RU2188641C2 - Новые гормональные лекарственные препараты и их применение для коррекции эстрогенной недостаточности - Google Patents
Новые гормональные лекарственные препараты и их применение для коррекции эстрогенной недостаточности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2188641C2 RU2188641C2 RU97108279/14A RU97108279A RU2188641C2 RU 2188641 C2 RU2188641 C2 RU 2188641C2 RU 97108279/14 A RU97108279/14 A RU 97108279/14A RU 97108279 A RU97108279 A RU 97108279A RU 2188641 C2 RU2188641 C2 RU 2188641C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- estradiol
- estrogen
- ester
- days
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается новых способов коррекции эстрогенной недостаточности при естественных или искусственных менопаузах. Способ включает пероральное введение одного эстрогена в продолжение 10 дней, комбинации эстрогена/прогестогена в продолжение 14 дней и, в заключение, плацебо в продолжение 6 дней, а общая длительность курса лечения составляет 30 дней. Способ позволяет эффективно компенсировать функциональные нарушения, вызванные гипоэстрогенией, связанной с менопаузой или предклимактерическим состоянием. 4 с. и 6 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к области химиотерапии. Более точно, оно касается новых фармацевтических композиций, полученных из эстро-прогестогенных комбинаций для коррекции эстрогенной недостаточности при естественных или искусственных менопаузах.
Оно, в частности, касается последовательно действующей в три стадии гормональной эстро-прогестогенной комбинации, отличающейся тем, что она приготовлена в виде стандартных дозированных форм, включающих только эстроген, стандартных дозированных форм, включающих комбинацию эстрогена и прогестоген, и стандартных дозированных форм, включающих только наполнитель.
Эта комбинация предназначена для перорального введения, а при использовании особой препаративной формы можно применять таким способом эстрадиол. Можно также использовать сложный эфир эстрадиола или продукт соединения конских эстрогенов, то есть природный эстроген.
Применяемый прогестоген является чистым прогестогеном, таким как номегестролацетат (nomegestrol acetate). В результате обнаружено, что номегестролацетат в такой комбинации не нивелирует естественных эффектов эстрадиола, а позволяет вызвать у женщины в период менопаузы искусственный цикл очень хорошего качества.
Конкретно, настоящее изобретение относится к новому эстро-прогестогенному лекарственному препарату для коррекции эстрогенной недостаточности, отличающемуся тем, что он получен из дозированных единиц трех разных типов, предназначенных для последовательного применения, а именно таблеток 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения, таблеток, включающих 17β-эстрадиол, сложный эфир или продукт соединения и номегестролацетат (nomegestrol acetate), и таблеток плацебо, включающих только наполнитель.
Эти дозированные единицы предназначены для введения в следующей последовательности:
- единицы 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение десяти дней подряд,
- единицы комбинации 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и номегестролацетата в течение четырнадцати следующих дней,
- единицы плацебо в течение шести следующих дней.
- единицы 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение десяти дней подряд,
- единицы комбинации 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и номегестролацетата в течение четырнадцати следующих дней,
- единицы плацебо в течение шести следующих дней.
Следовательно, таблетки 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения нужно принимать со дня D1 по день D10, таблетки комбинации 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и номегестролацетата следует принимать со дня D11 по день D24 и таблетки плацебо следует принимать со дня D25 по день D30.
Согласно особому варианту дозированные единицы эстрадиола включают количество активного ингредиента в диапазоне от 1 до 3 мг, дозированные единицы комбинации 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и номегестролацетата включают количество 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в диапазоне от 1 до 3 мг и номегестролацетата в диапазоне от 1,5 до 6 мг. Предпочтительно, чтобы дозированные единицы эстрадиола включали от 1 до 2 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения дозированные единицы эстро-прогестогенной комбинации включали от 1 до 2 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и от 2,5 до 5 мг и номегестролацетата. В частности, оптимальные препаративные формы включают 1,5 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения или комбинации 1,5 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и 3,5 мг номегестролацетата.
Этот способ последовательного приема предназначен для компенсации функциональных нарушений, вызванных гипоэстрогенией, связанной с менопаузой или предклимактерическим состоянием. В частности, его применяют при восстановлении эндометриального цикла у женщин в период менопаузы, в частности при лечении с помощью 1 или 2 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения.
Первое клиническое исследование
Исследование проводилось на 35 пациентках в период менопаузы с целью определения наилучшей дозы номегестролацетата (N), ассоциированного с эстрадиолом, для получения качественных менструальных циклов с хорошей лютеиновой импрегнацией эндометрия.
Исследование проводилось на 35 пациентках в период менопаузы с целью определения наилучшей дозы номегестролацетата (N), ассоциированного с эстрадиолом, для получения качественных менструальных циклов с хорошей лютеиновой импрегнацией эндометрия.
Эти пациентки наблюдались в 6 различных центрах, они получали: сначала, в открытом исследовании, отдельно 17β-эстрадиол, сложный эфир или продукт соединения (в количестве от 1 до 2 мг в день, гинеколог регулирует дозировку в зависимости от клинической реакции) в течение 2 месяцев; затем, вслепую, одну из приведенных далее комбинаций в течение 4 месяцев (эстрадиол в течение 10 дней, комбинация в течение следующих 14 дней, перерыв 7 дней).
группа А: Е2 2 мг - N 5 мг (n=6)
группа В: E2 2 мг - N 2,5 мг (n=8)
группа С: Е2 1 мг - N 5 мг (n=9)
группа D: E2 1 мг - N 2,5 мг (n=7)
группа Е: E2 1 мг - N 1,25 мг (n=5)
(E2 - 17β-эстрадиол; N - номегестролацетат).
группа В: E2 2 мг - N 2,5 мг (n=8)
группа С: Е2 1 мг - N 5 мг (n=9)
группа D: E2 1 мг - N 2,5 мг (n=7)
группа Е: E2 1 мг - N 1,25 мг (n=5)
(E2 - 17β-эстрадиол; N - номегестролацетат).
В 6 случаях дозировку эстрадиола регулировали и меняли между двумя фазами лечения.
Осуществляли два гистологических исследования: традиционное исследование включает полуколичественное определение параметров эстрогенизации и эндометриальной лютеинизации; другое исследование включает количественную оценку тех же параметров при помощи компьютеризованной системы анализатора изображения.
При этом исследовании женщины разных групп не различались ни по одному важному параметру (возраст, рост, вес, артериальное давление и продолжительность менопаузы).
Результаты, полученные через 4 месяца последовательного лечения 17β-эстрадиолом/номегестролацетатом, в основном не показывают статистически существенного различия между группами:
- наиболее часто нет повторного возникновения "приливов",
- появление мастодинии более часто в двух группах, принимающих 2 мг эстрадиола, чем в трех группах, принимающих 1 мг (соответственно 4 случая выпадают из 13 и 2 случая выпадают из 18, эти два последних случая из группы Е),
- отсутствуют болевые ощущения при пальпации молочных желез, узлов не обнаружено в течение шести месяцев наблюдения,
- проявление кровотечения при отмене в конце всех циклов лечения, за исключением 1 случая в группе А и 2 случаев в группе С, группах, имеющих в композициях 5 мг номегестролацетата. Срок появления кровотечения после лечения, продолжительность и тяжесть его протекания регистрируют.
- наиболее часто нет повторного возникновения "приливов",
- появление мастодинии более часто в двух группах, принимающих 2 мг эстрадиола, чем в трех группах, принимающих 1 мг (соответственно 4 случая выпадают из 13 и 2 случая выпадают из 18, эти два последних случая из группы Е),
- отсутствуют болевые ощущения при пальпации молочных желез, узлов не обнаружено в течение шести месяцев наблюдения,
- проявление кровотечения при отмене в конце всех циклов лечения, за исключением 1 случая в группе А и 2 случаев в группе С, группах, имеющих в композициях 5 мг номегестролацетата. Срок появления кровотечения после лечения, продолжительность и тяжесть его протекания регистрируют.
На гистологическом уровне значительного различия между двумя эстро-прогестогенными комбинациями нет, но оба случая отличаются от случая плацебо большим количеством проявлений внутриматочной секреторики, тогда как под действием плацебо в большинстве случаев наблюдают пролиферативный эндометрий.
Что касается проявления клинических симптомов гиперэстрогении (мастодиния, боль и напряжение при пальпации молочных желез, брюшинно-тазовое вздутие), не существует значительного различия между тремя группами.
Общая переносимость эквивалентна в трех группах. Через три месяца лечения не существует различий ни в весе, ни в систолическом, ни в диастолическом артериальном давлении. Один или более нежелательных эффектов проявился у 5 пациенток в группе, принимающей плацебо, у 6 пациенток в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, и у 3 пациенток в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM.
Что касается параметров липидов, две прогестогенные комбинации вызывают существенное падение общего уровня холестерина, LDL холестерина и Lpa. В группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM, обнаружено существенное увеличение аполи-попротеина А1 и увеличение, близкое к статистическому значению, HDL холестерина. Различий между двумя комбинациями нет. Гликемия и инсулинемия различаются незначительно.
Что касается факторов свертывания, не обнаружено значительного изменения антитромбина III, фибриногена, фрагмента 1+2, протромбина и общего и свободного протеина S. Протеин С слегка доминирует в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, но незначительно меняется в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM. У пациенток, принимающих две эстро-прогестогенные комбинации, значительно возрастает плазминоген.
Таким образом, хотя статистически значительного различия между двумя различными комбинациями не обнаружено, какой бы параметр ни исследовали, клинический или гистологический, полученные данные предполагают, что группа D дает наилучшие результаты.
Второе клиническое исследование
В этом исследовании более 57 пациенток делят на три группы, в трех группах по 19 пациенток параллельно принимают по одной таблетке в день следующие препараты:
- таблетки 1 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 2,5 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки 1,5 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 3,75 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- плацебо.
В этом исследовании более 57 пациенток делят на три группы, в трех группах по 19 пациенток параллельно принимают по одной таблетке в день следующие препараты:
- таблетки 1 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 2,5 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки 1,5 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 3,75 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- плацебо.
Не зарегистрировано существенной разницы между 3 группами в отношении возраста, продолжительности менопаузы, продолжительности "приливов" и концентрации в плазме FSH (фолликулостимулирующего гормона) и эстрадиола.
Все 3 способа оказывают воздействие на "приливы", но два активных способа отличаются от способа с плацебо в отношении влияния на их интенсивность за 1 месяц и 3 месяца. С другой стороны, не зафиксировано существенной разницы между двумя комбинациями. Что касается частоты "приливов" в течение ночи, в первый месяц существует значительное различие между группой, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM, и двумя другими группами.
Общий показатель климактерической симптоматологии значительно сужается за 1 или 3 месяца. Существует статистически значительная разница между каждой из двух эстро-прогестогенных комбинаций и плацебо за 1 месяц и за 3 месяца.
При определенном качестве циклов между двумя группами пациентов не существует разницы в отношении частоты проявления утраченного кровотечения, появления пятен или метроррагии. То же касается срока проявления менструации, их продолжительности и тяжести протекания.
На гистологическом уровне две подвергавшиеся лечению группы идентичны, но отличаются от группы плацебо (р<0,001) тем, что в группах, применяющих препарат, в большинстве случаев наблюдается секреторный эндометрий, а в группе плацебо в большинстве случаев - пролиферативный эндометрий. Гиперплазии эндометрия не обнаружено.
Что касается проявления клинических признаков гиперэстрогении (мастодинии, боли и напряжения при пальпации молочных желез, брюшинно-тазового вздутия), не существует значительного различия между тремя группами.
Общая переносимость эквивалентна в трех группах. Через три месяца лечения не существует различий ни в весе, ни в систолическом, ни в диастолическом артериальном давлении. Один или более нежелательных эффектов проявилось у 5 пациенток в группе, принимающей плацебо, у 6 пациенток в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, и у 3 пациенток в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM.
Что касается липидных параметров обе прогестогенные комбинации вызывают существенное снижение общего уровня холестерина (холестерина LDL и Lpa). В группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM, обнаружено значительное повышение аполи-попротеина А1 и близкие к статистическим значения холестерина HDL. Гликемия и инсулинемия различаются незначительно.
Что касается факторов свертывания, не обнаружено значительного изменения антитромбина III, фибриногена фрагмента 1+2 протромбина и общего и свободного S-белка. С-белок слегка доминирует в группе 1 мг Е2/2,5 мг NOM, но не меняется существенно в группе 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM. Плазминоген существенно возрастает у пациенток, получающих обе эстро-прогестогенные комбинации.
Концентрации эстрадиола в плазме ниже в случае 1 мг Е2 (35,5 ± 6,67 пг/мл), чем в случае 1,5 мг Е2 (72,5 ± 6,74 пг/мл). Наблюдают существенное различие (р<0,05) в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM относительно группы плацебо и относительно группы, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM; что касается протеинов, связывающих половые гормоны, увеличение больше в группе с большей дозировкой.
Заключение.
Две препаративные формы оказывают действие на климактерическую симптоматологию с первого месяца, и их эффективность отличается от плацебо. Однако, что касается частоты "приливов" в течение ночи, на первом месяце существует значительное отличие между группой, принимающей "большую дозу", и двумя другими группами.
В отношении гинекологической переносимости (мастодиния, качество и продолжительность цикла) и общей переносимости (вес и артериальное давление), не зарегистрировано различий между тремя группами.
Третья серия исследований
В третьей серии клинических испытаний проводили сравнительное исследование терапевтической эффективности двух эстропрогестогенных комбинаций, включающих разные дозы 17β-эстрадиола и номегестролацетата по сравнению с плацебо при лечении "приливов" у женщин в период менопаузы.
В третьей серии клинических испытаний проводили сравнительное исследование терапевтической эффективности двух эстропрогестогенных комбинаций, включающих разные дозы 17β-эстрадиола и номегестролацетата по сравнению с плацебо при лечении "приливов" у женщин в период менопаузы.
Это исследование проводили в нескольких центрах дважды вслепую в трех параллельных группах, выбранных случайным образом: исследование проходило на 83 пациентках, 24 из которых выбраны наугад в группу плацебо, 29 - в группу 1 мг Е2/2,5 мг NOM и 30 - в группу 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM; исследование проводилось на женщинах в период менопаузы, у которых менструация отсутствовала более 3 месяцев и которые испытывали "приливы".
Исследуемые препараты
- таблетки 1 мг 17β-эстрадиола в течение 24 дней вместе с 2,5 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки 1,5 мг 17β-эстрадиола в течение 24 дней вместе с 3,75 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
в сравнении с таблетками плацебо, которые принимают в течение такого же периода времени.
- таблетки 1 мг 17β-эстрадиола в течение 24 дней вместе с 2,5 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки 1,5 мг 17β-эстрадиола в течение 24 дней вместе с 3,75 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
в сравнении с таблетками плацебо, которые принимают в течение такого же периода времени.
Не зарегистрировано существенной разницы между 3 группами в отношении возраста, продолжительности менопаузы, продолжительности "приливов" и концентрации в плазме FSH (фолликулостимулирующего гормона) и эстрадиола.
Что касается возраста пациенток, продолжительности менопаузы и уровня FSH (фолликулостимулируещего гормона) и эстрадиола, анализ показал отсутствие различий между тремя группами.
Результаты этого испытания подтверждают наблюдаемые в предыдущих испытаниях клинические данные, демонстрирующие эффективность воздействия двух эстро-прогестогенных комбинаций на климактерическую симптоматологию и дневные и особенно ночные "приливы". Между ними не существует различия, но подтверждено, что они превосходят плацебо по большинству исследованных клинических критериев. В двух группах, подвергающихся гормональному лечению, не обнаружено различий ни в отношении частоты появления утраченного кровотечения, его интенсивности (d), продолжительности и тяжести протекания, ни в отношении частоты появления случайного кровотечения (меноррагия и появление пятен). Переносимость эквивалентна в трех исследованных группах.
Четвертое клиническое исследование
Сравнительное исследование терапевтической эффективности плацебо и двух эстро-прогестогенных комбинаций, включающих разные дозы 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и номегестролацетата, на биологические маркеры разрушения костей у женщин в период менопаузы.
Сравнительное исследование терапевтической эффективности плацебо и двух эстро-прогестогенных комбинаций, включающих разные дозы 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения и номегестролацетата, на биологические маркеры разрушения костей у женщин в период менопаузы.
Методология включает исследование, которое проводили в нескольких центрах дважды вслепую в трех параллельных группах, выбранных случайным образом.
Количество пациенток 117 (38 в группе плацебо, 39 в группе 1 мг Е2/2,5 мг NOM и 40 в группе 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM).
Исследование касается женщин в период менопаузы, у которых менструация отсутствует более 6 месяцев:
- таблетки 1 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 2,5 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки 1,5 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 3,75 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки плацебо.
- таблетки 1 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 2,5 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки 1,5 мг 17β-эстрадиола, сложного эфира или продукта соединения в течение 24 дней вместе с 3,75 мг номегестролацетата в течение последних 14 дней;
- таблетки плацебо.
Результаты.
Клинические данные, полученные в этом испытании, подтверждают результаты предыдущих испытаний, демонстрирующие, что две комбинации снижают частоту "приливов" и дают возможность восстановления искусственного цикла. В отношении клинической и биологической переносимости не обнаружено значительного различия между тремя группами.
Две исследованные эстро-прогестогенные комбинации отличаются от плацебо своей способностью значительно снижать содержание в крови щелочных фосфатов и соотношения пиридинолин/креатинин и деоксипиридинолин/креатинин в моче, тогда как в группе, принимающей плацебо, эти параметры возрастают.
Таким образом, эти результаты, полученные в короткие сроки, указывают, что исследуемые гормональные комбинации способны препятствовать возрастающему после менопаузы разрушению костей. Из этого можно предсказать положительный эффект в предупреждении постклимактерического остеопороза.
Внутригрупповой анализ плазменных маркеров разрушения костей показывает значительное снижение остеокальцина (р<0,02) и снижение щелочных фосфатов, близкое к статистическому значению, в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM.
Сравнение плацебо группы и двух групп, принимающих композиции, открывает значительную разницу (р<0,05) в содержании щелочных фосфатов, и различие, близкое к статистическому значению (р<0,065) в отношении костных изоферментов. Между двумя группами, принимающими композиции, различия нет.
Что касается маркеров в моче, между тремя группами не существует различий в соотношениях кальций/креатинин и гидроксипролин/креатинин. Существенное различие в соотношении пиридинолин/креатинин наблюдают для группы, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, и плацебо группой, когда сравнивают процентное изменение относительно значения при введении.
Общий показатель климактерической симптоматологии значительно снижается в трех группах без различий между ними.
Между двумя группами, принимающими композиции, не существует разницы в отношении частоты проявления утраченного кровотечения, появления пятен или метроррагии. Однако две пациентки в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM, прекратили лечение из-за метроррагии, в двух других группах таких случаев нет. Что касается продолжительности менструаций, между двумя группами, принимающими композиции, не существует различий, тогда как задержка в их появлении короче в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, чем в группе, принимающей высокую дозу (р<0,05).
Что касается мастодинии, брюшинно-тазового вздутия, боли и напряжения при пальпации молочных желез, хотя существует тенденция их более частого появления в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM, отличие от двух других групп незначительно.
Переносимость эквивалентна в трех группах, как и случаи прекращения лечения. Один или более побочных эффектов наблюдали у 5 пациенток в группе плацебо, 13 - в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM и 12 - в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM.
Ни систолическое, ни диастолическое артериальное давление не изменяются, каким бы ни было лечение. Существенное увеличение веса в курсе исследования (р<0,01) наблюдают в группе, принимающей 1,5 мг Е2/3,75 мг NOM; однако не существует значительного различия между тремя группами в весе или артериальном давлении.
Что касается биологических параметров, наблюдают увеличение, близкое к статистическому значению, гликемии в группе, принимающей 1 мг Е2/2,5 мг NOM, и снижение, близкое к статистическому значению, уровня холестерина в плацебо группе. Сравнение метаболических биологических параметров не показывает значительного различия между тремя группами.
Концентрация эстрадиола в плазме ниже при 1 мг Е2 (49,6 ± 8,09 пг/мл), чем при 1,5 мг Е2 (60,8 ± 10,24 пг/мл).
Заключение.
Что касается большинства маркеров разрушения костей, не существует различий между двумя группами, принимающими композиции, и плацебо группой, за исключением процентного изменения соотношения пиридинолин/креатинин относительно этой величины при введении; существует различие между плацебо группой и группой, принимающей "низкую дозу".
Пример фармацевтической композиции согласно данному изобретению.
А. Таблетки эстрадиола, г:
Эстрадиол - 1,500
Поливинилпирролидон (Kollidon 25 от BASF) - 13,500
Лактоза - 135,795
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel FH 101) - 26,250
Глицерилпальмитостеарат (Precirol) - 2,775
Безводная коллоидная двуокись кремния (Aerosil 200) - 1,000
Кросповидон (crospovidone) (Polyplasdone XL) - 4,000
Краситель - 0,180
для 1000 конечных таблеток по 0,185 г.
Эстрадиол - 1,500
Поливинилпирролидон (Kollidon 25 от BASF) - 13,500
Лактоза - 135,795
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel FH 101) - 26,250
Глицерилпальмитостеарат (Precirol) - 2,775
Безводная коллоидная двуокись кремния (Aerosil 200) - 1,000
Кросповидон (crospovidone) (Polyplasdone XL) - 4,000
Краситель - 0,180
для 1000 конечных таблеток по 0,185 г.
Производство осуществляют в две стадии:
а) получение предварительной смеси, кг:
Полугидрат эстрадиола (со средней степенью гидратации 3,2%) - 0,4644
Поливинилпирролидон - 4,050
Изопропиловый спирт - 3,532
Очищенная вода - 2,025
Лактоза - 18,000
Микрокристаллическая целлюлоза - 2,250
Всего после гранулирования и высушивания - #24,764
б) получение конечной смеси, кг:
Гранулированная и высушенная предварительная смесь - #24,7640
Глицерилпальмитостеарат - 0,8325
Безводный коллоидный диоксид кремния - 0,300
Сшитый поливинилпирролидон - 1,200
Микрокристаллическая целлюлоза - 5,6250
Лактоза - 22,7385
Краситель - 0,0540
Итого - 55,5000
В. Таблетки эстрадиола и номегестролацетата (1,5 мг эстрадиола и 3,75 мг номегестролацетата на таблетку), кг:
Номегестролацетат - 0,3750
Предварительная смесь согласно Аа) - 8,9285
Лактоза - 6,400
Avicel PH 101 - 1,8010
Precirol ATO 5 - 0,2775
Polyplasdone XL - 0,6000
Краситель - 0,0180
Aerosil 200 - 0,1000
для 100000 конечных таблеток со средним весом 0,185 г.
а) получение предварительной смеси, кг:
Полугидрат эстрадиола (со средней степенью гидратации 3,2%) - 0,4644
Поливинилпирролидон - 4,050
Изопропиловый спирт - 3,532
Очищенная вода - 2,025
Лактоза - 18,000
Микрокристаллическая целлюлоза - 2,250
Всего после гранулирования и высушивания - #24,764
б) получение конечной смеси, кг:
Гранулированная и высушенная предварительная смесь - #24,7640
Глицерилпальмитостеарат - 0,8325
Безводный коллоидный диоксид кремния - 0,300
Сшитый поливинилпирролидон - 1,200
Микрокристаллическая целлюлоза - 5,6250
Лактоза - 22,7385
Краситель - 0,0540
Итого - 55,5000
В. Таблетки эстрадиола и номегестролацетата (1,5 мг эстрадиола и 3,75 мг номегестролацетата на таблетку), кг:
Номегестролацетат - 0,3750
Предварительная смесь согласно Аа) - 8,9285
Лактоза - 6,400
Avicel PH 101 - 1,8010
Precirol ATO 5 - 0,2775
Polyplasdone XL - 0,6000
Краситель - 0,0180
Aerosil 200 - 0,1000
для 100000 конечных таблеток со средним весом 0,185 г.
Claims (10)
1. Способ лечения эстрогенной недостаточности и восстановления искусственного эндометриального цикла у женщин в период менопаузы, который включает пероральное введение одного эстрогена в продолжение 10 дней, комбинации эстрогена/прогестогена в продолжение 14 дней и, в заключение, плацебо в продолжение 6 дней, а общая длительность курса лечения составляет 30 дней.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что эстроген является 17β-эстрадиолом, сложным эфиром 17β-эстрадиола или продуктом соединения конских эстрогенов.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что прогестоген является номегестроацетатом.
4. Способ по одному из п. 1 или 2, отличающийся тем, что принимают отдельно эстроген в виде таблеток 17β-эстрадиола, сложного эфира 17β-эстрадиола или продукта соединения конских эстрогенов.
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 17β-эстрадиол, сложный эфир 17β-эстрадиола или продукт соединения конских эстрогенов используют в форме эстрогенной композиции, в которой разовая доза 17β-эстрадиола, сложного эфира 17β-эстрадиола или продукта соединения конских эстрогенов составляет от 1 до 3 мг.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что доза присутствующего в композиции 17β-эстрадиола, сложного эфира 17β-эстрадиола или продукта соединения конских эстрогенов составляет от 1 до 2 мг и предпочтительно 1,5 мг.
7. Эстропрогестогенная композиция для лечения эстрогенной недостаточности и восстановления искусственного эндометриального цикла у женщин в период менопаузы, отличающаяся тем, что разовая доза присутствующего в ней 17β-эстрадиола, сложного эфира 17β-эстрадиола или продукта соединения конских эстрогенов составляет от 1 до 3 мг, а доза номегестролацетата составляет от 1,5 до 6 мг.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что доза присутствующего в ней 17β-эстрадиола, сложного эфира 17β-эстрадиола или продукта соединения конских эстрогенов составляет от 1 до 2 мг, а доза номегестролацетата составляет от 2,5 до 5 мг.
9. Способ получения эстрогенной композиции, заключающийся в том, что сначала готовят первичную смесь эстрадиолполугидрата, поливинилпирролидона, изопропилового спирта, очищенной воды, лактозы и микрокристаллической целлюлозы, а затем после гранулирования и высушивания готовят конечную смесь на основе гранулированной и высушенной первичной смеси, пальмитостеарата глицерила, безводной коллоидной двуокиси кремния, сшитого поливинилпирролидона, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и красителя.
10. Способ получения эстропрогестеронной композиции по п. 7, заключающийся в том, что к первичной смеси эстрадиолполугидрата, поливинилпирролидона, изопропилового спирта, очищенной воды, лактозы и микрокристаллической целлюлозы добавляют номегестролацетат, обычные фармацевтические эксципиенты, краситель и коллоидную двуокись кремния и готовят таблетки, содержащие 17β-эстрадиол и номегестролацетат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9509364 | 1995-08-01 | ||
| FR9509364A FR2737411B1 (fr) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97108279A RU97108279A (ru) | 1999-05-27 |
| RU2188641C2 true RU2188641C2 (ru) | 2002-09-10 |
Family
ID=9481610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97108279/14A RU2188641C2 (ru) | 1995-08-01 | 1996-07-29 | Новые гормональные лекарственные препараты и их применение для коррекции эстрогенной недостаточности |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5891867A (ru) |
| EP (1) | EP0783310B1 (ru) |
| JP (1) | JPH10507207A (ru) |
| KR (1) | KR100450649B1 (ru) |
| CN (1) | CN1138547C (ru) |
| AP (1) | AP829A (ru) |
| AR (1) | AR004502A1 (ru) |
| AT (1) | ATE225659T1 (ru) |
| AU (1) | AU722355B2 (ru) |
| BR (1) | BR9606549A (ru) |
| CA (1) | CA2201368C (ru) |
| CZ (1) | CZ289706B6 (ru) |
| DE (1) | DE69624214T2 (ru) |
| DK (1) | DK0783310T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2078A1 (ru) |
| ES (1) | ES2184880T3 (ru) |
| FR (1) | FR2737411B1 (ru) |
| HK (1) | HK1005227A1 (ru) |
| HU (1) | HU229843B1 (ru) |
| IL (1) | IL120558A (ru) |
| MA (1) | MA23946A1 (ru) |
| MX (1) | MX9702381A (ru) |
| MY (1) | MY117307A (ru) |
| NO (1) | NO312996B1 (ru) |
| OA (1) | OA10411A (ru) |
| PT (1) | PT783310E (ru) |
| RU (1) | RU2188641C2 (ru) |
| TN (1) | TNSN96101A1 (ru) |
| TW (1) | TW473390B (ru) |
| WO (1) | WO1997004784A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA966545B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001030355A1 (fr) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| FR2754179B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| WO2001030356A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| US20020151732A1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-10-17 | Claes Ohlsson | Estrogen receptors |
| AU2002309919B2 (en) * | 2001-05-16 | 2008-04-10 | Barr Laboratories, Inc. | Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins |
| BRPI0214716B8 (pt) * | 2001-12-05 | 2021-05-25 | Teva Womens Health Inc | kit, preparos, e uso de estrogênio e progestina na fabricação de um medicamento para uso na prevenção de gravidez |
| US7008979B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-03-07 | Hydromer, Inc. | Coating composition for multiple hydrophilic applications |
| CN101001631B (zh) * | 2003-07-16 | 2014-08-06 | 特卫华妇女健康有限公司 | 利用连续给予雌激素的避孕方案的激素治疗方法 |
| US20070111975A1 (en) * | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
| PE20081895A1 (es) * | 2007-03-26 | 2009-01-26 | Theramex | Regimen anticonceptivo oral |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| FR2695826B1 (fr) * | 1992-09-21 | 1995-01-06 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention. |
-
1995
- 1995-08-01 FR FR9509364A patent/FR2737411B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-07-22 MA MA24321A patent/MA23946A1/fr unknown
- 1996-07-26 MY MYPI96003099A patent/MY117307A/en unknown
- 1996-07-29 BR BR9606549A patent/BR9606549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 EP EP96923018A patent/EP0783310B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 KR KR1019970702125A patent/KR100450649B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 ES ES96923018T patent/ES2184880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 JP JP9507406A patent/JPH10507207A/ja not_active Ceased
- 1996-07-29 CZ CZ1997967A patent/CZ289706B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 DK DK96923018T patent/DK0783310T3/da active
- 1996-07-29 CN CNB96191100XA patent/CN1138547C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 WO PCT/IB1996/000754 patent/WO1997004784A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 CA CA2201368A patent/CA2201368C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 RU RU97108279/14A patent/RU2188641C2/ru active
- 1996-07-29 DE DE69624214T patent/DE69624214T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 MX MX9702381A patent/MX9702381A/es active IP Right Grant
- 1996-07-29 AU AU63674/96A patent/AU722355B2/en not_active Expired
- 1996-07-29 AT AT96923018T patent/ATE225659T1/de active
- 1996-07-29 AP APAP/P/1997/000979A patent/AP829A/en active
- 1996-07-29 US US08/817,329 patent/US5891867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 HU HU9900612A patent/HU229843B1/hu unknown
- 1996-07-29 PT PT96923018T patent/PT783310E/pt unknown
- 1996-07-29 IL IL12055896A patent/IL120558A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-30 DZ DZ960122A patent/DZ2078A1/fr active
- 1996-07-31 AR ARP960103818A patent/AR004502A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-01 TN TNTNSN96101A patent/TNSN96101A1/fr unknown
- 1996-08-01 ZA ZA966545A patent/ZA966545B/xx unknown
- 1996-09-24 TW TW085111673A patent/TW473390B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-26 NO NO19971449A patent/NO312996B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 OA OA60985A patent/OA10411A/fr unknown
-
1998
- 1998-05-25 HK HK98104497A patent/HK1005227A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХЕМНИЦИУС К.Х. Эффективность гормональной терапии климонормом при климактерических расстройствах. Акушерство и гинекология, 1994, № 3, с. 39-45. ЗАЙДИЕВА А.А. Эстрогены в предменопаузе. Химико-фармацевтический журнал, 1993, № 2, с. 79-81. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2188641C2 (ru) | Новые гормональные лекарственные препараты и их применение для коррекции эстрогенной недостаточности | |
| US7749987B2 (en) | Contraception method | |
| JP2942560B2 (ja) | エストロゲン欠乏症治療用組成物 | |
| RU2258512C2 (ru) | Противозачаточное лекарственное средство на основе гестагена и эстрогена и способ его получения | |
| US5478571A (en) | Process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions | |
| JPH01211527A (ja) | 更年期障害及びオステオポローシスの治療用医薬投与ユニット | |
| JPS6193119A (ja) | 相乗効果性避妊薬組成物 | |
| RU2000115313A (ru) | Схемы приема гестаген-анти-гестагена | |
| MXPA99003291A (en) | Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound | |
| CN106237158A (zh) | 一种治疗骨质疏松的药物组合物 | |
| EP1143978A2 (fr) | Utilisation d'hormones sexuelles pour l'obtention d'une composition pharmaceutique nasale utile pour le traitement des saignements uterins indesirables | |
| MXPA01008772A (en) | Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding | |
| JP2007197459A (ja) | 月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬 |