CN101623289A - 一种新的屈螺酮类似物药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种新的屈螺酮类似物式(I)化合物为活性成分的药物组合物，由作为第一种活性成分的式(I)化合物和作为第二种活性成分的一种或几种合成雌激素以及一种或几种可药用的载体或赋形剂构成，所述的式(I)化合物的含量相当于10μg/kg～30μg/kg的日剂量，所述的合成雌激素的含量相当于0.2μg/kg～1μg/kg的日剂量。用于制备人或哺乳动物的避孕药物。

Description

一种新的屈螺酮类似物药物组合物

技术领域

本发明涉及一种以作为孕激素的屈螺酮类似物为活性成分的用于制备避孕药药物组合物。

背景技术

屈螺酮(Drospirenone，DRSP)是一种17α-螺甾内酯的衍生物，是一种人工合成孕激素，和孕酮类似，与孕激素受体、盐皮质激素受体有高度的亲和力，与雄激素受体及糖皮质激素受体亲和力很低，不与雌激素受体结合。它综合了孕激素、抗盐皮质激素及抗雄激素的药理学特性，这使DRSP的生化和药理性能与天然的孕激素十分相似，具有其他合成激素所不具备的孕酮活性。作为螺内酯的类似物，该药与盐皮质激素的受体有高度的亲和力，从而具有抗盐皮质激素的作用，可以缓解孕激素与雌激素的副作用。因此屈螺酮被用于制备口服避孕药和治疗更年期综合征，，美国和欧洲国家已经于2001年批准了商品名为Yasmin(优思明)的由3mg DRSP和30μg EE(炔雌醇，Ethinylestradiol)构成的低剂量口服避孕药的临床应用，欧盟和美国也已经分布于2003年和2004年批准了德国schringAG生产的，由0.5mgDRSP和1mg E2(雌二醇)组成的，商品名为Angeiq的用于治疗更年期综合征的口服制剂。为了降低孕激素的副作用，人们一直试图在应用中降低孕激素的剂量，然而，为了保证效果，孕激素的含量还不能进一步降低，因此更高效，选择性更好，副作用更小的新型孕激素就成为人们的目标，中国专利申请CN200580048680.3公开了化学式(I)的一种屈螺酮的类似物——18-甲基-6α，7α-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4烯-21，17-内酯：

该申请还公开了包括式(I)化合物内的一系列通式化合物具有比屈螺酮更高的促孕素受体亲和性，然而在该申请中，并未具体给出式(I)化合物与屈螺酮相比的促孕素受体亲和性数据，仅给出对大鼠的怀孕保持剂量(ED₅₀)为120μg/kg(而屈螺酮同等情况下为3.5mg/kg)，并且在该申请中仅给出了通式化合物在避孕药剂中的日剂量为0.01-5mg，从现有技术中得知，在避孕药剂中，孕激素用量的确定是一个复杂的工作，不能仅凭孕激素活性的测定就简单推断出来，以往的临床经验表明，过低的孕激素用量不能保证很好地实现避孕效果，如在按周期服药时偶尔忘记服药的情况下还能保证可靠的避孕效果而过高的孕激素用量还会带来显著的副作用，从现有技术中我们无法得知式(I)能够实现有效避孕的药剂中的具体剂量。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，在对式(I)化合物的研究中，我们出人意料地发现了该化合物的最适合的作为人或灵长类避孕药剂的日剂量。

我们提供了一种以式(I)化合物为活性成分的药物组合物，该组合物由作为第一种活性成分的式(I)化合物和作为第二种活性成分的一种或几种的合成雌激素以及一种或几种可药用的载体或赋形剂构成，其中式(I)化合物的含量相当于10μg/kg～30μg/kg的日剂量，合成雌激素的含量相当于0.2μg/kg～1μg/kg的日剂量。

本发明所述的药物组合物优选式(I)化合物含量相当于10μg/kg～20μg/kg的日剂量。

本发明所述的药用组合物还优选作为第二种活性成分的为合成雌激素的含量相当于0.4μg/kg～0.8μg/kg的日剂量。

本发明所述的药用组合物还优选所述的式(I)化合物的含量相当于20μg/kg的日剂量，所述合成雌激素的含量相当于0.6μg/kg的日剂量。

本发明所述的药用组合物还优选所述的式(I)化合物的含量相当于10μg/kg的日剂量，所述合成雌激素的含量相当于0.6μg/kg的日剂量。

本发明所述药用组合物优选在制备人用避孕药中的应用，计算剂量时人体重以50kg计。

本发明所述的药用组合物中，作为优选合成雌激素，如17α-乙炔雌二醇(炔雌醇)、美雌醇(炔雌醇-3-甲醚)中的一种或几种，优选炔雌醇。

本发明所述的药物组合物还可以用于制备治疗绝经前、绝经期和绝经后综合征的药物，以及用于制备激素替代治疗(HRT)的药物。

本发明所述的药物组合物中的式(I)化合物和/或炔雌醇优选采用微粉化的形式提供，所述的微粉化，是指平均粒径D₅₀(中位径，即筛上率和筛下率都恰为50％处所对应的粒径值)≤5μm，特别的，D₉₀(筛下率90％对应粒径)≤10μm，所述的微粉化形式的药物有利于式(I)化合物在口服时能够迅速在体内溶解，提高所述式(I)化合物的口服生物利用度。还可以采用溶解于有机溶剂然后喷涂到空白微丸核心上的方法，所述的微粉化方法可以采用公知的粉碎方法，如流能磨粉碎。

本发明所述的药物组合物可以按照本领域技术人员已知的方法进行配制，即将式(I)化合物、作为第二种活性成分的合成雌激素以及可药用的载体或赋形剂进行配制，并制成需要的口服剂型。

所述的剂型包括但不仅限于片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、或混悬剂、埋植剂、透皮吸收剂；优选口服制剂，包括但不仅限于片剂、丸剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂。特别优选片剂、胶囊剂、颗粒剂。

本发明所述的药物组合物中包括公知的口服制剂应用的可药用的载体或赋性剂为包括但不仅限于填充剂、润湿剂与粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂中的一种或几种，

所述的可药用的载体或赋形剂可以选自但不仅限于以下物质中的一种或几种：

淀粉，包括但不仅限于玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉；糖类，优选粉碎的蔗糖、葡萄糖、乳糖；糖醇类，优选甘露醇、山梨醇、木糖醇；糊精，优选β-环糊精；纤维素衍生物，包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)；以及明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG，常用PEG4000或PEG6000)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、纯化水、乙醇、微晶纤维素、预胶化淀粉。

特别地，本发明所述的药物组合物还可以用常规肠溶制剂的方法制成肠溶衣片、肠溶胶囊。如采用易信克^TM(EASCOL^TM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)系列肠溶包衣剂进行包衣，制得肠溶衣片或肠溶颗粒、肠溶胶囊等。也可以制成普通薄膜衣片(HPMC包衣，如，易释丽^TM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)、普通胶囊、普通颗粒剂。

本发明所述药物组合物可以用以下方法提供：将制得的微粉化的式(I)化合物与作为载体或赋型剂的可药用辅料充分混合，加入溶解或粉碎于溶剂或分散剂中的粘合剂，进行造粒，然后将颗粒压片，可选的可加入适量的润滑剂或助流剂，也可以将颗粒灌囊制得胶囊剂，

本发明所述药物组合物也可以用以下方法提供：将制得的微粉化的式(I)化合物与作为载体或赋形剂的可药用辅料充分混合，然后将粉末直接进行直接压片。也可以充分混合的含药粉末直接灌入胶囊制得胶囊剂，所得的片剂或胶囊剂也均可以进行包衣。

本发明所述的药物组合物还可以用以下方法提供：将式(I)化合物和/或作为第二种药用成分合成雌激素的溶于适当的有机溶剂中，如甲醇、乙酸乙酯、乙醇等中的一种或几种，并将喷至空白微丸核芯或者包衣片片芯上，得到含药微丸或含药片芯，所述的空白丸芯可以优选自市售的符合美国药典25版的定义的蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯中的一种，所述的空白丸芯的直径为0.1mm～1mm。采用流化床包衣或者锅包衣的方法，优选用上述的肠溶包衣剂对含药片芯或者含药微丸进行包衣，得到肠溶微丸或肠溶片，将肠溶微丸灌入胶囊即得胶囊剂，所述的包衣方法参考张瑜等(盐酸维拉帕米脉冲控释微丸的研制，中国医药工业杂志，2003.34(5)，236～237)和梁桂贤等(盐酸地尔硫卓结肠释药片的研制，中国医药工业杂志，2003.34(5)，233～235)公开的方法。

还可以将制得的包衣或未包衣的含药微丸加入适量的崩解剂如微晶纤维素中的一种或几种，填充剂如淀粉、糖、糊精、中的一种或几种、预胶化淀粉，粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素衍生物如包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)，崩解剂羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)中的一种或几种，润滑剂如硬脂酸镁。采用公知的干法压片或湿法压片方法制得片剂，并优选对制得的片剂进行包衣，所述的包衣可以是肠溶包衣，也可以是普通的纤维素衍生物膜的包衣。

还可以将这些未包衣的含药微丸直接灌入胶囊中并对胶囊进行包衣，所述的包衣可以是肠溶包衣，也可以是普通的纤维素衍生物膜的包衣。

所述的含药微丸在包衣或未包衣的情况下均可以制备成用于直接口服的颗粒剂。

所述的药物组合物还可以采用将微粉化的作为第一种活性成分的式(I)化合物和作为第二种活性成分的合成雌激素的一种或几种代替上述的含药微丸，直接制得片剂、胶囊剂，所制的胶囊和片剂优选进行包衣，所述的包衣可以是肠溶包衣，也可以是普通的纤维素衍生物膜的包衣。

所述的药物组合物制成的口服制剂，其中肠溶制剂符合中国药典2005版附录XD释放度测定法，pH＝1的盐酸溶液中2小时释放度≤5％，pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中45分钟释放度≥70％，非肠溶制剂符合中国药典2005版附录XC溶出度测定法，在pH＝1的盐酸溶液中45分钟溶出度≥70％。

该药物口服组合物可以制成所述式(I)化合物的含量相当于10μg/kg～30μg/kg的日剂量(0.5～1.5mg/d，人的体重以50kg计)，合成雌激素的含量相当于0.2μg/kg～1μg/kg的日剂量的口服制剂。(0.01～0.05mg/d，人的体重以50kg计)

优选制成式(I)化合物的含量相当于10μg/kg～20μg/kg的日剂量的药物制剂(0.5～1.0mg/d，人的体重以50kg计)

还优选制成作为第二种活性成分的为合成雌激素为含量相当于0.4μg/kg～0.8μg/kg的日剂量的药物制剂。(0.02～0.04mg/d，人的体重以50kg计)。

更优选制成各日剂量单位含有0.5至1.0mg的式(I)化合物和0.02～0.04mg的合成雌激素的口服制剂，所述的合成雌激素优选炔雌醇。

上述口服制剂，优选各日剂量单位含有0.5mg的式(I)化合物和0.03mg的合成雌激素，所述的合成雌激素优选炔雌醇。

上述口服制剂，优选各日剂量单位含有1.0mg的式(I)化合物和0.03mg的合成雌激素，所述的合成雌激素优选炔雌醇。

按照公知的人用避孕药物使用方法(人体重以50kg计)，本发明所述的药用组合物还可以制成按周期给药的由至少21个含有所述的两种活性成分和7个或更少的不含式(I)化合物的单个制剂(片剂、胶囊、丸剂)的单阶段制剂或在给药周期中由含有不同活性成分含量的的单个制剂(片剂、胶囊、丸剂)构成的多阶段制剂。由此，本发明所述的药物组合物可以制成有多个独立包装并且可以单独取出的日剂量单位组成的药物制剂，所述的日剂量单位置于包装单元内，用于在至少连续21天的时间内口服给药，其中所述的各日剂量单位含有0.5～1.5mg的式(I)化合物和0.01～0.05mg的合成雌激素，优选各日剂量单位含有0.5～1.0mg的式(I)化合物和0.02～0.04mg的合成雌激素，所述的合成雌激素优选炔雌醇，也可以是美雌醇。

作为对上述制剂的改进，本发明所述的药用组合物也可以制成按周期给药的由至少21个含有所述的两种活性成分和7个或更少的仅含有合成雌激素的单个制剂(片剂、胶囊、丸剂)的单阶段制剂或在给药周期中由含有不同活性成分的单个制剂(片剂、胶囊、丸剂)的多阶段制剂。由此，本发明所述的药物组合物可以制成有多个独立包装并且可以单独取出的日剂量单位组成的药物制剂，所述的日剂量单位置于包装单元内，，其中含有两种活性成分的所述的每个各日剂量单位含有0.5～1.5mg的式(I)化合物和0.01～0.05mg的合成雌激素，优选含有0.5～1.0mg的式(I)化合物和0.02～0.04mg的合成雌激素；所述的仅含有合成雌激素的日剂量单位，其含有0.01～0.05mg的合成雌激素，优选含有0.02～0.04mg合成雌激素，所述的合成雌激素优选炔雌醇，也可以是美雌醇。

所述的药用组合物制成的单阶段或多阶段制剂，含有活性成分日剂量单位可以是21～24个，不含作为活性成分的式(I)化合物的单个制剂为4～7个，每个给药周期为至少28天，所述的多阶段，可以是2～4阶段。

本发明的组合物还可以是胃肠外制剂的形式，例如皮下植入剂或经皮制剂，为了制备植入剂，可将活性成分用可以在使用时逐渐腐性或降解的一种或多种结合物例如聚硅氧烷聚合物、乙烯醋酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯配制。

当涉及经皮制剂时，可将经皮制剂制成骨架、膜或者在油或水凝胶中的液体或粘稠制剂的形式。对于经皮贴剂，应包含可与皮肤相容的粘合剂例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷粘合剂或聚异丁烯，以及由例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或聚酯制成的衬和由例如聚酯或涂有聚硅氧烷或氟聚合物制成的可以除去的保护衬。在制备经皮溶液或凝胶时，可以使用水或有机溶剂或其混合物。经皮凝胶还可以含有一种或多种适宜的胶凝剂或增稠剂例如聚硅氧烷、西黄耆胶、淀粉或淀粉衍生物、纤维素或纤维素衍生物或聚丙烯酸或其衍生物。经皮制剂还可以适当含有一种或多种可以促进通过皮肤吸收的物质，例如胆汁酸盐或其衍生物和/或磷脂。适宜的经皮制剂可以按照与WO94/04157中描述的制备3-酮基去氧孕烯经皮制剂的方法类似的方式制备。或者，经皮制剂可以按照例如BWBarry，”Dermatological Formulations，Percutaneous Absorption”，Marcel Dekker Inc.，NewYork-Basel，1983或YW Chien，”Transdermal Controlled Systemic Medications”，Marcel DekkerInc.，New York-Basel，1987中公开的方法制备。

具体实施方式

以下具体实施方式是为了更好的解释和理解本发明的技术方案，并不能理解为以任何方式对本发明所要保护的技术方案的限定。

制剂实施例

实施例1

通过下述方法制备具有如下组成的片芯：(片芯为100mg)

微粉化的式(I)化合物                   1.00mg

微粉化的炔雌醇                        0.03mg

乳糖一水合物                          61.40mg

玉米淀粉                              19.10mg

预胶化淀粉starch 1500                 12.9mg

聚乙烯吡咯烷酮K25(平均分子量30000)    500mg

硬脂酸镁                              0.57mg

以制备10000片计进行投料，将除聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁外的处方量的上述物料混合加入流化床造粒机，开动流化床，将处方量的聚乙烯吡咯烷酮配成20％的水溶液向流化床上连续喷雾并通过加热流化床的方式进行干燥制粒，制粒结束时将处方量的硬脂酸镁吸入流化床造粒机并充分混合，将得到的颗粒进行压片得到片芯。采用市售的HPMC包衣剂(易释丽^TM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)进行包衣得到所要的薄膜衣片。包衣剂用量按片重的6％投料，每片含式(I)化合物1.00mg、炔雌醇0.03mg。

实施例1-1

实施例1中得到片芯，采用市售的肠溶包衣剂(商品名：易信克^TM(EASCOL^TM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)进行包衣得到肠溶衣片，包衣剂用量按片重的6％投料。每片含式(I)化合物1.00mg、炔雌醇0.03mg。

实施例1-2

将实施例1中得到的颗粒，采用4号胶囊灌囊得到胶囊剂10000粒。每粒含式(I)化合物1.00mg、炔雌醇0.03mg。

实施例1-3

将实施例1-2得到的胶囊采用实施1-1中的包衣剂进行包衣，得到肠溶胶囊剂10000粒。每粒含式(I)化合物1.00mg、炔雌醇0.03mg。

实施例2(每片或每胶囊)

微粉化式(I)化合物         0.5mg

微粉化炔雌醇              0.02mg

市售的60～80目的空白丸芯(如深圳信宜特科技有限公司生产的XYT-MCC60/80型微晶纤维素丸芯)                 15.0mg

预胶化淀粉starch 1500     15.2mg

乳糖一水合物              4.5mg

硬脂酸镁                  0.28mg

按照制备10000粒进行投料，将处方量的式(I)化合物和炔雌醇溶于乙醇中得到药液，将处方量的空白丸芯加入包衣机，将药液喷洒于空白丸芯上制得含药微丸。

将含药微丸与其他处方量的辅料混合直接压片，并采用实施例1的方法对其包薄膜衣。制得薄膜衣片。每片含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。

实施例2-1

将实施例2制得的片芯按采用实施例1-1的肠溶包衣剂进行包衣制得肠溶衣片10000片。每片含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。

实施例2-2

将实施例2-2制得的含药微丸，采用4号胶囊灌囊得到胶囊剂10000粒。每粒含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。

实施例2-3

将实施例2-2制得的胶囊采用实施例1-1中的包衣剂进行包衣，得到肠溶胶囊10000粒每粒含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。

实施例3

将实施例2中制得的含药微丸采用实施例1-1中的包衣剂进行包衣得到肠溶微丸，将肠溶微丸按照实施例2中其他辅料的配方进行压片，得到片10000片，每片含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。

实施例3-1

每片含药量按实施2的配方，将实施例3制得的肠溶微丸灌入胶囊得到胶囊10000粒。每片含式(I)化合物0.5mg、炔雌醇0.03mg。

实施例4

有效成分的溶出与释放

将实施例1-1、实施例1-3、实施例2-1、实施例2-3、实施例3、实施例3-1制得的肠溶制剂各取6片(粒)，分别按照中国药典2005版附录XD释放度测定中第二法方法1的测定方法测定式(I)化合物释放度，将实施例1、1-2、2、2-2制得的非肠溶制剂各取6片(粒)按照中国药典2005版附录XC溶出度测定法中第一法的测定方法测定式(I)化合物溶出度，所有肠溶制剂在pH＝1的盐酸溶液中2小时释放度≤5％，pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中45分钟释放度≥70％，所有非肠溶制剂在pH＝1的盐酸溶液中45分钟溶出度≥70％，分别符合中国药典2005版中附录XD和附录XC的规定。

同上方法测炔雌醇的溶出度，也分别符合中国药典2005版中附录XD和附录XC的规定

实施例5

动物的生物利用度

实验动物：雌性Beagle犬60条，体重(12.0±0.5)kg，分为12组，两个对照组，10个实验组，每组5只，实验前禁食12小时，自由饮水，对照组采用微粉化的有效成分混悬液直接灌胃的方法，对照组1、2分别采用实施例1、2的每片(粒)的活性成分的量进行给药，实验组采用实施例中制得的制剂进行灌胃给药，检测与对照组相比的式(I)化合物相对生物利用度、组别与不同实施例以及相对关系见下表：

由上表可看出，实施例中的制剂与微粉化的式(I)化合物直接灌胃相比，相对生物利用度均为100％左右，因此实施例中的制剂形式对本发明所述的药物组合物来说是合适的。

实施例6

灵长类动物药理实验(避孕效果)

对照药品，

(1)采用微粉化的屈螺酮代替实施例2处方中的的式(I)化合物，按实施例3中的方法制成肠溶衣含药微丸，制得每15mg空白微丸制得的含药微丸含有3mg屈螺酮、0.03mg炔雌醇和每15mg空白微丸制得的含药微丸含有2mg屈螺酮、0.03mg炔雌醇两种规格。作为对照组1-1，对照组1-2用药。

(2)采用实施例3采用的空白微丸制取肠溶衣含药微丸，作为对照组2用药(空白)

(3)按照实施例3的方法，分别制取每15mg空白丸芯含有：

实验组1：0.3mg式(I)化合物    0.03mg炔雌醇

实验组2：0.5mg式(I)化合物    0.03mg炔雌醇

实验组3：0.7mg式(I)化合物    0.03mg炔雌醇

实验组4：1.0mg式(I)化合物    0.03mg炔雌醇

实验组5：1.5mg式(I)化合物    0.03mg炔雌醇

的5组肠溶衣含药微丸，分别作为实验组1～5的用药。连续给药90d。

实验动物：采用健康成熟、有正常月经周期的雌性猕猴160只，猴龄5～12岁，体重5.0±0.5kg。随机分为对照组1-1、对照组1-2，对照组2、以及实验组1～5，每组20只，实验前预先饲养2个月以确定猴子的月经周期。

实验方法：口服饲喂含药颗粒不同分组与给药情况见下表：

从表中数据看出在雌激素给药量均为0.06μg/kg的情况下，含有0.01～0.03mg/kg式(I)化合物均能明显的抑制猕猴的排卵，达到避孕的效果，与0.04～0.06mg/kg屈螺酮相比抑制排卵率基本相当，由此说明0.01～0.03mg/kg的式(I)化合物与炔雌醇组成的复方与0.06mg/kg屈螺酮与炔雌醇组成的复方能够实现相同的避孕效果，而作为副作用的平均不规则出血次数，实验组1～4均无明显变化，与实验组1相比，实验组2～5的平均出血次数均不具有显著性(P＞0.05)，与对照组1相比，实验组1～5的平均出血次数均具有显著性(P＜0.05)，而从实验数据中可以看出实验组5的出血次数出现了比较明显的增加，因此可以认为当式(I)化合物的给药剂量为0.01～0.03mg/kg时，既能够有效的实现避孕，又能够很好的控制不规则出血的副作用，而其中给药剂量为0.01～0.02mg/kg时，尤其能实现上述效果。

实施例7

动物药理实验(体重增加实验

实验动物：雌性2月龄SD大鼠160只，体重200±10g，分为8组，每组20只，

实验方法：按照下表分组与给药情况进行给药，同时保证每只实验用鼠的摄食量和运动量基本一致，连续给药3个月后测大鼠的体重

从实验数据可以看出，经过较长时间的给药，在炔雌醇给药剂量相同的情况下，0.01～0.03mg/kg的式(I)化合物给药剂量对大鼠的平均体重均无明显影响，而与对照组2相比，实验组5的平均体重具有显著性(P＜0.05)，同样地，我们观察到了在式(I)化合物给药剂量为0.03mg/kg时，大鼠平均体重的变化出现了增加的趋势。由此可以得出0.03mg/kg式(I)化合物给药剂量是体重增加副作用发生的临界点，由此可以得出，0.01～0.03mg/kg的式(I)化合物给药剂量是适宜的能够在有效避孕的同时控制副作用的剂量。特别的，0.01～0.02mg/kg的式(I)化合物给药剂量是最优选的能够在有效避孕的同时控制副作用的剂量。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物为活性成分的药物组合物，由作为第一种活性成分的式(I)化合物和作为第二种活性成分的一种或几种合成雌激素以及一种或几种可药用的载体或赋形剂构成，所述的式(I)化合物的含量相当于10μg/kg～30μg/kg的日剂量，所述的合成雌激素的含量相当于0.2μg/kg～1μg/kg的日剂量。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是优选所述的式(I)化合物的含量相当于10μg/kg～20μg/kg的日剂量，优选合成雌激素优选炔雌醇或美雌醇，含量相当于0.4μg/kg～0.8μg/kg的日剂量。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征是优选所述的式(I)化合物的含量相当于10μg/kg的日剂量，所述合成雌激素的含量相当于0.6μg/kg的日剂量。

4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征是优选所述的式(I)化合物的含量相当于20μg/kg的日剂量，所述合成雌激素的含量相当于0.6μg/kg的日剂量。

5.如权利要求1至4中任一所述的药物组合物，其特征是所述的合成雌激素优选炔雌醇。

6.如权利要求1至5中任一所述的药物组合物，其特征是所述的式(I)化合物和/或合成雌激素优选采用微粉化或溶解于有机溶剂然后喷涂到空白微丸核心上的方法给药，所述的微粉化是指平均粒径D₅₀≤5μg。

7.如权利要求1至6中任一所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物可以制成片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、埋植剂、透皮吸收剂。

8.如权利要求7所述的药物组合物优选口服制剂，所述的口服制剂中式(I)化合物的含量相当于10μg/kg～30μg/kg的日剂量，合成雌激素的含量相当于0.2μg/kg～1μg/kg的日剂量，所述的合成雌激素优选炔雌醇。

9.如权利要求8所述的药物组合物制成的口服制剂，其中优选式(I)化合物的含量相当于10μg/kg～20μg/kg的日剂量，合成雌激素的含量相当于0.4μg/kg～0.8μg/kg的日剂量。

10如权利要求9所述的口服制剂，其特征是优选各日剂量单位含有0.5～1.0mg的式(I)化合物和0.02～0.04mg的合成雌激素，所述的合成雌激素优选炔雌醇。