JP2011157386A - 避妊及びホルモン補充療法用の調合製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】いずれか又は双方が非晶質又は多形である、コレステロールと1:1モル比で配合したエストラジオールの成形粒子がプロゲステロンと35〜75μm直径のミクロスフィアとして配合されている、低溶解速度を示す調合製剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、同時の避妊及びホルモン補充効果を提供し得る調合製剤(pharmaceutical formulation)に関する。本発明の製剤は、避妊有効量及びホルモン補充有効量での2種以上の天然ホルモン類及びホルモン擬態物の組合せを含む。該製剤は、約4週間以上の間隔での投与を容易にする長期又は遅延放出用に配合される。
月経の発生は、新たな月経周期の開始であり、日数周期として計算する。約5〜7日間の期間中に、前の卵巣/月経周期中に増殖し発達した子宮内膜の表面層は、不受精月経周期中の黄体の消滅がプロゲステロン分泌の喪失に関連するので、剥離する。卵胞成熟は進行的に生じてエストロゲンの循環値のリスク(risc)をもたらし、引続き、新たな子宮内膜増殖に至る。
進行中の妊娠が着床によって確立される場合、胚は、分泌性子宮内膜に付着してその中に潜伏し、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)を産生し始める。HCGは、引続き、拡張した黄体機能を刺激する、即ち、プロゲステロン機能は上昇したままであり、月経は受精月経周期中には起こらない。その後、妊娠は確立する。
不受精月経周期においては、血液中のプロゲステロンの漸減レベルは子宮内膜組織を剥離させる。これにより、その後の月経周期を開始させる。
また、プロゲスチン類も避妊をもたらし得る。内生プロゲステロンは、子宮内膜内のプロゲステロン変化並びに頚部及び腟内の細胞及び組織の周期変化に関与する。プロゲスチンの投与は、頚管粘液を濃厚に、粘り強く且つ細胞状にし、精子輸送を妨げるものと信じられている。また、プロゲスチンの投与は、黄体形成ホルモン分泌を抑制し、ヒトにおける排卵を遮断する。
これらの限られた経口有効性のため、当該技術における研究者等は、これらの天然女性性ホルモンを経口避妊薬製剤中では望ましいものではないとみなしている。事実、研究者等は、避妊目的においては、合成エストロゲン及びプロゲスチン類の調製及び投与に絞っている。また、合成誘導体の使用は、更年期障害、切迫流産等の治療においても天然物質に置換わってきている。しかしながら、これらの合成誘導体は、比較的安全な内生ホルモン類よりも毒性副作用を生ずるであろう。
例えば、合成エストロゲンは、胃腸管において急速に再吸収される。合成エストロゲンは、容易に代謝されるために、小腸粘膜内に急速に吸収され、及び/又は急速な化学変化を受ける。従って、生体利用性に大きな個々人の差異が生じ得る。さらに、合成エストラジオールも、ある種の環境毒(zenobiotics)の望ましくない蓄積をもたらし得、発ガン特性を示すことが知られている。
合成ホルモン避妊治療を受ける対象者に影響を与え得るさらなる望ましくない副作用は、天然ホルモン産生の低下/停止である。多くの対象者は、投与した合成ホルモン類の避妊効果による排卵の停止に由来する望ましくないホルモン不均衡も示す。
有効量のE2とP4を投与することにより、本発明の製剤は、経口活性合成ホルモン類を配合した避妊薬に一般的に関連する望ましくない副作用のない有効且つ信頼し得る避妊を提供する。さらに、上記調合製剤は長期の溶解プロフィールを形成するように配合するので、上記ホルモン類は、高平均滞留時間を有し、天然ホルモン類の伝統的な短い半減期の欠点を回避する。なかんずく、本発明の製剤は、米国特許第5360616号に開示された方法に従って調製し、米国特許第6528094 B1号に開示された方法に従って結晶化する;両米国特許は、参考として本明細書に合体させる。
本発明のさらなる局面によれば、同時の避妊及びホルモン補充効果を、避妊有効量及びホルモン補充有効量の17-β-エストラジオールとプロゲステロンを含む調合製剤を対象者に投与することによって達成し得る。そのような投与の対象者は、好ましくは、本明細書においては“繁殖雌性”とも称する生殖年齢の雌性哺乳類である。
本発明の製剤は、保存、輸送又は投与のために種々の剤形に配合し得る。上記製剤は、ミクロスフィア、粉末、混合物、懸濁液又はゲルとして配合し得る。本発明の製剤のエストロゲン/プロゲスチン剤を非経口投与用の水性ビヒクル中のミクロスフィアの分散液として配合する場合、その粒度は、好ましくは約25μm〜約105μm、より好ましくは約35μm〜約75μmである。
本明細書において使用するときの用語“17-β-エストラジオール”は、下記の式を有する17-β-エストラジオール、即ち、エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17-β-ジオール自体の任意の製薬上許容し得るエストロゲン活性形又はそのエステルを包含する。
さらに、そのような実施態様のミクロスフィアは、コレステロールのようなさらなる内生ステロイド類を含み得る。
さらに、E2とP4のホルモン補充有効量は、内生産生が排卵の停止により低下し及び/又は排除されるこれらホルモン類の自然供給と実質的に置換わるに十分な量である。
本発明の好ましい実施態様においては、E2及びP4の避妊有効量及びホルモン補充有効量は、ヒト女性における所望効果を得るのに適する量であり、単位投与量基準で、約5 mg〜約15 mgのエストラジオール及び約300 mg〜約500 mgのプロゲステロンである。より好ましい実施態様は、約9 mgの17-β-エストラジオールと約400 mgのプロゲステロンを含む。
即ち、本発明のもう1つの好ましい実施態様は、水性ビヒクル中の懸濁液に複数のミクロスフィアを含む遅延放出製剤を含み、該ミクロスフィアは、17-β-エストラジオール、プロゲステロン及びコレステロールを含み、上記製剤は、約1:40の質量比の17-β-エストラジオールとプロゲステロンを含む。
必要に応じて、上記製剤は、後で担体と混合し投与するための粉末として配合し得る。そのような実施態様においては、調合製剤を包装し、キットの1部として商業化し得る。そのようなキットは、(1) 賦形剤、添加剤、緩衝剤、防腐剤等と組合せた活性剤を含む粉末;(2) 必要に応じて緩衝剤、防腐剤及び/又は殺生剤を含む単位又は複数回投与量の液体担体;及び(3) 皮下用シリンジ、好ましくは約18又は20ゲージシリンジのような注入装置の単位又は複数回投与量を含む。
同様な経皮伝達は、皮膚に長期間適用する接着性パッチによるようにしてより受動的に達成し得る。そのようなパッチは、例えば、本明細書に参考として合体させる“Solid matrix system for transdermal drug delivery”と題する米国特許第6,149,935号に記載されている。
本発明のミクロスフィア含有製剤は、任意の適切な方法を使用して製造し得る。1つの好ましい実施態様においては、ミクロスフィアは、E2及び/又はP4を加熱し、次いで、急冷してミクロスフィアが十分に結晶化するようにすることによって製造する。結晶化の後、カプセルを、濾過により、粒度基準で収集し得る。
本発明のさらなる局面によれば、避妊/ホルモン補充療法において使用するキットが提供される。該キットは、避妊有効量及びホルモン補充有効量の17-β-エストラジオール及びプロゲステロンを含む本発明に従う調合製剤を含み得る。該キットは、製剤が滅菌粉末形のミクロスフィアとして調製されている場合、製剤を均質懸濁液として再構成するための水性ビヒクルを含む滅菌アンプルのような1種以上のさらなる成分をさらに含み得る。さらに、該キットは、例えば、筋肉内注射用の18及び/又は20ゲージ針を有するシリンジのような、製剤を投与するための手段も含み得る。
包装前粉末製剤は、水性ビヒクル中に懸濁させ得る。好ましい実施態様においては、水性ビヒクルは、3.0 mlの水性ビヒクルを含有する滅菌アンプルから採取する。ミクロスフィアを懸濁させるのに使用する好ましい水性ビヒクルは、下記からなる。
プロピルパラベンNF 0.45 mg
マンニトールNF 144 mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、USP、低粘度 2.25 mg
ポリソルベート80 NF 0.60 mg
注射用水USP 3.00 mg
当業者であれば、そのような水性ビヒクルの組成及び相対濃度は本発明にとって臨界的ではなく、従って、その双方は本発明の利点又は有用性を実質的に変化又は低下させることなく変更し得ることを理解されたい。
また、本発明のプロゲステロン/エストラジオール調合製剤は、遅延放出エストラジオール製剤を製造するように配合し得る。
エストラジオール溶解速度(EDR)は、USP精製水中の0.3%(質量/容量)ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(Tween 80R)水溶液中で37℃及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度である。
そのような低エストラジオール溶解速度を示す粒子のX線回折試験は、該粒子が非晶質及び結晶質成分の双方を含む半結晶性組成を有する分子凝集体であることを示唆している。低EDR組成物は、エストラジオールが約45%〜約65%の非晶質成分と約35%〜約55%の結晶質成分とからなる組成物である。好ましくは、上記粒子は、約50〜60%の非晶質成分と約40〜50%の結晶質成分である。より好ましくは、上記粒子は、約55%の非晶質成分と約45%の結晶質成分である。これらの低EDR組成物は、好ましくは、1:1モル比のエストラジオール:コレステロールの混合物から調製する。
遅延放出性エストラジオール粒子は、エストラジオールとコレステロールを1:1モル比で配合し、該組成物を所望の粒度と形状を有する粒子として製造し、これらの粒子を溶媒飽和雰囲気に昇温下に長時間供し、その後、粒子を昇温下に乾燥させることによって調製し得る。1つの実施態様においては、製造した粒子を、上記溶媒飽和雰囲気に暴露させる前に、低相対湿度(RH)の雰囲気に約12時間以上暴露させる。好ましくは、粒子は、ミクロスフィアとして調製する。
上記雰囲気を飽和させるアセトンと水の相対濃度は、それぞれ、約65モル%〜約80モル%及び約20モル%〜約35モル%である。好ましくは、上記相対濃度は、約70モル%〜約75モル%のアセトン及び約25モル%〜約30モル%の水である。最も好ましくは、上記2つの成分の濃度は、約72モル%のアセトン及び約28モル%の水である。上記低相対湿度環境は、約25%RH以下、好ましくは約20%以下である。
好ましい実施態様においては、粒子を、アセトン/水混合物の蒸気に、約20℃〜40℃で少なくとも約12時間の約2回〜約5回の連続工程において暴露する。好ましくは、アセトン/水工程は、約30℃で約24時間に亘る3回連続工程において実施する。
さらに好ましくは、上記の別法は、約1:1モル比のエストラジオールとコレステロールから本質的になり、いずれか又は双方が非晶質又は多形である粒子を生成させ、該粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に約24時間の3回連続工程において約30℃で暴露し、該粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に約30℃で約2時間暴露し、該粒子を約45℃で約42時間乾燥させ、そして、該粒子を回収することを含み;水溶液中の回収粒子からのエストラジオール溶解速度は、24時間で約20%(質量)未満である。
さらなる説明なしで、当業者であれば、上述の説明及び以下の例示としての実施例を使用して、本発明の製剤を製造し、使用して、特許請求する方法を実施し得るものと信じている。従って、以下の実施例は、本発明の製造及び使用のための好ましい実施態様及び方法を例示するものであり、如何なる形でも上記開示の残余を限定するものと解釈すべきでない。
プロゲステロンミクロスフィアとエストラジオールミクロスフィアの、さらに異なるエストラジオール対コレステロール比のミクロスフィアの種々の組合せの生体利用性を評価するウサギでの薬物動態試験
この試験は、プロゲステロン(P)及び17-β-エストラジオール(E)を含有する試験品の薬物動態プロフィールを評価することが目的である。前向き及び比較試験をニュージーランド雄ウサギにおいて行った。試験品は、米国特許第5,360,616号に記載された下記の方法により製造し米国特許第6,528,094 B1号に従って結晶化した、プロゲステロンのミクロスフィア+エストラジオール(E)又はエストラジオールコレステロール(EC)のミクロスフィアの上述の水性ビヒクルを使用した水性懸濁液からなっていた。評価した試験品は、下記のとおりである:
エストラジオールについて算出した各パラメーターの比較に関しては、下記の表に示すように、解析は群間でこれらのパラメーターにおいて何ら可能性ある統計的有意差(p<0.05)の証拠を示さなかったものの、 (1:1) EC ME (試験品B)におけるMRTは、下記の表に見られるように、Eミクロスフィア(試験品A)におけるよりもほぼ2倍長かったので、群間のMRTの差異は存在している。
図解分析
評価した4種の試験品におけるエストラジオール及びプロゲステロンの平均血漿プロフィールを図1及び図2に示している。エストラジオール及びプロゲステロンにおける結果によれば、統計解析は群間の差異の証拠を示さなかったものの、血漿プロフィールの図解分析(図1参照)は、異なる挙動を示していた。このことは、小さいサンプルサイズに起因し得る。
49%の17-β-エストラジオールと51%のコレステロールの混合物のミクロスフィア
この比較例は、米国特許第6,528,094 B1号(参考として本明細書に合体させている)の実施例7に従う粒子の製造法(本明細書においては、“結晶化方法A”とも称する)と同類である。エストラジオール/コレステロールミクロスフィアをプロゲステロンミクロスフィアと混合して上記実施例1の試験品Bの調合製剤を製造した。
この混合物のミクロスフィアは、各成分を一緒に溶融することによって得られ、純粋物質に関しては、液滴としてスプレーし、ミクロスフィアに凝結させた。ミクロスフィアは、当初、高非晶質含有量を示した。
ミクロスフィアを真空中で24時間60℃にて乾燥させたところ、ミクロスフィア中に存在する残留エタノールは、0.01%未満であった。
得られた結晶化ミクロスフィアは、40℃のUSP精製水中の0.01%ポリソルベート80溶液中に入れたときは82日間、また、これらミクロスフィアをウサギに筋肉内注射したときは14日間形態学的に安定であった。
図3は、EC (40:60)ミクロスフィアの結晶化前及び後のX線回折図を示し;図4は、相応する溶解プロフィール示す(即ち、74%のエストラジオールが0.3% Tween 80R水溶液中にて24時間で溶解した)。
24時間で20%溶解を示すEC MEのための改変結晶化方法(“結晶化方法B”)
エストラジオール-コレステロール(1:1)ミクロスフィアを、上記の実施例2におけるようにして製造した。高非晶質含有量を有するミクロスフィアをアセトンと水の蒸気(95モル%アセトン、5モル%水)に、3回連続24時間工程において30℃で暴露した。各工程間で、密封容器を開放し、内容物を風乾させ、残留溶媒を除去し、その後、エストラジオールミクロスフィアを次の蒸気暴露工程に供した。
その後、粒子を、真空(約413Pa (約12.2 in. Hg))下に42時間45℃で加熱した(乾燥させた)。
得られた粒子は、約20%の平均EDRを生じていた。図5参照。
エストラジオール-コレステロールミクロスフィアの超低溶解性のための結晶化方法(“結晶化方法C”)
エストラジオール-コレステロールミクロスフィアを実施例2の方法に従って製造した。粒子を低相対湿度下に24時間保存した。その後、粒子を、アセトンと水の蒸気(72モル%アセトン/28モル%水)に60℃で72時間暴露した。その後、粒子を45℃で42時間加熱した(乾燥のため)。
得られた粒子は、標準温度及び圧力において、0.3%ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(Tween 80R)水溶液中で、24時間で平均約5%のエストラジオール溶解性を有していた。
図19は、実施例2及び3の方法により得られた粒子と比較した本実施例の粒子の溶解プロフィールを示している。
図20は、本実施例から得られた粒子のDSCプロフィールを示している。
図21及び22は、実施例4から得られた粒子のX線回折図である。
1.(a) いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールから本質的になる粒子を調製する工程、
(b) 前記粒子を約25%RH以下の雰囲気に少なくとも約12時間暴露させる工程、
(c) 前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に少なくとも約48時間約50℃〜約65℃で暴露させる工程、
(d) 前記粒子を約35℃〜約50℃で約24時間以上乾燥させる工程、及び、
(e) 前記粒子を回収する工程、
を含み、回収粒子のEDRが約15%未満であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。
2.前記エストラジオールが、17-β-エストラジオールである、請求項1記載の方法。
3.前記EDRが、約10%未満である、請求項1記載の方法。
4.前記EDRが、約6%未満である、請求項1記載の方法。
5.前記アセトン/水雰囲気が、約72モル%のアセトン及び約20モル%の水である、請求項1記載の方法。
6.(a) いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールから本質的になる粒子を調製する工程、
(b) 前記粒子を約25%RH以下の雰囲気に少なくとも約24時間暴露させる工程、
(c) 前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に約72時間約60℃で暴露させる工程、
(d) 前記粒子を約45℃で約42時間乾燥させる工程、及び、
(e) 前記粒子を回収する工程、
を含み、回収粒子のEDRが約6%未満であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。
8.回収粒子中のエストラジオールが、約55%非晶質と約45%結晶質である半結晶性17-β-エストラジオールである、請求項6記載の方法。
9.(a) いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールから本質的になる粒子を調製する工程、
(b) 前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に暴露させる工程、
(c) 工程(b)を繰返す工程、
(d) 前記粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に暴露させる工程、
(e) 前記粒子を乾燥させる工程、及び、
(f) 前記粒子を回収する工程、
を含み、回収粒子のEDRが約20%未満であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。
11.前記エタノールと水の混合物が、約95モル%のエタノール及び約5モル%の水である、上記9記載の方法。
12.工程(b)を約24時間に亘って実施し、工程(c)を2回実施する、上記9記載の方法。
13.(a) いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールから本質的になる粒子を調製する工程、
(b) 前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に約24時間の3回連続工程において約30℃で暴露させる工程、
(c) 前記粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に約2時間約30℃で暴露させる工程;
(d) 前記粒子を約45℃で約42時間乾燥させる工程、及び、
(e) 前記粒子を回収する工程、
を含み、回収粒子のEDRが、約18%未満であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。
15.前記エタノールと水の混合物が、約95モル%のエタノール及び約5モル%の水である、上記13記載の方法。
16.約1:1のモル比でコレステロールと混合した約5〜約15 mgの17-β-エストラジオール及び約200〜約500 mgのプロゲステロンを含み;17-β-エストラジオール対プロゲステロンの質量比が約1:40であり;17-β-エストラジオールが約50〜60%の非晶質及び約40〜50%の結晶性である半結晶形からなり;製剤のEDRが約20%以下であることを特徴とする調合製剤。
18.前記EDRが、約6%以下である、上記16記載の調合製剤。
19.前記エストラジオール/コレステロール混合物及びプロゲステロンが、約35〜約75μm直径のミクロスフィアとして配合されている、上記16記載の調合製剤。
20.約6%以下のEDRを有する約1:1モル比のエストラジオールとコレステロールのミクロスフィア。
22.前記エストラジオールが、約50〜60%が非晶質であり、約40〜50%が結晶質である半結晶形からなる、上記20記載のミクロスフィア。
23.前記エストラジオールが、約55%の非晶質及び約45%の結晶質である半結晶形である、上記20記載のミクロスフィア。
24.前記エストラジオールが、17-β-エストラジオールである、上記20記載のミクロスフィア。
25.雌性哺乳類に、約1:1モル比の17-β-エストラジオールとコレステロールの粒子及びプロゲステロンの粒子を含み、17-β-エストラジオール対プロゲステロンの質量比が約1:40であり、17-β-エストラジオールが約50〜60%非晶質で約40〜50%結晶性である調合製剤を投与することを特徴とする、雌性哺乳類における同時の避妊及びホルモン補充療法の実施方法。
27.前記調合製剤が、約6%以下のEDRを有する、上記25記載の方法。
28.前記調合製剤が、約5〜約15 mgの17-β-エストラジオールと約300〜約500 mgのプロゲステロンを含む、上記25記載の方法。
29.前記調合製剤の17-β-エストラジオールが、約55%非晶質で約45%結晶質である、上記25記載の方法。
30.投与が筋肉内注射による、上記25記載の方法。
31.前記製剤を、月に約1回又はそれより少ない頻度で投与する、上記25記載の方法。
32.前記製剤を、1月おきに約1回投与する、上記25記載の方法。
33.前記哺乳類がヒトである、上記25記載の方法。
35.17-β-エストラジオール:プロゲステロンの質量比が、9:400である、上記34記載の製剤。
36.17-β-エストラジオールとコレステロールが1:1のモル比でミクロスフィア中に配合され、プロゲステロンが独立ミクロスフィア中に別個に配合されている、上記34記載の製剤。
38.同時の避妊及びホルモン補充治療を必要とする哺乳類に、約5〜約15 mgの17-β-エストラジオールと約300〜約500 mgのプロゲステロンを含む調合製剤を投与することを特徴とする、同時の避妊及びホルモン補充方法。
39.前記調合製剤の投与を、約1ヶ月で繰返す、上記38記載の方法。
40.前記調合製剤を筋肉内注射によって投与する、上記38記載の方法。
41.前記哺乳類がヒトである、上記38記載の方法。
43.前記17-β-エストラジオールとコレステロールが約1:1のモル比にあり、17-β-エストラジオール対プロゲステロンの質量比が約9:400である、上記42記載の方法。
44.哺乳類に、17-β-エストラジオールとコレステロールから本質的になる粒子と、プロゲステロンから本質的になる粒子とを含み、17-β-エストラジオールとプロゲステロンが約1:40の質量比にある調合製剤を投与することを特徴とする、同時の避妊及びホルモン補充方法。
45.前記調合製剤の投与を、対象者の約1回の完全月経周期後に繰返す、上記44記載の方法。
47.前記哺乳類がヒトであり、前記製剤の投与を約1ヶ月で繰返す、上記44記載の方法。
48.前記粒子が、約35μm〜約75μmの直径を有するミクロスフィアである、上記44記載の方法。
49.調合製剤を含み、該製剤が、(1) コレステロールと一緒に複数のミクロスフィアとして配合した避妊有効量及びホルモン補充有効量の17-β-エストラジオールとプロゲステロンの単位投与量を含む滅菌パッケージ;及び(2) 非経口投与用の前記ミクロスフィアを懸濁させるための水性ビヒクルを含む滅菌パッケージを含むことを特徴とするキット。
50.前記17-β-エストラジオールの有効量が、約9 mgである、上記49記載のキット。
51.前記プロゲステロンの有効量が、約400 mgである、上記49記載のキット。
52.前記製剤を非経口投与するための手段をさらに含む、上記49記載のキット。
Claims (21)
- (a) いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールを含む粒子を調製する工程;
(b) 前記粒子を25%RH以下の雰囲気に少なくとも12時間暴露させる工程;
(c) 前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に少なくとも48時間50℃〜65℃で暴露させる工程;
(d) 前記粒子を35℃〜50℃で24時間以上乾燥させる工程;及び、
(e) 前記粒子を回収する工程;
を含み、回収粒子のEDRが15%未満であり、前記EDRが、USP精製水中の0.3%(質量/容量)ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(Tween 80R)水溶液中で37℃及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。 - 前記エストラジオールが、17-β-エストラジオールである、請求項1記載の方法。
- 前記EDRが、10%未満である、請求項1記載の方法。
- 前記EDRが、6%未満である、請求項1記載の方法。
- 前記アセトン/水雰囲気が、72モル%のアセトン及び20モル%の水である、請求項1記載の方法。
- (a) いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールを含む粒子を調製する工程;
(b) 前記粒子を25%RH以下の雰囲気に24時間暴露させる工程;
(c) 前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に72時間60℃で暴露させる工程;
(d) 前記粒子を45℃で42時間乾燥させる工程;及び、
(e) 前記粒子を回収する工程;
を含み、回収粒子のEDRが6%未満であり、前記EDRが、USP精製水中の0.3%(質量/容量)ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(Tween 80R)水溶液中で37℃及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。 - 前記エストラジオールが、17-β-エストラジオールである、請求項6記載の方法。
- 回収粒子中のエストラジオールが、55%非晶質と45%結晶質である半結晶性17-β-エストラジオールである、請求項6記載の方法。
- (a) いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールを含む粒子を調製する工程;
(b) 前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に暴露させる工程;
(c) 工程(b)を繰返す工程;
(d) 前記粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に暴露させる工程;
(e) 前記粒子を乾燥させる工程;及び、
(f) 前記粒子を回収する工程;
を含み、回収粒子のEDRが20%未満であり、前記EDRが、USP精製水中の0.3%(質量/容量)ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(Tween 80R)水溶液中で37℃及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。 - 前記アセトンと水の混合物が、95モル%のアセトン及び10モル%の水である、請求項9記載の方法。
- 工程(b)を24時間に亘って実施し、工程(c)を2回実施する、請求項9記載の方法。
- (a) いずれか又は双方が非晶質又は多形であるエストラジオール及びコレステロールを含む粒子を調製する工程;
(b) 前記粒子をアセトンと水で飽和させた雰囲気に24時間の3回連続工程において30℃で暴露させる工程;
(c) 前記粒子をエタノールと水で飽和させた雰囲気に2時間30℃で暴露させる工程;
(d) 前記粒子を45℃で42時間乾燥させる工程;及び、
(e) 前記粒子を回収する工程;
を含み、回収粒子のEDRが、18%未満であり、前記EDRが、USP精製水中の0.3%(質量/容量)ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(Tween 80R)水溶液中で37℃及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であることを特徴とする、遅延放出エストラジオール製剤の製造方法。 - 前記アセトンと水の混合物が、95モル%のアセトン及び5モル%の水である、請求項12記載の方法。
- 前記エタノールと水の混合物が、95モル%のエタノール及び5モル%の水である、請求項12記載の方法。
- 1:1のモル比でコレステロールと混合した5〜15 mgの17-β-エストラジオール及び200〜500 mgのプロゲステロンを含み;17-β-エストラジオール対プロゲステロンの質量比が1:40であり;17-β-エストラジオールが50〜60%の非晶質及び40〜50%の結晶性である半結晶形からなり;製剤のEDRが20%以下であり、前記EDRが、USP精製水中の0.3%(質量/容量)ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(Tween 80R)水溶液中で37℃及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であることを特徴とする調合製剤。
- 前記EDRが、6%以下である、請求項16記載の調合製剤。
- 前記エストラジオール/コレステロール混合物及びプロゲステロンが、35〜75μm直径のミクロスフィアとして配合されている、請求項15記載の調合製剤。
- 6%以下のEDRを有し、前記EDRが、USP精製水中の0.3%(質量/容量)ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(Tween 80R)水溶液中で37℃及び標準圧にて24時間で溶解したエストラジオール量の尺度であり、かつ1:1モル比のエストラジオールとコレステロールのミクロスフィア。
- 前記エストラジオールが、17-β-エストラジオールである、請求項18記載のミクロスフィア。
- 避妊有効量及びホルモン補充有効量の1:40質量比の17-β-エストラジオール及びプロゲステロンを含み、17-β-エストラジオールがコレステロールとの混合物での独立粒子中に配合されており、かつ17-β-エストラジオール及びコレステロールのいずれか又は双方が非晶質又は多形であることを特徴とする調合製剤。
- 避妊有効量及びホルモン補充有効量の9:400質量比の17-β-エストラジオール及びプロゲステロンを含み、17-β-エストラジオールがコレステロールとの混合物での独立粒子中に配合されており、かつ17-β-エストラジオール及びコレステロールのいずれか又は双方が非晶質又は多形であることを特徴とする調合製剤。
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