CN1167438A - 新的激素药物及其用于矫正雌激素不足 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化疗领域。更确切地，本发明的目的是一种三顺序的雌-孕激素的激素组合物，其特征在于它由仅含雌激素的剂量单元、含雌激素和孕激素组合的剂量单元和仅含赋形剂的剂量单元组成。这种三顺序的给药方式，供补偿由绝经或绝经前雌激素过少引起的功能失调。

Description

新型激素药物及其用于 矫正雌激素不足

本发明涉及化疗领域。

更确切地，本发明目的是由雌-孕激素组合形成的新的药物组成，用于在自然或人工绝经期间矫正雌激素不足。

特别是本发明目的是一种三顺序的、雌-孕激素的激素组合物，其特征在于它由只含一种雌激素的剂量单元，含有一种雌激素和一种孕激素的结合的剂量单元以及只含一种赋形剂的剂量单元组成。

该组合物供口服，并且通过使用一种特殊配方，有可能经此途径使用雌〔甾〕二醇，同样有可能使用雌〔甾〕二醇酯或马的雌激素结合物，即天然雌激素。

使用一种纯的孕激素作为孕激素，如诺美孕酮乙酸酯。在这种组合中，诺美孕酮乙酸酯不消除雌二醇的特有的作用，同时能在绝经妇女中得到非常高质量的人工周期。

本发明目的特别是一种新的用于矫正雌激素不足的雌-孕激素药物，特征在于由三种不同类型按连续顺序使用的剂量单元构成，即17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物的片剂，同时含有17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物和诺美孕酮乙酸酯的片剂，以及只含赋形剂的安慰剂片剂。

这些服用单元按照下列顺序供服用：

·连续服用10天17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物的单元

·连续服用14天17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物和诺美孕酮乙酸酯的组合单元

·服用6天安慰剂单元

因此，17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物片剂将从J1天服用到J10天，17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物和诺美孕酮乙酸酯的组合片剂将从J11天服用到J24天，安慰剂从J25天服用到J30天。

根据一种具体的实施方案，将雌二〔甾〕醇剂量单元所含有的活性成份量从1至3mg分级排列，将含有17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合产物和诺美孕酮乙酸酯组合物剂量单元含有的17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物的量从1至3mg分级排列以及将诺美孕酮乙酸酯的量从1.5至6mg分级排列。最好雌〔甾〕二醇剂量单元含有1～2mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物，雌-孕激素组合物的剂量单元含有1～2mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物和2.5～5mg诺美孕酮乙酸酯。特定的，最佳配方含有1.5mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物或1.5mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物与3.75mg诺美孕酮乙酸酯的组合物。

这种顺序的给药方式为补偿与绝经或绝经前相关的雌激素过少所引起的功能失调。特别针对绝经妇女中重建子宫内膜周期，特别是那些用1或2mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物治疗的妇女。

第一个临床试验：

为了获得有良好子宫内膜黄体浸透质量的月经周期，对35位绝经病人进行研究以便确定向雌〔甾〕二醇中加入诺美孕酮乙酸酯(N)的最佳剂量。

这些病人在6个不同的中心受观察并接受治疗；开始在公开试验中单服17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物两个月(1～2mg/天，妇科医生依照临床反应调整剂量)；然后不加区别地，服用下列组合中的一组药物4个月(服雌〔甾〕二醇10天，在随后的14天服用一组药物，停服7天)。

A组：E2 2mg-N5mg       (n＝6)

B组：E2 2mg-N2.5mg     (n＝8)

C组：E2 1mg-N5mg       (n＝9)

D组：E2 1mg-N2.5mg     (n＝7)

E组：E2 1mg-N1.25mg    (n＝5)

(E2：17β-雌〔甾〕二醇，N：诺美孕酮乙酸酯)

在6个病例中，雌〔甾〕二醇剂量被调整而且在两个治疗阶段之间不同。

实施两种组织学近似法：传统的一种方法，以半定量方法，在于对雌激素化和子宫内膜黄体化参数求微分；另一种方法借助一个扫描的信息化系统定量地对相同参数进行评价。

在研究时，不同组的妇女在任何重要参数上无差异(年龄、身高、体重、动脉压和绝经年数)。

顺序服用17β-雌〔甾〕二醇/诺美孕酮乙酸酯治疗4个月后的结果在各组之间一般地讲无统计学显著差异：

最经常的是，没有再出现阵热。

服2mg雌〔甾〕二醇的两个组比服1mg的三个组(分别为13例中4例和18例中2例，最后两例在E组中)更经常出现乳房疼。

在观察的6个月期间没有发现结节和乳房触诊痛。

除A组1例，C组中2例和服药的组成中有5mg诺美孕酮乙酸酯的组以外，在所有治疗周期之后突发撤退性出血。治疗停止后延迟出现出血、持续时间及其量大均作记录。

两种雌孕激素组合物之间在组织学水平上无显著差异，但他们所有两种由于多数子宫内膜显现出分泌物，均与安慰剂组不同，而在安慰剂作用下存在多子宫内膜增生。

关于雌激素过多的临床表征的出现(乳房痛，乳房触诊痛和紧张，骨盆腹部膨胀)，在三个组间无明显差异。

在三个组中总的耐量相同，治疗三个月后体重及动脉收缩与舒张压均无变化。

在安慰剂组中，5位病人表现出一种或多种不希望的影响，在1mg E2/2.5mg NOM组6人和在1.5mg E2/3.75mg NOM组3人。

有关酯类参数，两种孕激素组合物引起总胆固醇、LDL胆固醇和脂蛋白Lpa的显著下降。在服1.5mg E2/3.75mg NOM组中，观察到原脂蛋白AI显著增加，而且HDL胆固醇接近统计学显著性。这两种组合物之间无差异。血糖和胰岛素血症无明显变化。

关于凝结因子，观察到抗凝血酶III、纤维蛋白原、原凝血酶的裂片1+2以及总的和游离的S蛋白均无明显变化。蛋白C在服1mg E2/2.5mgNOM组中略占优势，在服1.5mg E2/3.75mgNOM组中无明显变化。用两种雌孕激素组合治疗的病人中，溶纤酶原明显升高。

因此，虽然在不同的组合物间未表现出任何明显的差异，但不论是临床的还是组织学的研究的参数，得到的结果都使人想到D组结果最佳。

第二个临床试验：

在另一个试验中，57位病人任意分成三组，对三组各19位病人对照给药，每日一片：

·1mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物片剂24天，后14天同时给2.5mg诺美孕酮乙酸酯

·1.5mg 17β-雌〔甾〕二醇、一种酯或结合物片剂24天，后14天同时给予3.75mg诺美孕酮乙酸酯

·安慰剂

三组之间关于年龄、绝经年数长短、阵热的年数以及FSH和雌〔甾〕二醇的血浆浓度记录均无明显差异。

这三种治疗均对阵热有效，但两种积极治疗不论在第一个月还是在第3个月有关其对强度的影响与安慰剂不同。相反地，两个服组合物组之间未发现任何明显差异。有关夜间突然出现的阵热的频率，服1.5mgE2/3.75mg NOM组与其它两组在第1个月具有统计学上的明显差异。

无论在第1个月还是在第3个月，更年期症状的总比数显著减少。在第1个月和第3个月时，服两种雌孕激素组合的任一种与安慰剂之间有统计学上显著差异。

在周期质量的水平上，两个治疗之间有关突然出现撤退性出血的频率、点滴出血或子宫出血均无差别。延迟出现月经、其持续时间及量大相同。

在组织学方面，两个服雌孕激素组合物的组之间没有明显不同，但不同于两个服安慰剂的组，存在许多有分泌样子的子宫内膜，而服安慰剂组大多数为增殖的子宫内膜。

关于雌激素过多临床表征出现乳房痛，乳房触诊痛和紧张，骨盆腹部膨胀，三个组间无明显差异。

三个组中总耐量是相同的。治疗三个月后无体重或动脉收缩及舒张压的变化。

在安慰剂组中，5位病人表现出一种或多种不希望的影响；在1mg E2/2.5mg NOM组6人，在1.5mg E2/3.75mg NOM组3人。

有关脂类参数，两种孕激素组合物导致总胆固醇、胆固醇LDL和Lpa明显下降。在服1.5mg E2/3.75mg NOM组中，观察到原脂蛋白Al明显增加并接近胆固醇HDL的统计显著性。两种组合物之间无差别。血糖及血胰岛素无明显变化。

有关凝结因子，观察到抗凝血酶III、纤维蛋白原、原凝血酶的裂片1+2以及总的和游离的S蛋白均无明显变化。在服用1mg E2/2.5mg NOM的组中，蛋白C略占多数，而在服1.5mg E2/3.75mg NOM的组中无明显变化。在用两种雌孕激素组合物治疗的病人中，溶纤酶原明显增加。

雌〔甾〕二醇的血浆浓度在用1mg E2(35.5±6.67pg/ml)比用1.5mgE2(72.5±6.74pg/ml)低。在用1.5mg E2/3.75mg NOM组相对于安慰剂组和用1mg E2/2.5mg NOM组有明显差异(p＜0.05)；关于性激素结合蛋白：用较高剂量组中增加较多。

结论

从第一个月起这两种配方均对更年期综合症有效，其效能与安慰剂不同。然而，关于夜间阵热频率，“高剂量”组和其它两组在第1个月有明显区别。

记录有关妇科耐量(乳房痛、周期和月经的质量)与一般耐量(体重和动脉压)，三个组之间无差异。

第三个研究系列：

在第三个临床试验的系列中，进行了两种雌孕激素组合物与安慰剂在治疗绝经妇女阵热中疗效的对比研究，这两种组合物含有不同剂量的17β-雌〔甾〕二醇和诺美孕酮乙酸酯。

这是一个多中心双盲试验，任意分成三个平行组。

试验包括83位病人，其中24位任意分在安慰剂组，29人分在1mgE2/2.5mg NOM组，30人分在1.5mg E2/3.75mg NOM组，此研究涉及闭经超过3个月并伴有阵热的绝经妇女。

测试的产品为：

·1mg 17β-雌〔甾〕二醇片剂服用24天，最后14片含2.5mg诺美孕酮乙酸酯。

·1.5mg 17β-雌〔甾〕二醇片剂服用24天，最后14片含3.75mg诺美孕酮乙酸酯。

用于对比的安慰剂片服用时间相同。

对于包含值分析显示，三组之间关于病人的年龄，绝经年数及FSH和雌〔甾〕二醇的水平没有差异。

此试验的结果证实了前面试验中观察到的临床数据，证明两种雌孕激素组合物对更年期综合症，对昼间特别是夜间阵热的疗效。它们之间没有差别，而且表现出关于多数所研究的临床判据比安慰剂好。在激素治疗的两组中，发现有关撤退性出血突然出现的频率，其流量(d)、持续时间和量多，或突然出现间出血(月经过多和点污)的频率都没有差别。在3个研究组中耐量是相同的。

第四个临床试验：

安慰剂与两种含有不同剂量17β-雌〔甾〕二醇，一种酯或结合物和诺美孕酮乙酸酯的雌孕激素组合物对绝经妇女骨质改变的生物标志的疗效的比较研究。

方法学属于任意分为三个平行组的多中心双盲试验。

试验对象数目为117人(38位在安慰剂组，39位在1mg E2/2.5mgNOM组，40位在1.5mg E2/3.75mg NOM组)。

试验对象为闭经超过6个月的绝经妇女。

产品、剂量和给药方式：

·1mg 17β-雌〔甾〕二醇片、一种醇或结合物片剂服用24天，最后14片还含2.5mg诺美孕酮乙酸酯

·1.5mg 17β-雌〔甾〕二醇片剂服用24天，且最后14片含3.75mg诺美孕酮乙酸酯

·安慰剂片剂

结果：

本试验中收集的临床数据证实了前面试验的结果，指出这两种组合物减少阵热频率并重建人工周期。

有关临床和生物学耐量，三组之间没有发现任何明显差异。

试验的两种雌孕激素组合物不同于安慰剂，它们能以明显的方式降低血液碱性磷酸酶和尿中吡啶啉/肌酸酐与脱氧吡啶啉/肌酸酐的比例，而在安慰剂组中这些参数升高。

因而这些短期得到的结果表明试验激素组合物能够抑制在绝经后增大的骨质改变。由此可预言在预防绝经后骨质疏松中有益作用。

骨质改变的血浆标记的组内分析显示骨钙显著减少(p＜0.02)，并且在服1mg E2/2.5mg NOM的组中碱性磷酸酶的减少近乎显著。

安慰剂组和两个治疗组的比较，有关碱性磷酸酶有明显差异(p＜0.05)以及有关其骨同工酶差异接近明显(p＝0.065)。两个治疗组之间差异。

关于尿的标志，三组间钙/肌酐和羟脯氨酸/肌酐的比例水平没有差别。关于吡啶啉/肌酐比例的水平，当对比较相对于包含值的变化百分数时，在用1mg E2/2.5mgNOM组和安慰剂组之间有明显差别。

三个组中更年期综合症的总比数明显下降，它们之间没有差别。

两个治疗组之间关于撤退性出血、点滴出血和子宫出血的突发频率没有差别。然而，在用1.5mg E2/3.75mg NOM的组中两位病人由于子宫出血停止治疗，而其它两组中没有。关于月经持续时间，两个治疗组间没有差别，但用1mg E2/2.5mg NOM组比高剂量组出现延迟较短(p＜0.05)。

关于乳房痛，骨盆腹部膨胀，乳房触诊痛和紧张，虽然在用1.5mgE2/3.75mg NOM的组其出现趋向于更频繁，但与其它两个组差别并不显著。

由于停止治疗的发生率相同，在三个组中耐量是相同的。在用安慰剂的组5人，用1mg E2/2.5mg NOM的组13人和用1.5mg E2/3.75mg NOM的组12人遇到一种或多种副作用。

不论用什么治疗，动脉收缩和舒张压不变。在试验过程中用1.5mgE2/3.75mg NOM的组体重显著增加(p＜0.01)；但三个组之间体重水平或动脉压均无明显差异。

关于生物学参数，用1mg E2/2.5mg NOM的组血糖升高近乎明显，用安慰剂组中胆固醇减少近乎明显。代谢生物学参数的比较未表明三组之间有明显差异。

用1mg E2(49.6±8.09pg/ml)比用1.5mg E2(60.8±10.24pg/ml)的血浆雌二醇浓度更低。

结论：

关于骨质改变的多数标志物，除了相对于包含值的吡啶啉/肌酐比例变化百分数外，两个治疗组与安慰剂组之间没有差别；安慰剂组和“低剂量”组间有差异。

根据本发明的药物组成实例：

A)雌〔甾〕二醇片剂

雌〔甾〕二醇                    1.500g

聚乙烯吡咯烷酮                  13.500g

(BASF公司的Kollidon 25)

乳糖                            135.795g

微晶纤维素                      26.250g

    (Avicel PH101)

棕榈硬脂酸甘油酯                   2.775g

   (Precirol)

无水胶体二氧化硅                   1.000g

   (Aerosil 200)

Crospovidone                       4.000g

   (Polyplasdone XL)

着色剂                             0.180g

用于制每片0.185g最终片剂1000片

通过两个阶段进行生产：

a)预混料的制备

半水合雌〔甾〕二醇               0.4644kg

   (平均水合3.2％)

聚乙烯吡咯烷酮                    4.050kg

异丙醇                            3.532kg

纯净水                            2.025kg

乳糖                             18.000kg

微晶纤维素                        2.250kg

经过颗粒化和干燥后的总量        #24.764kg

b)最终混合料的制备：

干燥的和颗粒状的预混料         #24.7640kg

棕榈硬脂酸甘油酯                 0.8325kg

无水胶体二氧化硅                  0.300kg

交联聚乙烯吡咯烷酮                1.200kg

微晶纤维素                       5.6250kg

乳糖                            22.7385kg

着色剂                           0.0540kg

                                55.5000kg

B)雌〔甾〕二醇和诺美孕酮乙酸酯片剂(每片含1.5mg雌〔甾〕二醇和3.75mg诺美孕酮乙酸酯)：

诺美孕酮乙酸酯                   0.3750kg

按照Aa)的预混料                  8.9285kg

乳糖                             6.4000kg

Avicel pH101                    1.8010kg

Precirol ATO 5                  0.2775kg

Polyplasdone XL                 0.6000kg

着色剂                          0.0180kg

Aerosil 200                     0.1000kg

平均重量为0.185g的最终片剂100,000片。

Claims (12)

1.用于治疗绝经妇女雌激素缺陷的雌-孕激素混合物的应用，它包括贯穿整月的持续时间里单独口服雌激素、口服雌/孕激素结合物，最后服用安慰剂。

2.权利要求1的激素混合物的应用，其中该雌激素为17β-雌二醇、其酯或结合产物。

3.权利要求1的激素混合物的应用，其中该孕激素为诺美孕酮乙酸酯。

4.权利要求1或2之一的激素混合物的应用，其中单用的雌激素以17β-雌二醇、其酯或结合产物片剂的形式给药10天。

5.权利要求1-3中之一的激素混合物的应用，其中雌激素和孕激素的混合物连续给药14天。

6.权利要求1的激素混合物的应用，其中安慰剂片剂连续给药6天。

7.权利要求1的雌激素组合物，其中每一剂中的17β-雌二醇、其酯或结合产物为每单元剂量1-3mg。

8.权利要求7的组合物，其中每一剂中17β-雌二醇有1-2mg，优选为每一剂1.5mg。

9.根据权利要求1的雌一孕激素组合物，其中的17β-雌二醇、其酯或结合产物在每一剂中存在的量为1-3mg，诺美孕酮乙酸酯存在的量为每一剂中单元剂量是1.5-6mg。

10.权利要求9的组合物，其中17β-雌二醇、其酯或结合产物在每一剂中存在的量为1-2mg，诺美孕酮乙酸酯存在的量为2.5-5mg。

11.制备权利要求7的雌激素组合物的制备方法，它在于，先制备雌二醇半水合物、聚乙烯吡咯烷酮、异丙醇、纯水、乳糖及微晶纤维素的复合预混物，然后在造粒及干燥之后，制得如下物质的最终复合混合物：粒化并干燥过的预混物、棕榈酸-硬脂酸甘油酯、无水硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖及着色剂。

12.权利要求9的雌-孕激素组合物的制备方法，它包括向权利要求11定义的预混物中加入如下物质：诺美酮乙酸酯、药物上传统的赋形剂、着色剂及硅胶，以形成含有17β雌二醇及诺美孕酮乙酸酯的片剂。