈螺酮的片剂在900ml 37℃的水中在约30分钟内至少有70％的屈螺酮从片剂中溶解，特别是在约20分钟内至少有80％溶解)。除了将屈螺酮以微粉化的形式提供外，还可以将其溶于适宜的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯中，然后将其喷雾到惰性载体颗粒的表面，然后将在其表面含有屈螺酮的颗粒掺入到组合物中。

不想受到任何特定理论的限制，屈螺酮的体外溶出速率似乎与体内溶出速率相关，从而使屈螺酮在口服给药时可以在体内迅速吸收。这是非常有利的，因为可以大大减少化合物在胃环境中的异构化和/或在肠中的水解，从而使化合物具有高的生物利用度。

对于炔雌醇(也是微溶的物质)，虽然其在胃肠道的环境下对降解的敏感度比屈螺酮要低，但将其以微粉化的形式提供或者从例如乙醇溶液中喷雾到惰性载体颗粒的表面也是有利的。其优点是有助于炔雌醇在整个组合物中更均匀地分布，否则的话，这将很难做到，因为炔雌醇的掺入量极少。当炔雌醇以微粉化的形式提供时，优选其具有如下在显微镜下测得的粒径分布：100％的颗粒具有≤15.0μm的直径，99％的颗粒具有≤12.5μm的直径，95％的颗粒具有≤10.0μm的直径，50％的颗粒具有≤3μm的直径。此外，没有颗粒大于20μm，并且≤10个颗粒具有≥15μm和≤20μm的直径。

为了获得更迅速的溶出速率，优选含有可以促进两种活性物质溶解的载体或赋形剂。所述载体和赋形剂的例子包括易溶于水的物质例如纤维素衍生物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、胶化淀粉、明胶或聚乙烯吡咯烷酮。具体地讲，似乎聚乙烯吡咯烷酮特别有助于促进溶解。

本发明的组合物优选含有相当于约2.5mg至约3.5mg、特别是约3mg日剂量的屈螺酮。炔雌醇的含量优选相当于约0.015mg至约0.04mg、特别是约0.015mg至约0.03mg的日剂量。更具体地讲，本发明的组合物含有相当于约3.0mg至约3.5mg日剂量的屈螺酮和相当于约0.015mg至约0.03mg的炔雌醇。

除了能够抑制排卵外，本发明的组合物还具有明显的抗雄激素特性，因此可用于预防和治疗由雄激素引起的疾病、特别是痤疮。该应用与以上公开的作为避孕剂的用途可以相互独立或者是同时存在的。此外，由于屈螺酮是醛甾酮拮抗剂，具有利尿剂的特性，因此可以抵销炔雌醇的水潴留特性。

在一个具体的实施方案中，本发明涉及由多个独立包装并且可以单独取出的日剂量单位组成的药物制剂，所述日剂量单位置于包装单元内，用于在至少连续21天的时间内口服给药，其中，所述的各日剂量单位含有约2mg至约4mg屈螺酮和约0.01至约0.05mg炔雌醇的联合形式。

在一个实施方案中，该制剂还含有7个或更少的不含活性成分所述日剂量单位。或者，在给药方案中，也可以有7天或更少的时间不摄入剂量单位。但是，基于依从性的原因，优选在制剂中含有适宜数量的空白片，在该情况下，制剂中日剂量单位的总数至少为28。包含空白片或者停药几天，就可以引发停药出血。

该制剂可以是单阶段的组合物，即，其中的各种活性成分的量在至少21天的时间内保持恒定，或者，其中的一种或两种活性成分的量可以在至少21天的时间内改变以形成多阶段的制剂，例如，EP148724中公开的二或三阶段制剂。在多阶段制剂的情况下，还可以含有约0.5mg至约4mg/天的天然雌激素例如雌二醇来代替炔雌醇。

在本发明适宜的实施方案中，含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的日剂量单位的数量可以是21、22、23或24，不含活性成分的日剂量单位的数量可以是7、6、5或4。在本发明制剂的另一个实施方案中，含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的日剂量单位的数量是28或28的倍数，例如28的2-4倍、特别是2或3倍。

在另一个实施方案中，本发明涉及由多个独立包装并且可以单独取出的日剂量单位组成的避孕制剂，所述日剂量单位置于包装单元内，用于在至少连续28天的时间内口服给药，其中，至少21个所述的日剂量单位分别含有约2mg至约4mg屈螺酮和约0.01至约0.05mg炔雌醇的联合形式，并且其中有7个或更少的所述的日剂量单位仅含约0.01至约0.05mg的炔雌醇。

通过包含适宜数量的仅含炔雌醇的剂量单位，可以达到高的避孕可靠性、降低卵泡发育、达到满意的周期控制并且没有或很少有月经间期的出血。

同样，在该情况下，该制剂也可以是其中的活性成分在至少21天的时间内保持恒定的形式(即，两阶段制剂)，或者其中的一种或两种活性成分的量可以在至少21天的时间内改变以形成多阶段的制剂，例如，EP 148724中公开的三或四阶段制剂。在多阶段制剂的情况下，还可以含有例如约0.5mg至约4mg/天的天然雌激素例如雌二醇来代替炔雌醇。

在本发明适宜的实施方案中，含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的日剂量单位的数量可以是21、22、23或24，仅含炔雌醇的日剂量单位的数量可以是7、6、5或4。

在本发明的抑制排卵方法的一个实施方案中，所述方法包括，在连续至少21天的每一天内，向所述哺乳动物施用含有约2mg至约4mg屈螺酮和约0.01至约0.05mg炔雌醇的联合形式的日剂量单位，然后在连续7天或更少的天数的每一天中，施用不含活性成分的日剂量单位，或者停止施用剂量单位7天或更少的天数。

在该方法的适宜的实施方案中，可将含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的日剂量单位连续施用21、22、23或24天，然后将不含活性成分的日剂量单位连续施用7、6、5或4天。此外，还可将含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的日剂量单位连续施用28天。在该实施方案的一种变通形式中，将含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的日剂量单位施用2-4个、优选2或3个连续的28天，然后将含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的日剂量单位连续施用21、22、23或24天，然后再施用不含活性成分的日剂量单位或停止施用日剂量单位连续7、6、5或4天。

或者，本发明的方法包括，在连续至少21天的每一天内，施用含有约2mg至约4mg屈螺酮和约0.01至约0.05mg炔雌醇的联合形式的日剂量单位，然后在连续7天或更少的天数内的每一天中，施用仅含约0.01mg至约0.05mg炔雌醇的日剂量单位。

在另一种方法中，可将含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的日剂量单位连续施用21、22、23或24天，然后将仅含炔雌醇的日剂量单位连续施用7、6、5或4天。在该方法的另一个实施方案中，将含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的日剂量单位施用2-4个、优选2或3个连续的28天，然后将含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的日剂量单位连续施用21天，然后再将仅含炔雌醇的日剂量单位连续施用7天。

对于本发明的应用，药物制剂可以是多个独立包装并且可以单独取出的日剂量单位的形式，所述日剂量单位置于包装单元内，用于在至少连续21天的时间内口服给药，其中，所述的各日剂量单位含有约2mg至约4mg屈螺酮和约0.01至约0.05mg炔雌醇的联合形式。

如上所述，该制剂还可含有7个或更少的不含活性成分的日剂量单位(或者可以含有7个或更少的空“位置”，例如，凸泡包装中的空的凸泡，从而在这些天不施用日剂量单位)。

或者，该药物制剂可以是多个独立包装并且可以单独取出的日剂量单位的形式，所述日剂量单位置于包装单元内，用于在至少连续28天的时间内口服给药，其中，至少21个所述的日剂量单位分别含有约2mg至约4mg屈螺酮和约0.01至约0.05mg炔雌醇的联合形式，所述包装单元还含有7个或更少的仅含约0.01至约0.05mg炔雌醇的日剂量单位。

本发明的组合物可以通过制药领域已知的任何方式进行制备。具体地讲，该组合物可以通过如下方法制备，该方法包括，将所述单位剂型中的屈螺酮和(如果需要的话)炔雌醇以微粉化的形式提供，或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上，并与一种或多种可以促进屈螺酮和炔雌醇溶出从而促进屈螺酮和优选炔雌醇在口服给药时能够迅速溶出的可药用赋形剂混合。适宜赋形剂的例子包括用于制备口服剂型例如片剂、丸剂或胶囊的填充剂，例如糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖、糖醇例如甘露糖醇、山梨醇或木糖醇、淀粉例如小麦、玉米或土豆淀粉、改性的淀粉或淀粉甘醇酸钠；润滑剂例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅或硬脂酸；粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或明胶。

片剂可用适宜的成膜剂例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或乙基纤维素包衣，并可向其中选择性地加入适宜的赋形剂例如软化剂如甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯或三乙酸甘油酯，填充剂例如蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或乳糖，着色剂例如氢氧化钛等。

本发明的组合物还可以用常规的稀释剂或赋形剂通过制药领域已知的方式配制成液体的形式，例如溶液、悬浮液或乳液。

包含上述日剂量单位的包装单元可以按照与制备其它口服避孕剂类似的方式进行制备。所述包装单元可以是例如常规的凸泡包装或任何其它已知用于该目的的形式，例如在密封的凸泡包装中含有适宜数量的剂量单位(在该情况下，至少21个，或者对于特定的应用，28个或28的倍数)的包装，所述凸泡包装带有薄纸板、纸板、箔或塑料背衬并且用适宜的盖子覆盖。可以对各凸泡容器编号或进行其它标记，例如，从至少21个含有屈螺酮和炔雌醇的联合形式的剂量单位的第一个开始，然后是7个或不到7个空的凸泡或是7个或不到7个不含活性成分或仅含炔雌醇的剂量单位(编号也可以从7个或不到7个仅含炔雌醇的剂量单位的第一个开始)。

本发明的组合物还可以是胃肠外制剂的形式，例如皮下植入剂或经皮制剂。为了制备植入剂，可将活性成分用可以在使用时逐渐腐蚀或降解的一种或多种结合物例如聚硅氧烷聚合物、乙烯醋酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯配制。

当涉及经皮制剂时，可将经皮制剂制成骨架、膜或者在油或水凝胶中的液体或粘稠制剂的形式。对于经皮贴剂，应包含可与皮肤相容的粘合剂例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷粘合剂或聚异丁烯，以及由例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或聚酯制成的衬和由例如聚酯或涂有聚硅氧烷或氟聚合物制成的可以除去的保护衬。在制备经皮溶液或凝胶时，可以使用水或有机溶剂或其混合物。经皮凝胶还可以含有一种或多种适宜的胶凝剂或增稠剂例如聚硅氧烷、西黄蓍胶、淀粉或淀粉衍生物、纤维素或纤维素衍生物或聚丙烯酸或其衍生物。经皮制剂还可以适当含有一种或多种可以促进通过皮肤吸收的物质，例如胆汁酸盐或其衍生物和/或磷脂。适宜的经皮制剂可以按照与WO 94/04157中描述的制备3-酮基去氧孕烯经皮制剂的方法类似的方式制备。或者，经皮制剂可以按照例如BW Barry，“Dermatological Formulations，Percutaneous Absorption”，Marcel Dekker Inc.，New York-Basel，1983或YW Chien，“Transdermal Controlled Systemic Medications”，Marcel DekkerInc.，New York-Basel，1987中公开的方法制备。

在以下实施例中对本发明进行进一步的描述，这些实施例并不以任何方式限定所要求保护的本发明的范围。

实验部分

实施例1

含有屈螺酮和炔雌醇的片剂的制备

通过下述方法制备具有如下组成的片芯：

微粉化的屈螺酮               3.00mg

微粉化的炔雌醇               0.03mg

乳糖一水合物                 48.17mg

玉米淀粉                     14.40mg

改性淀粉                     9.60mg

聚乙烯吡咯烷酮25,000         4.00mg

硬脂酸镁                     0.80mg

向流化床造粒机中加入31.68kg玉米淀粉、21.12kg改性淀粉、6.60微粉化的屈螺酮、0.066kg微粉化的炔雌醇和105.974kg乳糖一水合物，然后开动流化床。向流化床上连续喷雾8.80kg聚乙烯吡咯烷酮25,000在46.20kg纯净水中的溶液并通过加热流化床的空气流进行干燥。在该过程结束时，将1.76kg硬脂酸镁吸入造粒机中并通过使流化床保持运转将其与颗粒混合。将得到的颗粒用旋转压片机压制成片芯。

将2.22464kg羟丙基甲基纤维素和0.44528kg大粒溶胶(macrogol)6000溶于14.67kg纯净水。将0.44528kg滑石、1.22430kg二氧化钛和0.06050kg氧化铁颜料在搅拌下悬浮在10.26kg纯净水中并使其匀化。将溶液和悬浮液混合并通过将包衣悬浮液连续施用到包衣机中对片芯进行包衣。

实施例2

屈螺酮从片剂中的溶出

通过USP XXIII桨式方法用含有6个带盖子的玻璃容器和6支桨的USP溶解试验装置2测定实施例1制备的片剂中屈螺酮的溶出速率。将片剂置于900ml温度为37℃(±0.5℃)的水中并于50rpm下搅拌。

结果参见图1、2和4。从图1可以看出，编号为V8的含有微晶屈螺酮的批次(其余部分均与实施例1制备的片剂相同)显示出极为缓慢的屈螺酮溶出速率，而含有微粉化屈螺酮的所有批次均显示出在30分钟内大于70％的溶出速率。

图2和图4分别显示了屈螺酮从片芯和薄膜包衣的片剂溶出的结果。在两种情况下，均有70％以上的活性成分在30分钟内溶解。因此，薄膜包衣不会显著影响溶解速率。

实施例3

炔雌醇在体外从片剂中溶出的速率

按照实施例2中描述的测定屈螺酮溶出速率的USP桨式方法测定按照实施例1的描述制备的片剂中炔雌醇的溶出速率。结果如图3和5所示，图3和5分别显示了从片芯和薄膜包衣的片剂溶出的速率。在两种情况下，均有70％以上的活性成分在30分钟内溶解。因此，薄膜包衣不会显著影响溶解速率。

实施例4

含有3mg屈螺酮和0.03mg炔雌醇的片剂中屈螺酮和炔雌醇的生物利用度

在获得了她们的书面同意后，42名年龄在18至35岁之间的健康妇女参加了开放标签(open-label)交叉研究。研究的目的是研究含有3mg屈螺酮和0.03mg炔雌醇的片剂中屈螺酮和炔雌醇的相对生物利用度，用每瓶含有6mg屈螺酮和0.06mg炔雌醇的口服混悬液作为参照。

用各活性成分的血清浓度作为参数来测定生物利用度。与口服混悬液相比，片剂中屈螺酮和炔雌醇的相对生物利用度分别为107％和117％。因此得出结论，屈螺酮和炔雌醇均可以在体内从片剂中完全释放。

在两项研究中测定了屈螺酮的绝对生物利用度，将2mg屈螺酮向8名年轻的健康女性口服给药后，绝对生物利用度为76％±13％；将含有3.13mg屈螺酮的微晶混悬液向6名绝经后妇女给药后，绝对生物利用度为85％±24％；

在多个研究中测定了炔雌醇的口服生物利用度，文献中报道的平均值为36％至59％，显示出首过(first-pass)效应。

实施例5

含有屈螺酮和炔雌醇的制剂的避孕效果

在获得了她们的书面同意后，52名年龄为20-35岁的女性志愿者参见了开放标签的随机试验，该试验包括1个治疗前的周期、用两种不同的分别含有2mg和3mg屈螺酮但其余部分相当于实施例1中制备的片剂进行的3个治疗周期，和随访期。在治疗前有一个月的洗出期。

在确定的时间点，对选择的中心和外周参数进行研究：LH、FSH、17β-雌二醇、孕酮、子宫颈评分、“粘液成丝现象(spinnbarkeit)”、fern现象。通过超声检查卵巢功能。此外，还检查了SHBG、CBG、催乳激素、总睾酮、雄甾烯二酮、DHEA-S和选择的代谢参数(血清葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、HDL、LDL)。记录血压、心率、体重和周期控制。

研究结果表明，两种试验制剂均明显抑制了LH和FSH。因此，除了3名接受2mg屈螺酮制剂的志愿者外，在全部3个治疗周期内，雌二醇和孕酮的分泌均大大降低。理论上，该结果与伴随的超声检查一致。在使用两种试验制剂的许多个体中均出现了卵泡成熟。虽然在用含有2mg屈螺酮的制剂进行的试验中诊断出有3人排卵(其中的一个是“模棱两可的”，其余两个为“片剂误服”)，但就激素LH、FSH、雌二醇和孕酮以及参数“治疗周期过程中的排卵”而言，在两种试验制剂之间没有可证实的统计学差异(p＞0.05)。与激素的结果一致，两种试验制剂使子宫颈的功能受到了很大的限制，“粘液成丝现象”和子宫颈粘液的结晶能力也大大降低。在两种制剂中，催乳激素微弱增加，SHBG和CBG显著增加。两种制剂均可以使甘油三酯和HDL水平升高，而LDL水平降低。在两个治疗组中，总胆固醇变化不大。口服葡萄糖耐量基本没有改变或者轻微降低。睾酮、雄甾烯二酮和DHEA-S轻微降低。

在两组治疗中，主观和客观的耐受性均非常好。对于周期控制也是如此，除了使用2mg屈螺酮的第一个周期外。在大部分个体中，血压、心率和体重保持恒定或者显示轻微降低的趋势。

经过3个月的治疗后，可以得出如下结论：

两种试验制剂的主观和客观耐受性均非常好。

用两种制剂均没有观察到对代谢的负面影响。对HDL有正面影响，其含量增加。

结果证实，2mg屈螺酮制剂处于抑制排卵的临界区域，而3mg屈螺酮制剂在所有实验的个体中均具有明显的排卵抑制作用。

Claims (20)

1.一种药物组合物，其含有炔雌醇和惰性载体颗粒，并在它们的表面上包含屈螺酮，其中

屈螺酮在该组合物中的含量相当于约2mg至约4mg的日剂量；

炔雌醇在该组合物中的含量相当于约0.01mg至约0.05mg的日剂量；并且

通过USP XXIII桨式方法II用37℃的水作为溶解介质在50rpm的搅拌速率下测定，在30分钟内至少有70％的屈螺酮从该组合物中溶解。

2.权利要求1所述的组合物，其中屈螺酮是从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。

3.权利要求1或2所述的组合物，其中该组合物含有在其表面上包含炔雌醇的惰性载体颗粒。

4.权利要求3所述的组合物，其中炔雌醇是从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。

5.前述任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物还包括促进两种活性物质溶解的载体或赋形剂。

6.权利要求5所述的组合物，其中所述载体或赋形剂选自于以下组中：羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、胶化淀粉、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。

7.权利要求6所述的组合物，其中所述载体或赋形剂是聚乙烯吡咯烷酮。

8.前述任一权利要求所述的组合物，其中通过USP XXIII桨式方法II用37℃的水作为溶解介质在50rpm的搅拌速率下测定，在20分钟内至少有80％的屈螺酮从该组合物中溶解。

9.前述任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物为口服剂量单位的形式。

10.权利要求9所述的组合物，其中所述口服剂量单位为片剂、胶囊或丸剂的形式。

11.一种药物制剂，其由多个独立包装并且可以单独取出的如权利要求9或10所述的口服剂量单位组成，该口服剂量单位置于包装单元内并用于在至少连续21天的时间内口服给药。

12.权利要求11所述的制剂，其中如权利要求9或10所述的口服剂量单位的数量为28，或者是28的倍数。

13.权利要求12所述的制剂，其中如权利要求9或10所述的口服剂量单位的数量为28的2倍、3倍或4倍。

14.权利要求11所述的制剂，其还含有7个或更少的不含活性成分用于在所述至少21天的时间后口服给药的口服剂量单位，日剂量单位的数量至少为28。

15.权利要求9所述的制剂，其中如权利要求9或10所述的口服剂量单位的数量为21、22、23或24，而不含活性成分的口服剂量单位的数量为7、6、5或4。

16.一种药物制剂，其由多个独立包装并且可以单独取出的口服剂量单位组成，该口服剂量单位置于包装单元内并用于在至少连续28天的时间内口服给药，其中，至少21个所述口服剂量单位是如权利要求9或10所定义，并且其中有7个或更少的所述口服剂量单位仅含约0.01mg至约0.05mg的炔雌醇。

17.权利要求16的制剂，其中如权利要求9或10所述的口服剂量单位的数量为21、22、23或24，而不含活性成分的口服剂量单位的数量为7、6、5或4。

18.权利要求1-10之一的组合物在抑制哺乳动物排卵中的应用。

19.制备权利要求1或2所述的药物组合物的方法，该方法包括：将屈螺酮的溶液喷雾在惰性载体颗粒的表面上，然后将该颗粒掺入到组合物中。

20.制备权利要求1-4之一所述的药物组合物的方法，该方法包括：将屈螺酮的溶液喷雾在惰性载体颗粒的表面上，并将炔雌的溶液喷雾在惰性载体颗粒的表面上，然后将该颗粒掺入到组合物中。

Images