CN1555266A - 激素替代疗法 - Google Patents

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CN1555266A CNA028101057A CN02810105A CN1555266A CN 1555266 A CN1555266 A CN 1555266A CN A028101057 A CNA028101057 A CN A028101057A CN 02810105 A CN02810105 A CN 02810105A CN 1555266 A CN1555266 A CN 1555266A
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Abstract

本发明涉及在绝经前、绝经和绝经后妇女中，通过连续给予共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的组合物，提供激素替代疗法的方法和药物组合物。

Description

激素替代疗法
背景技术
本发明涉及通过连续给予共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的组合物，为绝经前、绝经、和绝经后的妇女提供激素替代治疗的方法和药物组合物。
绝经期通常被定义为最后的自然月经期，其特征是卵巢功能的终止，这导致在血流中，循环雌激素的大量减少。通常，人们将回顾闭经12个月后定义为绝经。闭经通常不是一个突然的事件，但其通常发生在不规则的月经周期之后，然后才是月经的最后终止。通常，月经终止之后，内源性雌激素的浓度典型迅速下降。绝经后妇女的血清雌激素类化合物水平从排卵期的40-250pg/mL雌二醇和40-170pg/mL雌酮的循环水平下降到少于15pg/mL雌二醇和30pg/mL雌酮的水平。
随着绝经前和绝经后这些雌激素水平的下降，可产生各种生理变化，包括引起阴道干燥，骚痒和交媾苦难的外阴和阴道萎缩，及表现为热潮红的血管舒缩的不稳定性。其它绝经的病症可包括抑郁、失眠、和神经质。绝经后雌激素缺乏的长期生理作用可导致较高的发病率和死亡率，这是由于增加了心血管病和骨质疏松症的危险因素。绝经期血脂水平的改变是冠心病(CHD)发病机理的主要原因，其可能是局部缺血性心脏病、动脉粥样硬化、及其它心血管病发病增加的前兆。绝经后，可立即见到骨皮质(脊柱)和小梁(髋)骨的骨质量迅速下降，即总的骨质量每年损失1％-5％，持续10-15年。
雌激素代替疗法(ERT)对于热潮红和生殖器萎缩症状的减轻，和绝经后骨质疏松症的预防是非常有益的。ERT被认为是减轻血管舒缩症状的有益疗法。对于阴道萎缩性变化，除了使用雌激素疗法外，没有可接受的选择；雌激素疗法可增加阴道粘膜并减少阴道干燥。长期的ERT对于预防骨质疏松症是非常重要的，这是因为它可减少骨的损失，降低脊柱和髋部的骨折，防止高度下降。此外，ERT还证明可有效增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，并为CHD提供可能的保护。ERT还可以提供抗氧化剂保护，防止自由基介导的疾病或疾病状态。据报道，雌激素类化合物还可提供神经保护，并抑制神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病(见美国专利US5,554,601，其引入本文作为参考)。下表是目前在美国和欧洲可获得的一些雌激素制剂的目录。这些制剂的目录可以例如在医师的案头参考书、橙皮书、及其欧洲的同类书中得到。
在美国和/或欧洲可获得的雌激素替代疗法
普通名                     商标名             浓度
口服给药的雌激素类
化合物
共轭的马雌激素类化         Premarin           0.3，0.625，0.9，
合物(天然的)                                  1.25，2.5mg
共轭雌激素类化合物         Cenestin           0.625，0.9mg
(合成的)
酯化的雌激素(来源于        Estratab           0.3，0.625，1.25，
植物甾醇的75-80％硫                           2.5mg
酸雌酮、6-15％硫酸马烯雌酮)
Estropipate(硫酸哌         Ogen Ortho-Est     0.625，1.25，2.5mg嗪雌酮)
微粉化的雌二醇             Estrace            0.5，1.0，2.0mg
Raloxifene(SERM)           Evista             60mg
酯化的雌激素和             Estratest          1.25mg酯化的雌激素和
methylestosterone)                            2.5mg
                           Estratest Hs       methylestosterone
                                              0.625mg酯化的雌激素
                                              和1.25mg
                                              methylestosterone
戊酸雌二醇                 Climaval           1mg，2mg
雌二醇                     Elleste Solo       1mg，2mg
雌二醇                     Estrofem           2mg
雌二醇                     Estrofem Forte     4mg
硫酸哌嗪雌酮              Harmogen           1.5mg
组合物产品：雌酮          Hormonin           1.4mg
            雌二醇                           0.6mg
            雌三醇                           0.27mg
戊酸雌二醇                Progynova          1mg，2mg
雌二醇                    Zumenon            1mg，2mg
经皮给药的雌激素类
化合物
雌二醇                    Alora(每周两次)    每天释放0.025，
                          Climara            0.0375，0.05，0.075，
                          (每周一次)         0.1mg的雌二醇(所选择
                          Estraderm          的各种产品的剂量)
                          (2x每周一次)
                          Fem Patch
                          (每周一次)
                          Vivelle
                          (每周两次)
雌二醇                    Dermestril          25，50，100μg
雌二醇                    Estraderm           25，50，100μg
雌二醇                    Evorel(Systen)      25，50，75，100μg
雌二醇                    Fematrix            40，80μg
雌二醇                    Menorest            25，37.5，50，75μg
雌二醇                    ProgynovaTS，和     50，100μg
                          TS Forte(Climara)
阴道给药的雌激素类
化合物
共轭的马的雌激素类        Premarin阴道乳油    0.625mg/g
化合物
双烯雌酚                  Ortho dienestrol    0.1mg/g
                          cream
雌二醇                Estring                   7.5μg
硫酸雌酮哌嗪          Ogen阴道乳油              1.5mg/g
微粉化的雌二醇        Estrace阴道乳油           1.0mg/g
为使与雌激素有关的副作用的发生达到最小，并使受益-风险比例达到最大，应使用可有效减轻症状并预防骨质疏松症的最低剂量。虽然ERT可减少局部缺血性心脏病(RR，0.50)和骨质疏松症(RR，0.40)的相对危险(RR)，但也可能会增加具有子宫的绝经后妇女患子宫内膜癌的相对危险。广泛的临床数据表明，子宫内膜癌的相对危险可通过依次或连续加入孕激素而减轻。将孕激素加入到雌激素疗法中可预防雌激素诱导的子宫内膜增殖。连续的联合激素替代疗法(HRT)，即每天给予适当剂量的雌激素和孕激素，已证明可有效减轻阴道萎缩和血管舒缩症状，预防绝经后的骨质疏松症，并通过预防子宫内膜增殖而减少患子宫内膜癌的危险。下表是一些目前可以获得的口服组合物HRT产品的目录。这些制剂的目录可以例如在医师的案头参考书、橙皮书、及其欧洲的同类书中得到。
               口服组合物HRT产品
商标名              雌激素/孕激素                 浓度
Activelle           雌二醇                        1mg
                    醋酸炔诺酮(NETA)              0.5mg
Climagest           戊酸雌二醇(Climaval)          1或2mg
                    炔诺酮(NET)                   1mg 17-28天
Cyclo Progynova     戊酸雌二醇                    1或2mg，1-21
                    左旋炔诺孕酮                  250或500μg，2-21天
Elleste Duet        雌二醇                        1或2mg
                    醋酸炔诺酮                    1mg 17-28天
Femoston            雌二醇                        1或2mg
                    地屈孕酮                      10或20mg
Kliogest            雌二醇                        2mg
                    醋酸炔诺酮                    1mg
Improvera           硫酸哌嗪雌酮                  1.5mg
                    醋酸甲羟孕酮                  10mg，17-28
                    (MPA)
Nuvelle             戊酸雌二醇(Progynova)         2mg
                    左旋炔诺孕酮                  75μg，17-28
Premphase           共轭雌激素类化合物            0.625mg
                    MPA                           5.0mg
Prempro             共轭雌激素类化合物            0.625mg
                    MPA                           2.5或5.0mg
Trisequens             雌二醇                    2或4mg，1-22天
And                    炔诺酮                    1mg，23-28天
Trisequens Forte                                 1mg，13-22天
Ortho-Prefest          雌二醇                    1.0mg，1-6天
                       炔诺酮(Nogestimate)       0.09mg，4-6天
Femhrt1/5              乙炔雌二醇                1.0mg
                       醋酸炔诺酮                 5μg
由于孕激素类可能会改善雌激素对脂类的有利作用，且可能损害葡萄糖的耐受性，因此其中一个目的是希望找到雌激素和孕激素HRT产品的最低剂量，其也可使子宫内膜增殖达到最小或消除。此外，影响妇女是否开始并继续进行HRT的一个主要原因是阴道出血，因而很多妇女宁可选择一种不会出血的产品。因此，我们的另一个目的是提供最低的有效剂量，该最低的有效剂量能提供一种可接受的出血模式。先前，在连续不间断的HRT疗法中所用的低剂量分别为，NETA 0.5mg，NET 0.35mg，MPA 2.5mg，左旋炔诺孕酮0.25mg，和地屈孕酮5mg。
发明描述
本发明的目的是提供在商业上取得成功的HRT产品，如PREMPRO(0.625mg共轭的马的雌激素类化合物，USP和2.5mgMPA)的重要有益之处，同时将共轭雌激素类化合物和MPA的剂量降低至低于先前证明是有效的剂量。本发明提供一种在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制绝经或绝经后病症的方法，其包括在治疗期间，连续和不间断地给所述妇女提供一种日剂量在约0.25mg至约0.1mg范围内的共轭雌激素类化合物(天然或合成的)和日剂量在约2.5mg至约0.5mg范围内的醋酸甲羟孕酮(MPA)的组合物。所述剂量优选按照用于治疗绝经或绝经后病症的药物组合物的方式提供，其包括一种共轭雌激素类化合物和MPA的组合物。本发明还提供一种用于连续每天给药的，含日剂量单位的共轭雌激素和MPA的药包。
共轭雌激素类化合物是指雌激素的甾族物质，其中甾族化合物上的一个或多个官能团(代表性的是羟基)是以共轭物(代表性的是硫酸盐或葡糖苷酸)的形式存在的。所述共轭雌激素类化合物可以是单一的共轭雌激素，或可由各种共轭雌激素的混合物组成。很多共轭雌激素类化合物均已在文献中描述过，或可在市场上买到，它们可作为单一的雌激素配制用于本发明中，或可与其它合成和/或天然的雌激素混合。
共轭雌激素类化合物还可包含其它甾族或非-甾族缓化合物，其可促进或不促进整个生物学作用。这种化合物包括，但不限制于，非共轭的雌激素类化合物、雄甾烷类化合物、和孕甾烷类化合物。本发明使用的共轭雌激素类化合物优选是PREMARIN(共轭的马的雌激素类化合物，USP，符合对于在USP25中的共轭的雌激素类化合物的专著)和CENESTIN(合成的共轭雌激素类化合物，A)。
用于口服给药的PREMARI N(共轭雌激素类的片剂，USP)包含一种专门从天然来源获得的雌激素的混合物，其是以水溶性雌激素的硫酸钠盐形式存在的，它们混合成类似于怀孕马尿衍生材料的平均组合物。它是硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠，和下列至少8个共存组分的混合物，其中所述8个共存组分也是以硫酸钠共轭物形式存在的，它们是：17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇、Δ8，9-脱氢雌酮、17β-二氢马烯雌酮、17β-雌二醇、马萘雌酮、17α-二氢马萘雌酮、和17β-二氢马萘雌酮。PREMARIN可用于治疗与绝经有关的，中度到重度的血管舒缩症状；治疗外阴和阴道萎缩；并预防骨质疏松症，及雌激素产品所能治疗的其它适应症。
用于口服给药的CENESTIN(合成的共轭雌激素类化合物，A)片剂包含一种由9种合成雌激素物质组成的混合物，它们是：硫酸雌酮钠、硫酸17α-二氢马烯雌酮钠、硫酸17α-雌二醇钠、硫酸马萘雌酮钠、硫酸17α-二氢马烯雌酮钠、硫酸马烯雌酮钠、硫酸17β-二氢马烯雌酮钠、硫酸17β-雌二醇钠、硫酸17α-二氢马萘雌酮钠。CENESTIN可用于治疗与绝经有关的，中度到严重的血管舒缩症状。
PREMARIN、CENESTIN、和醋酸甲羟孕酮均可从市场上购买到(Wyeth-Ayerst-PREMARIN和醋酸甲羟孕酮；Duramed-CENESTIN)。
MPA的给药日剂量优选在约2.5mg至约0.5mg的范围内，更优选日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内，最优选日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内，日剂量约为1mg是特别优选的。优选所述共轭雌激素成分为PREMARIN。优选PREMARIN的给药剂量在约0.25mg/天至约0.1mg/天的范围内，更优选PREMARIN的给药剂量在约0.2mg/天至约0.1mg/天的范围内，日剂量约为0.2mg是特别优选的。
本发明所用的术语“绝经或绝经后的病症”是指在妇女生命的绝经前、绝经、或绝经后的阶段，至少部分是由于所产生的雌激素减少而引起的病症、疾病、或疾病状况。代表性地，这种疾病包括，但不限于，下列中的一种或多种：阴道或外阴萎缩、血管舒缩的不稳定性、尿失禁、增加发展成骨质疏松症的危险、心血管病、以及与自由基所致的氧化性损伤有关的疾病。此处所用的术语绝经还包括雌激素产生水平下降的病症，其可能是由外科手术，化学方法，或疾病状况引起的，并可导致卵巢功能过早降低或终止。
术语“每天”是指所述给药剂量每天至少一次。给药频率优选每天一次，但假如没有超过任何规定的日剂量，给药频率可多于每天一次。
术语共轭雌激素类化合物和MPA的“组合物”是指在治疗的日子期间，给予日剂量的组合物各组分。组合物的组分优选在同一时间给予；或者给予含两种组分的单一剂型；或单独给予各剂量单位；假如能达到所期望的日剂量，那么可以在该天的不同时间给予组合物的各组分。
术语“连续和不间断”是指在治疗期间，没有中断治疗方案。然而，“连续不间断地给予”组合物是指在整个治疗期间，每天至少一次给予所述组合物。人们期望共轭雌激素类化合物和MPA的组合物治疗期间至少为30天，优选为120天，更优选是在一个不确定的时期内进行长期的治疗，这是因为给予共轭雌激素类化合物和MPA组合物的一个主要原因是治疗或抑制绝经或绝经后的病症。治疗期间随治疗的症状也可以改变。例如，对于血管舒缩症状的治疗而言，根据症状的严重程度和持续时间，所述治疗可以持续1个月到几年。医师的评估和患者的相互作用可帮助确定治疗的持续时间。对于骨质疏松症的治疗或抑制来说，优选治疗期间可以持续6个月到几年，或无限期。
本发明还包括短期治疗或有限期的治疗，例如治疗期间可以优选少于30天。我们已经预计到在治疗方案过程中，患者可能会遗漏一次或几次剂量，或忘记吃药，然而，这种患者仍然被认为接受了连续不间断的给药。
术语“固定的日剂量”是指在治疗期间，每天给予相同的剂量。本发明的另一方面还包括这种情形，其中在治疗期间，不是每天给予固定日剂量的共轭雌激素类化合物和MPA的组合物。例如，在治疗期间，可能需要调整患者的剂量(向上或向下)，以达到所期望的效果。
关于提供本发明一种或两种组分的剂量，术语“提供”是指直接给予本发明的这种组分，或给予其前体药物、衍生物、或类似物，其在体内形成相当量的该组分。
本发明的共轭雌激素类化合物加MPA的组合物优选以口服给药形式提供。本发明所公开的共轭雌激素类化合物加MPA的组合物的具体剂量是口服给药剂量。
根据本发明，连续和不间断地给予日剂量在约0.25mg至约0.1mg范围内的共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg范围内的醋酸甲羟孕酮的组合物，可有效治疗或抑制绝经前、绝经、或绝经后妇女的绝经或绝经后病症。更特别的是，此处所述组合物可有效治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；骚痒；交媾困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感染；血管舒缩症状，包括热潮红、肌痛、关节痛、失眠症、过敏等；抑制或延迟骨失矿质；增加骨矿物质密度；和治疗或抑制骨质疏松症。
本发明的组合物还可对绝经前、绝经、和绝经后的妇女发挥心保护作用，且因此可有效降低胆固醇、Lp(a)、和LDL的水平；抑制或治疗血胆甾醇过多；高脂血症；心血管病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄，和血管痉挛；并抑制细胞事件导致的血管壁损伤，该细胞事件可导致免疫介导的血管损伤。
本发明的组合物是抗氧化剂，因此可用于抑制涉及自由基的病症或疾病状况。更特别的是，本发明的组合物可有效治疗或抑制涉及自由基的癌症、中枢神经系统疾病、阿耳茨海默氏病、骨疾病、老化、炎性病症、外周血管病、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺气肿的发展，预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核、牛皮癣、全身性红斑狼疮、肌萎缩性脊髓侧索硬化、老化效应、成人呼吸窘迫综合症、中枢神经系统创伤和中风、或再灌注过程中的损伤。
本发明的组合物可有效治疗或抑制痴呆、神经变性疾病、和阿尔茨默氏病；提供神经保护或提高识别能力。
本发明所述的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮可被配制成独立的片剂或单一的组合物片剂。
所述组分或组合物可单独配制，或可以与一种或多种药学上可接受的载体一起结合给药。例如，固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液态载体包括无菌水、聚乙二醇类、非-离子表面活性剂和可食用油，如玉米油、花生油和芝麻油，其与活性成分的特性和所期望的特殊给药形式相适应。在药物组合物制剂中，通常所用的辅剂可以有利地包括，如调味剂、着色剂、防腐剂、和抗氧化剂，例如，维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从方便制备和给药的角度讲，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬-填充或液体-填充的胶囊。优选口服给予该化合物。
在医师案头手册中，所述PREMARIN包含作为非活性成分的磷酸(三价的)钙、硫酸钙、carnuaba蜡、纤维素、甘油单油酸酯、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、药物釉料、聚乙二醇、硬酯酸、蔗糖以及二氧化钛。这是PREMARIN的典型制剂。
所述CENESTIN包含作为非活性成分的乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚乙二醇、多乙氧基醚、预胶化淀粉、二氧化钛以及柠檬酸三乙酯。这是CENESTIN的典型制剂包括CENESTIN的制剂描述在美国专利US 5,908,638中，将其引入本文作为参考。
所述MPA包含作为非活性成分的硬脂酸钙、玉米淀粉、乳糖、矿物油、山梨酸、蔗糖、以及滑石粉。这是MPA的典型制剂。
共轭雌激素类化合物和MPA可通过各种途径配制，从而提供一种单一的组合物剂型。如美国专利US 5,547,948所述，其引入本文作为参考，共轭雌激素类化合物可被掺入到压缩片的芯层中，孕激素可被放置在包衣层中，所述包衣层由压缩的膜或糖衣组成。在美国专利US 5,547,948中所述的片剂适于本发明所述共轭雌激素类化合物和MPA作为单一片剂的配制。美国专利US 5,908,638引入本文作为参考，其中也描述了组合物的片剂，其适于本发明所述共轭雌激素类化合物和MPA作为单一片剂的配制。
共轭雌激素类化合物还可被配制在芯层中，该芯层含有共轭雌激素类化合物，和多种组分，包括醇、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、和淀粉。该芯层还可用包衣层涂覆，所述包衣层是由例如乙基纤维素和柠檬酸三乙酯的组分制成的。
这两种组分均可被掺入到压缩片的芯层或片剂包衣层中，配制该片剂包衣层以维持药物的稳定性，并提供适宜的口服生物可利用率。例如，可将孕激素微粉化。
共轭雌激素类化合物可被掺入到颗粒、球形体、或其它多颗粒形式中，如果需要，还可将其包衣以提供适当的稳定性。这些多颗粒可以适当的比例与含孕激素的粉末混合物，颗粒或多颗粒组合，并掺入到硬明胶胶囊中。
对于具体的商业上买不到的剂量，共轭雌激素类化合物或MPA的片剂可以切成碎片或压碎并放入胶囊中来给药。
本发明还提供一种药剂包，其含有任意数量的日药物剂量单位。优选，且通常，该药包含有28个或其倍数的片剂。该药包应标明该剂量单位连续给药，直到治疗期间结束，或直到药包用完为止。下一个药包应在下一个连续日开始使用。对于含单一剂量的片剂的组合物而言，优选该药包含有一个与每天给药相应的片剂，其中所述片剂含共轭雌激素类化合物和MPA。对于含单独剂量单位的共轭雌激素类化合物和MPA的组合物而言，优选各自的每一片剂与每天的给药剂量一致，就像对丸剂药包所指出的那样。

Claims (77)

1.一种在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制绝经或绝经后的病症的方法，其包括：在治疗期间内，连续和不间断地口服给予所述的妇女日剂量在约0.25mg至约0.1mg共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮的组合物。
2.权利要求1的方法，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
3.权利要求2的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物的日剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
4.权利要求3的方法，其中醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
5.权利要求4的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的日剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的日剂量约为1mg。
6.权利要求1的方法，其中共轭雌激素类化合物是合成的共轭雌激素类化合物，A。
7.一种在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制血管舒缩症状的方法，其包括在治疗期间内，连续和不间断地口服给予所述的妇女日剂量在约0.25mg至约0.1mg共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮的组合物。
8.权利要求7的方法，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
9.权利要求8的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物的日剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
10.权利要求9的方法，其中醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
11.权利要求10的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的日剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的日剂量约为1mg。
12.权利要求7的方法，其中血管舒缩症状是热潮红。
13.权利要求7的方法，其中共轭雌激素类化合物是合成的共轭雌激素类化合物，A。
14.一种在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，抑制或延迟骨失矿质，或治疗或抑制骨质疏松症的方法，其包括：在治疗期间内，连续和不间断地口服给予所述的妇女日剂量在约0.25mg至约0.1mg的共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮的组合物。
15.权利要求14的方法，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
16.权利要求15的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物的日剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
17.权利要求16的方法，其中醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
18.权利要求17的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的日剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的日剂量约为1mg。
19.一种在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；骚痒；交媾困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感染的方法，其中包括在治疗期间内，连续和不间断地口服给予所述的妇女日剂量在约0.25mg至约0.1mg共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮的组合物。
20.权利要求19的方法，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
21.权利要求20的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物的日剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
22.权利要求21的方法，其中醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
23.权利要求22的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的日剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的日剂量约为1mg。
24.一种在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，降低胆固醇、Lp(a)，或LDL的水平；抑制或治疗血胆甾醇过多；高脂血症；心血管病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄，和血管痉挛；或抑制可导致免疫介导的血管损伤的细胞事件所导致的血管壁损伤的方法，其包括在治疗期间内，连续和不间断地口服给予所述的妇女日剂量在约0.25mg至约0.1mg共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮的组合物。
25.权利要求24的方法，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
26.权利要求25的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物的日剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
27.权利要求26的方法，其中醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
28.权利要求27的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的日剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的日剂量约为1mg。
29.一种在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制涉及自由基的癌症、中枢神经系统疾病、阿耳茨海默氏病、骨疾病、老化、炎性病症、外周血管病、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺气肿的发展，预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核、牛皮癣、全身性红斑狼疮、肌萎缩性脊髓侧索硬化、老化效应、成人呼吸窘迫综合症、中枢神经系统创伤和中风、或再灌注过程中的损伤的方法，其包括在治疗期间内，连续和不间断地口服给予所述的妇女日剂量在约0.25mg至约0.1mg的共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮的组合物。
30.权利要求29的方法，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
31.权利要求30的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物的日剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
32.权利要求31的方法，其中醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
33.权利要求32的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的日剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的日剂量约为1mg。
34.一种在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制痴呆、神经变性疾病、和阿尔茨默氏病；提供神经保护或提高识别能力的方法，其包括在治疗期间内，连续和不间断地口服给予所述的妇女日剂量在约0.25mg至约0.1mg的共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮的组合物。
35.权利要求34的方法，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
36.权利要求35的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物的日剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
37.权利要求36的方法，其中醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
38.权利要求37的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的日剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的日剂量约为1mg。
39.一种用于治疗绝经或绝经后病症的药物组合物，其包括剂量在约0.25mg至约0.1mg的共轭雌激素类化合物和剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮，以及一种药物载体。
40.权利要求39的组合物，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
41.权利要求40的组合物，其中共轭的马的雌激素类化合物的剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
42.权利要求41的组合物，其中醋酸甲羟孕酮的剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
43.权利要求42的组合物，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的剂量约为1mg。
44.一种药物剂量单位，其中包含剂量在约0.25mg至约0.1mg的共轭雌激素类化合物和剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮，以及一种药物载体。
45.权利要求44的剂量单位，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
46.权利要求45的剂量单位，其中醋酸甲羟孕酮是微粉化的。
47.权利要求46的剂量单位，其中共轭的马的雌激素类化合物的剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
48.权利要求47的剂量单位，其中醋酸甲羟孕酮的剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
49.权利要求48的剂量单位，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的剂量约为1mg。
50.一种使接受激素替代疗法的妇女的乳房疼痛水平达到最小或降低的方法，其包括在治疗期间内，连续和不间断地口服给予所述的妇女日剂量在约0.25mg至约0.1mg的共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮的组合物。
51.权利要求50的方法，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
52.权利要求51的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物的日剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
53.权利要求52的方法，其中醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
54.权利要求53的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的日剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的日剂量约为1mg。
55.一种使接受激素替代疗法妇女的起斑或突破性出血达到最小或达到闭经的方法，其包括在治疗期间，连续和不间断地口服给予所述的妇女日剂量在约0.25mg至约0.1mg的共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮的组合物。
56.权利要求55的方法，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
57.权利要求56的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物的日剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
58.权利要求57的方法，其中醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
59.权利要求58的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的日剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的日剂量约为1mg。
60.一种在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，用于增加骨矿物质密度的方法，其包括在治疗期间，连续和不间断地口服给予所述妇女一种日剂量在约0.25mg至约0.1mg的共轭雌激素类化合物和日剂量在约2.5mg至约0.5mg的醋酸甲羟孕酮的组合物。
61.权利要求60的方法，其中共轭雌激素类化合物是共轭的马的雌激素类化合物，USP。
62.权利要求61的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物的日剂量在约0.2mg至约0.1mg的范围内，醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1.5mg至约0.5mg的范围内。
63.权利要求62的方法，其中醋酸甲羟孕酮的日剂量在约1mg至约0.5mg的范围内。
64.权利要求63的方法，其中共轭的马的雌激素类化合物，USP的日剂量约为0.2mg，醋酸甲羟孕酮的日剂量约为1mg。
65.一种用于治疗绝经或绝经后病症的药包，其包括用于连续不间断地每天给药日剂量的权利要求44-49中任一项定义的多种药物剂量单位。
66.共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮在制备用于治疗绝经或绝经后病症的权利要求39-43中任何一项定义的药物组合物或权利要求44-49中任何一项定义的一种或多种药物剂量单位中的用途。
67.共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮在制备用于治疗绝经或绝经后病症的权利要求65中定义的药包中的用途。
68.根据权利要求66或67的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的用途，用于在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制血管舒缩症状。
69.根据权利要求68的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的用途，其中血管舒缩症状是热潮红。
70.根据权利要求66或67的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的用途，用于在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时抑制或延迟骨失矿质，或治疗或抑制骨质疏松症。
71.根据权利要求66或67的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的用途，用于在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；骚痒；交媾困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感染。
72.根据权利要求66或67的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的用途，用于在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，降低胆固醇、Lp(a)、或LDL的水平；抑制或治疗血胆甾醇过多；高脂血症；心血管病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄，血管痉挛；或抑制细胞事件导致的血管壁损伤，该细胞事件可导致免疫介导的血管损伤。
73.根据权利要求66或67的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的用途，用于在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制涉及自由基的癌症、中枢神经系统疾病、阿耳茨海默氏病、骨疾病、老化、炎性病症、外周血管病、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、呼吸窘迫、肺气肿的发展，预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核、牛皮癣、全身性红斑狼疮、肌萎缩性脊髓侧索硬化、老化效应、成人呼吸窘迫综合症、中枢神经系统创伤和中风、或再灌注过程中的损伤。
74.根据权利要求66或67的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的用途，用于在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制痴呆、神经变性疾病、和阿尔茨默氏病；提供神经保护或提高识别能力。
75.根据权利要求66或67的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的用途，使接受激素替代疗法的妇女的乳房疼痛的水平达到最小或降低。
76.根据权利要求66或67的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的用途，使接受激素替代疗法妇女的起斑或突破性出血达到最小或达到闭经。
77.根据权利要求66或67的共轭雌激素类化合物和醋酸甲羟孕酮的用途，用于在绝经前、绝经、或绝经后的妇女需要时，增加骨矿物质密度。
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