KR20030090674A - 호르몬 대체 치료법 - Google Patents

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KR20030090674A
KR20030090674A KR10-2003-7012068A KR20037012068A KR20030090674A KR 20030090674 A KR20030090674 A KR 20030090674A KR 20037012068 A KR20037012068 A KR 20037012068A KR 20030090674 A KR20030090674 A KR 20030090674A
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daily
hydroxyprogesterone acetate
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KR10-2003-7012068A
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제임스 헤리슨 피카르
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 배합물의 연속적인 투여를 통해 폐경전후, 폐경시 및 폐경후 여성에서 호르몬 대체 치료법을 제공하는 방법 및 제약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

호르몬 대체 치료법 {Hormone Replacement Therapy}
폐경은 일반적으로 마지막 자연적인 월경기로 정의되고, 혈류 내의 순환하는 에스트로겐의 실질적인 감소로 이어지는 난소 기능의 중지에 특징이 있다. 폐경은 일반적으로 12개월의 무월경 이후 소급해서 확인된다. 이는 일반적으로 급작스러운 사건은 아니며, 흔히 월경 중단 사건 이전에 불규칙적인 월경 주기 기간이 선행한다. 월경 중단 후, 내인성 에스트로겐 농도의 감소가 일반적으로 급격하다. 배란 주기 중 40-250 pg/mL의 에스트라디올 및 40-170 pg/mL의 에스트론 순환 수준으로부터 폐경후 여성에서의 15 pg/mL 미만의 에스트라디올 및 30 pg/mL 미만의 에스트론으로의 혈청 에스트로겐의 감소가 있다.
선행기 (폐경전후) 및 폐경 이후 (폐경후)의 기간 중 이들 에스트로겐이 감소하므로, 질 건조, 가려움증 및 성교통증을 일으키는 외음부 및 질 위축, 전신 열감(熱感)으로 나타나는 혈관운동 불안정을 포함하여 다양한 생리적 변화가 일어날 수 있다. 기타 폐경기 장애는 우울증, 불면증 및 신경 과민을 포함할 수 있다.폐경후 에스트로겐 부족의 장기간의 생리적 영향은 심장혈관 질환 및 골다공증에 대한 위험 인자의 증가로 인한 상당한 질병률 및 사망률을 초래한다. 관상 심장 질환 (CHD)의 발병기전의 주요한 요소인 혈관 지질 농도에서 폐경 변화는 허혈성 심장 질환, 죽상경화증 및 기타 심장혈관 질환의 증가된 발병률의 전조가 될 수 있다.
에스트로겐 대체 치료법 (ERT)은 전신 열감 및 생식기 위축 증상 경감 및 폐경후 골다공증의 방지에 유익하다. ERT는 혈관운동 증상의 경감을 위한 유익한 치료법으로 인식되고 있다. 질 내의 위축 변화에 대한 에스트로겐 치료법에 대한 만족스러운 대안은 존재하지 않는다. 에스트로겐 치료법은 질 점막을 증가시키고, 질 건조를 감소시킨다. 장기간의 ERT는 골다공증을 방지하는 주요 요소인데, 이는 ERT가 골질 손실을 감소시키고, 척추 및 골반 골절을 감소시키고, 신장 손상을 방지하기 때문이다. 아울러, ERT는 고밀도 지단백질-콜레스테롤 (HDL-C)의 증가 및 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C)의 감소에 효과적이며, CHD에 대해 적절한 방어를 제공할 수 있는 것으로 나타났다. 또한, ERT는 자유 라디칼 매개된 장애 또는 질환 상태에 대한 항산화 방지를 제공할 수 있다. 또한, 에스트로겐은 신경보호를 할 수 있으며, 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머 질환 (미국 특허 제5,554,601호 참조, 본원에 참조문헌으로 삽입됨)을 억제할 수 있는 것으로 보고되었다. 하기 표는 현재 미국 및 유럽에서 입수할 수 있는 일부 에스트로겐 제제의 목록을 포함한다. 이같은 제제의 목록은 의사용 편람, 오렌지 북 및 이들의 유럽 대응물에서 입수할 수 있다.
미국 및(또는) 유럽에서 입수할 수 있는 에스트로겐 대체 치료법
성분명 상표명 농도
경구 에스트로겐
결합된 말 에스트로겐 (천연) Premarin 0.3, 0.625, 0.9, 1.25, 2.5 mg
결합형 에스트로겐 (합성) Cenestin 0.625, 0.9 mg
에스테르화된 에스트로겐 (75-80% 에스트론 술페이트, 6-15% 식물 스테롤에서 유래한 이퀼린 술페이트) Estratab 0.3, 0.625, 1.25, 2.5 mg
에스트로피페이트 (피페라진 에스트론 술페이트) Ogen Ortho-Est 0.625, 1.25, 2.5 mg
미분화된 에스트라디올 Estrace 0.5, 1.0, 2.0 mg
라록시펜 (SERM) Evista 60 mg
에스테르화된 에스트로겐 및 메틸에스토스테론 Estratest 1.25 mg의 에스테르화된 에스트로겐 및 2.5 mg의 메틸에스토스테론
Estratest HS 0.625 mg의 에스테르화된 에스트로겐 및 1.25 mg의 메틸에스토스테론
에스트라디올 발레레이트 Climaval 1 mg, 2 mg
에스트라디올 Elleste Solo 1 mg, 2 mg
에스트라디올 Estrofem 2 mg
에스트라디올 Estrofem Forte 4 mg
피페라진 에스테론 술페이트 Harmogen 1.5 mg
배합 에스트론생성물: 에스트라디올에스트리올 Hormonin 1.4 mg0.6 mg0.27 mg
에스트라디올 발레레이트 Progynova 1 mg, 2 mg
에스트라디올 Zumenon 1 mg, 2 mg
경피 에스트로겐
에스트라디올 Alora (주 2회) 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075, 0.1 mg의 에스트라디올이 매일 방출됨(다양한 제품을 위한 투여 옵션)
Climara (주 1회)
Estraderm (주 2회)
Fem Patch (주 1회)
Vivelle (주 2회)
에스트라디올 Dermestril 25, 50, 100 ㎍
에스트라디올 Estraderm 25, 50, 100 ㎍
에스트라디올 Evorel (Systen) 25, 50, 75, 100 ㎍
에스트라디올 Fematrix 40, 80 ㎍
에스트라디올 Menorest 25, 37, 5, 50, 75 ㎍
에스트라디올 Progynova TS및 TS Forte(Climara) 50, 100 ㎍
질 에스트로겐
결합된 말 에스트로겐 Premarin 질 크림 0.625 mg/g
디에네스트롤 Ortho 디에네스트롤 크림 0.1 mg/g
에스트라디올 Estring 7.5 ㎍
에스트로피페이트 Ogen 질 크림 1.5 mg/g
미분화된 에스트라디올 Estrace 질 크림 1.0 mg/g
에스트로겐 관련된 부작용의 발생율을 최소화하고, 이점-위험율 비율을 최대화하기 위해서, 증상의 경감 및 골다공증 방지에 효과적인 가장 낮은 투여량이 사용되어야 한다. ERT는 허혈성 심장 질환 (RR, 0.50) 및 골다공증 (RR, 0.40)의 상대적인 위험율을 감소시키지만, 자궁이 있는 폐경후 여성에서 자궁내막 암의 상대적인 위험율이 증가될 수 있다. 프로게스틴의, 순차적인 또는 연속적인 첨가에 의해 자궁내막 암의 상대적인 위험율이 감소될 수 있음을 보여주는 광범위한 임상 데이타가 존재한다. 에스트로겐 치료법에서 프로게스틴의 첨가는 에스트로겐 유도된 자궁내막 증식을 방지한다. 에스트로겐 및 프로게스틴의 적절한 일일 투여량과 함께 연속적인 배합된 호르몬 대체 치료법 (HRT)는 질 위축 및 혈관운동 증상의 경감, 폐경후 골다공증의 방지, 및 자궁내막 과다형성의 방지로 인한 자궁내막암의 감소에 효과적인 것으로 나타났다. 하기 표는 현재 입수할 수 있는 일부 경구 배합 HRT 제품의 목록을 포함한다. 이같은 제제의 목록은 의사용 편람, 오렌지 북 및 이들의 유럽 대응물에서 입수할 수 있다.
HRT 제품의 경구 배합
성분명 에스트로겐/프로게스틴 농도
엑티벨레 에스트라디올노르에티스테론 아세테이트 (NETA) 1 mg0.5 mg
클리마게스트 에스트라디올 발레레이트 (Climaval)노르에티스테론 (NET) 1 또는 2 mg1 mg, 17-28 일
시클로 프로지노바 에스트라디올 발레레이트레보노게스트렐 1 또는 2 mg, 1-21 일250 또는 500 ㎍, 2-21 일
엘레스테 듀엣 에스트라디올노르에티스테론 아세테이트 1 또는 2 mg1 mg, 17-28 일
페모스톤 에스트라디올디드로게스테론 1 또는 2 mg10 또는 20 mg
클리오게스트 에스트라디올노르에티스테론 아세테이트 2 mg1 mg
임프로베라 피페라진 에스트론 술페이트메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA) 1.5 mg10 mg, 17-28 일
누벨레 에스트라디올 발레레이트 (Progynova)레보노게스트렐 2 mg75 ㎍, 17-28 일
프렘페이즈 결합형 에스트로겐MPA 0.625 mg5.0 mg
프렘프로 결합형 에스트로겐MPA 0.625 mg2.5 또는 5.0 mg
트리스켄스 및트리스켄스 포르트 에스트라디올노르에티스테론 2 또는 4 mg, 1-22 일1 mg, 23-28 일1 mg, 13-22 일
오르쏘-프리페스트 에스트라디올노게스티메이트 1.0 mg, 1-6 일0.09 mg, 4-6 일
펨트 1/5 에티닐 에스트라디올노르에틴드론 아세테이트 1.0 mg5 ㎍
프로게스틴이 지질에 대한 유익한 에스트로겐의 영향을 개선시킬 수 있으며, 또한, 잠재적으로 포도당 내성을 손상시킬 수 있기 때문에, 자궁내막과당형성을 최소화시키거나 또는 제거할 수 있는 에스트로겐 + 프로게스틴 HRT 제품의 가장 낮은 투여량을 찾는 것이 바람직하고, 또한 목표이다. 아울러, HRT를 시작하고, 계속해서 투여받기로 하는 여성의 결정에 가장 큰 영향을 주는 요소는 질 출혈이며, 많은 여성들은 무혈 제품을 선호할 것이다. 따라서, 또 다른 목표는 허용가능한 출혈 패턴을 제공하는 가장 낮은 효과적인 투여량을 제공하는 것이다. 종전에는 NETA0.5 mg, NET 0.35 mg, MPA 2.5 mg, 레보노게스트렐 0.25 mg 및 디드로게스테론 5 mg 정도의 낮은 투여량이 연속적인 비단속적 HRT 요법에서 사용되어 왔다.
본 발명은 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 배합물의 연속적인 투여를 통해 폐경전후, 폐경시 및 폐경후 여성에서 호르몬 대체 치료법을 제공하는 방법 및 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 결합형 에스트로겐 및 MPA의 투여량을 이전에 유효한 것으로 입증된 것 이하로 낮추면서, PREMPRO (0.25 mg 결합형 말 에스트로겐, USP + 2.5 mg MPA)과 같은 상업적으로 성공한 HRT 제품의 중요한 잇점을 제공하는 것이다. 본 발명은 폐경전후, 폐경 또는 폐경후 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적 및 비단속적으로 약 0.25 mg 내지 약 0.1 mg 결합형 에스트로겐 (천연 또는 합성)의 일일 투여량 및 약 2.5 mg 내지 약 0.5 mg 메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA)의 일일 투여량의 배합을 제공하는 것을 포함하는, 상기 여성에서 폐경 또는 폐경후 질환을 치료 또는 억제하는 방법을 제공한다. 투여량은 바람직하게는 폐경 또는 폐경후 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 결합형 에스트로겐 및 MPA의 배합을 포함하는 제약 조성물로 제공된다. 본 발명은 또한 연속적인 일일 투여를 위한 결합형 에스트로겐 및 MPA의 일일 투여량 유닛을 함유하는 제약학적 포장을 제공한다.
결합형 에스트로겐은 스테로이드 상의 하나 이상의 관능기 (전형적으로 히드록실기)가 콘쥬게이트(전형적으로 술페이트 또는 글루쿠로나이드)로 존재하는 발정 스테로이드 물질을 말한다. 결합형 에스트로겐은 단일 결합형 에스트로겐이거나, 또는 다양한 결합형 에스트로겐의 혼합물로 구성될 수 있다. 단독 에스트로겐으로서 본 발명에서의 사용을 위해 제제화될 수 있거나, 또는 다른 합성 및(또는) 천연에스트로겐과 함께 혼합될 수 있는 다수의 결합형 에스트로겐이 문헌에 기재되어 있거나, 상업적으로 입수가능하다.
결합형 에스트로겐은 또한 전반적인 생물학적 효과에 기여할 수 있거나 그렇지 못하는 다른 스테로이드 또는 비스테로이드 화합물을 함유할 수 있다. 그러한 화합물로는 비결합형 에스트로겐, 안드로스탄 및 프레그난이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 결합형 에스트로겐은 PREMARIN (결합 말 에스트로겐, USP, USP25에서 결합형 에스트로겐에 관한 기술에 따름) 및 CENESTIN (합성 결합형 에스트로겐, A)이다.
경구 투여용 PREMARIN (결합형 에스트로겐 정, USP)은 임신한 암말의 뇨로부터 유래된 물질의 평균 조성을 나타내도록 혼합된 수용성 에스트로겐 술페이트의 나트륨염으로 존재하는, 천연 공급원에서만 얻어진 에스트로겐의 혼합물을 함유한다. 이것은 나트륨 에스트론 술페이트 및 나트륨 에퀼린 술페이트, 및 역시 나트륨 술페이트 콘쥬게이트인 적어도 하기 8개의 부수 성분의 혼합물이다: 17α-디히드로에퀼린, 17α-에스트라디올, △8,9-데히드로에스트론, 17β-디히드로에퀼린, 17β-에스트라디올, 에퀼레닌, 17α-디히드로에퀼레닌 및 17β-디히드로에퀼레닌. PREMARIN은 보통 내지 심한 폐경 관련 혈관운동 증후군의 치료, 외음부 및 질 위축의 치료, 골다공증의 예방, 및 에스트로겐 제품에 승인된 다른 적응증에 사용된다.
경구 투여용 CENESTIN (합성 결합형 에스트로겐, A) 정은 하기 9개의 합성 발정 물질의 혼합물을 함유한다: 나트륨 에스트론 술페이트, 나트륨 17α-디히드로에퀼린 술페이트, 나트륨 17α-에스트라디올 술페이트, 나트륨 에퀼레닌 술페이트,나트륨 17α-디히드로에퀼레닌 술페이트, 나트륨 에퀼린 술페이트, 나트륨 17β-디히드로에퀼린 술페이트, 나트륨 17β-에스트라디올 술페이트, 나트륨 17α-디히드로에퀼레닌 술페이트. CENESTIN은 보통 내지 심한 폐경 관련 혈관운동 증후군의 치료에 사용된다.
PREMARIN, CENESTIN 및 메드록시프로게스테론 아세테이트는 상업적으로 입수가능하다 (위어쓰-얼스트 - PREMARIN; 두라메드 - CENESTIN).
MPA의 일일 투여량은 약 2.5 mg 내지 약 0.5 mg인 것이 바람직하고, 약 1.5 mg 내지 약 0.5 mg 이 보다 바람직하고, 약 1 mg 내지 약 0.5 mg이 가장 바람직하고, 약 1 mg이 특히 바람직하다. 결합형 에스트로겐 성분은 PREMARIN인 것이 바람직하다. PREMARIN의 투여량이 일일 약 0.25 mg 내지 일일 약 0.1 mg인 것이 바람직하고, PREMARIN의 투여량이 일일 약 0.2 mg 내지 일일 약 0.1 mg인 것이 더욱 바람직하고, 약 0.2 mg의 일일 투여량이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라 사용될 때, 용어 "폐경 또는 폐경후 질환"은 적어도 부분적으로, 여성의 일생 중 폐경전후, 폐경 또는 폐경후 단계 동안에 일어나는 감소된 에스트로겐 생성에 의해 유발된 장애, 질환 또는 질병을 말한다. 상기 질환은 전형적으로 질 및 외음부 위축, 혈관운동 불안정, 요실금, 전진 골다공증의 증가된 위험, 심혈관 질환, 유리 라디칼로부터의 산화적 손상 관련 질환 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용될 때, 폐경은 또한 외과적, 화학적일 수 있거나, 또는 난소 기능의 조기 감소 또는 중단을 초래하는 질병에 의해 유발될 수 있다.
용어 "일일"은 투여량이 일일 1회 이상 투여되는 것을 의미한다. 횟수는 일일 1회가 바람직하나, 임의의 특정 일일 투여량을 초과하지 않는다면 일일 1회를 초과할 수 있다.
용어 결합형 에스트로겐 및 MPA의 "배합물"은 배합물 성분의 각각의 일일 투여량이 치료 기간 중에 투여되는 것을 의미한다. 배합물의 성분은, 성분 둘 다를 함유하는 단일 투여량 형태 또는 별도의 투여량 유닛으로서 동시에 투여되는 것이 바람직한데, 바람직한 일일 투여량이 달성된다면 배합물의 성분을 하루 중 다른 시간에 투여할 수 있다.
용어 "연속적 및 비단속적"은 치료 기간 중, 치료 요법에 중단이 없는 것을 의미한다. 따라서, 배합물의 "연속적, 비단속 투여"는 배합물이 전 치료 기간 중 일일 1회 이상 투여되는 것을 의미한다. 본 발명의 ERT 요법을 위한 치료 기간은 적어도 30일, 바람직하게는 120일, 가장 바람직하게는 장기 치료, 가능하게는 무기한이 될 것으로 예상되는데, ERT를 투여하는 일차적 이유 중의 하나가 폐경 또는 폐경후 질환을 치료 또는 억제하는 것이기 때문이다. 치료 기간은 또한 치료할 증상에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 혈관운동 증후군의 치료를 위해서는, 증상의 중증도 및 지속 기간에 따라, 1 개월 내지 수 년 동안 치료를 지속할 수 있다. 환자 상호작용과 함께 의사의 평가는 치료의 지속을 결정하는데 도움을 줄 것이다. 골다공증의 치료 또는 억제를 위해서는, 바람직하게는, 치료 기간이 6개월 내지 수 년, 또는 무기한 지속될 수 있다.
본 발명은 또한 바람직하게는 치료 기간이 30일 미만일 수 있는, 단기 치료또는 기한 치료를 포함한다. 치료 요법 도중에, 환자가 1회 또는 몇 회의 투여량을 복용하는 것을 놓치거나 잊을 수 있으나, 상기 환자는 연속적, 비단속된 투여를 받고 있는 것으로 고려된다.
용어 "고정 일일 투여량"은 치료 기간 중 동일한 투여량이 매일 제공되는 것을 의미한다. 본 발명의 한 태양은 치료 기간 중 ERT 요법의 고정된 일일 투여량이 매일 제공되지 않는 경우도 포함한다. 예를 들면, 치료 기간의 중간에 목적하는 효과를 얻기 위해, 환자의 투여량을 조절 (상향 또는 하향)할 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 성분 중 하나 또는 둘 다의 투여량을 제공하는 것과 관련하여 용어 "제공"은 상기 본 발명의 성분을 직접 투여하거나, 또는 체내에서 상기 성분의 동등량을 형성할 프로드럭, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
본 발명의 결합형 에스트로겐 + MPA를 경구 투여하는 것이 바람직하다. 본원에 개시된 결합형 에스트로겐 + MPA 배합물의 구체적인 투여량은 경구 투여량이다.
본 발명에 따르면, 약 0.25 mg 내지 약 0.1 mg 결합형 에스트로겐의 일일 투여량 + 약 2.5 mg 내지 약 0.5 mg의 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투여량의 배합을 연속적 및 비단속적으로 제공하는 것이 폐경전후, 폐경 또는 폐경후 여성의 폐경 또는 폐경후 질환을 치료 또는 억제하는데 유용하다. 더 구체적으로, 본원에 기재된 배합물은 질 또는 외음부 위축, 위축성 질염, 질 건조, 소양증, 성교불쾌증, 배뇨곤란, 빈뇨, 요실금, 요도 감염, 홍조, 근육통, 관절통, 불면, 과민등을 포함하는 혈관운동 증후군의 치료 또는 억제; 뼈 광물제거의 억제 또는 지연; 뼈 광물 밀도의 증가; 및 골다공증의 치료 또는 억제에 유용하다.
본 발명의 배합물은 폐경전후, 폐경 및 폐경후 여성에서 심장보호 효과를 나타내며, 따라서, 콜레스테롤, Lp(a) 및 LDL 수준의 저하; 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 말초 혈관 질환, 재협착증 및 혈관경련의 억제 또는 치료; 및 면역 매개 혈관 손상을 초래하는 세포성 사고로부터의 혈관 벽 손상의 억제에 유용하다.
본 발명의 배합물은 항산화제이고, 따라서, 유리 라디칼이 관여하는 질환 또는 질병의 억제에 유용하다. 더 구체적으로, 본 발명의 배합물은 암, 중추신경계 질환, 알쯔하이머 병, 뼈 질환, 노화, 염증성 질환, 말초 혈관 질환, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 호흡 곤란, 기종의 진전에 있어서 유리 라디칼 관여의 치료 또는 억제, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 만성 활성 간염, 결핵, 건선, 전신성 홍반성 낭창, 근위축성 측삭 경화증, 노화 효과, 성인 호흡 곤란 증후군, 중추 신경계 외상 및 발작, 또는 재관류 과정 중의 손상의 예방에 유용하다.
본 발명의 배합물은 치매, 신경퇴행성 질환 및 알쯔하이머 병의 치료 또는 억제; 신경보호 또는 인식 증진의 제공에 유용하다.
본 발명에서 기술된 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트는 별개의 정제 또는 단일 혼합 정제로 제제화될 수 있다.
배합물의 성분 중 하나는 순수하게 제제화될 수 있거나 또는 투여를 위해 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 고형 담체는 전분, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 미정질 셀룰로오스, 자당 및 카올린을 포함하는 한편, 액상 담체는 멸균된 물, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온계 계면활성제 및 옥수수, 땅콩 및 참깨 오일과 같은 식용성 오일을 포함하며, 목적한 투여의 특정 형태 및 활성 성분의 성질에 적합하게 사용된다. 제약 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 애주번트가 유리하게 포함될 수 있으며, 예를 들어, 향미제, 착색제, 보존제, 및 항산화제, 예를 들어, 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA가 포함될 수 있다.
제제화 및 투여의 용이성 측면에서 바람직한 제약 조성물은 고형 조성물, 특히 정제 및 경질-충전된 또는 액상-충전된 캡슐이다. 화합물의 경구 투여가 바람직하다.
의사용 편람에서, PREMARIN은 칼슘 포스페이트 삼염기, 칼슘 술페이트, 카르누아바 왁스, 셀룰로오스, 글리세릴 모노올레이트, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 메틸 셀룰로오스, 제약학적 글레이즈, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 자당, 및 티타늄 디옥사이드를 불활성 성분으로 포함하는 것으로 기술되어 있다. 이것이 PREMARIN의 전형적인 제제이다.
CENESTIN이란 불활성 성분으로서 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 예비젤라틴화 (pregelatinized) 전분, 이산화티탄 및 트리에틸 시트레이트를 함유하는 것으로 기술된다. 이는 CENESTIN에 대한 전형적인 조성일 것이다. CENESTIN을 비롯한 제제가 미국특허 제5,908,638호에 기술되어 있으며, 동 문헌을참고문헌으로 본 명세서에 혼입한다.
MPA는 불활성 성분으로서 스테아르산 칼슘, 옥수수 전분, 락토오스, 광유, 소르브산, 수크로오스, 탈크를 함유하는 것으로 기술된다. 이는 MPA에 대한 전형적인 제제일 것이다.
결합형 에스트로겐 (conjugated estrogen) 및 MPA는 다수의 방법으로 제형화되어 단일의 조합 투약 형태를 제공한다. 결합형 에스트로겐은 압축된 정제의 코어 내에 도입될 수 있고, 프로게스틴은 본 명세서에서 참고문헌으로 혼입되는 미국특허 제5,547,948호에 기술된 바와 같이 압축된 필름 또는 당 코트로 구성되는 피막 (overcoating)에 위치할 수 있다. 미국특허 제5,547,948호에 기술된 정제는 본 발명에서 단일 정제로 기술된 결합형 에스트로겐 및 MPA의 제제에 적합하다. 본 명세서에서 참고문헌으로 혼입되는 미국특허 제5,908,638호는 또한 본 발명에서 단일 정제로 기술된 결합형 에스트로겐 및 MPA의 제제에 적합한 조합 정제를 기술하고 있다.
결합형 에스트로겐은 상기 결합형 에스트로겐, 및 알콜, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 스테아르산 마그네슘 및 전분을 비롯한 몇 몇 성분을 함유하는 코어에서 제제화될 수 있다. 코어는 에틸셀룰로오스 및 트리에틸 시트레이트와 같은 성분으로부터 제조된 코팅으로 피복될 수 있다.
두 성분은 압축된 정제 코어 또는 약물 안정성을 유지하고 적합한 경구 생체이용률을 제공하도록 제제화된 정제 코팅에 도입될 수 있다. 예를 들어, 상기 프로게스틴은 미분화될 수 있다.
결합형 에스트로겐은 과립, 편구 (spheroid) 또는 다른 다중입상물질 (multiparticulate) 형태로 도입될 수 있고, 필요하다면 적합한 안정성을 제공하기 위해 코팅될 수 있다. 이들 다중입상물질은 프로게스틴을 함유하는 분말 블렌드, 과립 또는 다중입상물질과 적합한 비율로 조합되어 경질 젤라틴 캡슐에 도입될 수 있다.
결합형 에스트로겐 또는 MPA의 정제는 또한 여러 조각으로 절단될 수 있거나, 특히 시판되는 것이 아닌 용량의 투여를 위해 분쇄되어 캡슐에 보관될 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 수의 일일 투약 단위를 함유하는 투약 팩을 제공한다. 바람직하게는, 그리고 통상적으로는, 상기 팩은 28 정제 또는 그 배수를 함유한다. 팩은 상기 투약 단위가 치료 기간이 끝나거나 팩이 완결될 때까지 일일 단위로 연속적으로 투여되어야 함을 표시하여야 한다. 다음 팩은 그 다음의 연속되는 날짜에 시작하여야 한다. 결합형 에스트로겐 및 MPA를 함유하는 단일 투약의 정제를 함유하는 조합형의 경우, 팩은 각 투여일에 상당하는 한가지 정제를 함유하는 것이 바람직하다. 결합형 에스트로겐 및 MPA의 별개 투약 단위를 함유하는 조합형의 경우, 각각의 한 정제 각각은 알약 팩에 표시된 바와 같이 각각의 주어진 날짜의 투여에 상응하는 것이 바람직하다.

Claims (77)

  1. 결합형 에스트로겐 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 양의 일일 투약량 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 양의 일일 투약량의 조합을 폐경 전ㆍ후, 폐경기 또는 폐경기후 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적이고 비단속적으로 경구 제공하는 것을 포함하는, 폐경기중 또는 폐경기후 질환의 치료 또는 억제가 필요한 상기 여성에게서 상기 질환을 치료 또는 억제하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 (equine) 에스트로겐 (USP)인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 일일 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1.5mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐(USP)의 일일 투약량이 약 0.2mg이고 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 결합형 에스테로겐이 합성 결합형 에스테로겐 A인 방법.
  7. 결합형 에스트로겐 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 양의 일일 투약량 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 양의 일일 투약량의 조합을 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적이고 비단속적으로 경구 제공하는 것을 포함하는, 혈관운동 증상의 치료 또는 억제가 필요한 상기 여성에게서 상기 증상을 치료 또는 억제하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐(USP)인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 일일 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1.5mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐(USP)의 일일 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 혈관운동 증상이 안면 홍조인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 결합형 에스테로겐이 합성 결합형 에스테로겐 A인 방법.
  14. 결합형 에스트로겐 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 양의 일일 투약량 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 양의 일일 투약량의 조합을 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적이고 비단속적으로 경구 제공하는 것을 포함하는, 탈골화의 억제 또는 지연 또는 골다공증의 치료 또는 억제가 필요한 상기 여성에게서 상기 증상의 억제 또는 지연 또는 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐(USP)인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 일일 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1.5mg내지 약 0.5mg인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐(USP)의 일일 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg인 방법.
  19. 결합형 에스트로겐 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 양의 일일 투약량 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 양의 일일 투약량의 조합을 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적이고 비단속적으로 경구 제공하는 것을 포함하는, 질 또는 음문 위측증, 위축성 질염, 질건조증, 소양증, 성교통, 배뇨통, 잦은 배뇨, 요실금, 요로감염의 치료 또는 억제가 필요한 상기 여성에게서 상기 질환의 치료 또는 억제 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐(USP)인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 일일 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1.5mg내지 약 0.5mg인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐(USP)의 일일 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg인 방법.
  24. 결합형 에스트로겐 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 양의 일일 투약량 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 양의 일일 투약량의 조합을 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적이고 비단속적으로 경구 제공하는 것을 포함하는, 콜레스테롤, Lp(a) 또는 LDL 농도의 감소, 과콜레스테롤증, 고지혈증, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 재협착, 혈관연축 (vasospasm)의 억제 또는 치료, 또는 면역 매개 혈관 손상을 초래하는 세포 사건 (cellular event)으로부터 혈관벽의 손상의 억제가 필요한 상기 여성에게서 상기 증상의 감소, 억제 또는 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐 (USP)인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 일일 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1.5mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐 (USP)의 일일 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg인 방법.
  29. 결합형 에스트로겐 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 양의 일일 투약량 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 양의 일일 투약량의 조합을 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적이고 비단속적으로 경구 제공하는 것을 포함하는, 암, 중추신경계 질환, 알츠하이머병, 골질환, 노화, 염증 질환, 말초혈관 질환, 류머티스성 관절염, 자가면역 질환, 호흡곤란증, 폐기종, 재관류 손상 예방, 바이러스성 간염, 만성 활동성 간염, 결핵, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 근위축성 측삭 경화증, 노화 효과, 성인호흡곤란증후군, 중추신경계 외상 및 발작 또는 재관류 과정 중의 손상의 발전 중 자유 라디칼 관여의 치료 또는 억제가 필요한 상기 여성에게서 상기 질환의 치료 또는 억제 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐 (USP)인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 일일 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1.5mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐 (USP)의 일일 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg인 방법.
  34. 결합형 에스트로겐 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 양의 일일 투약량 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 양의 일일 투약량의 조합을 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적이고 비단속적으로 경구 제공하는 것을 포함하는, 치매, 신경퇴행성 질환 및 알츠하이머병의 치료 또는 억제 또는 신경조직의 보호 또는 인지력의 증강이 필요한 상기 여성에게서 치매, 신경퇴행성 질환 및 알츠하이머병을 치료 또는 억제하거나, 또는 신경조직의 보호 또는 인지력의 증강을 제공하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐 (USP)인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 일일 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1.5mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐 (USP)의 일일 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg인 방법.
  39. 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 투약량의 결합형 에스트로겐, 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 투약량의 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 약학 담체를 포함하는, 폐경기중 또는 폐경기후 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐 (USP)인조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 투약량이 약 1.5mg 내지 약 0.5mg인 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐 (USP)의 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 투약량이 약 1mg인 조성물.
  44. 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 투약량의 결합형 에스트로겐, 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 투약량의 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 약학 담체를 포함하는, 투약 단위.
  45. 제44항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐 (USP)인 투약 단위.
  46. 제45항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트가 미분화(micronized)된 것인 투약 단위.
  47. 제46항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 투약량이 약 1.5mg 내지 약 0.5mg인 투약 단위.
  48. 제47항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 투약 단위.
  49. 제48항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐 (USP)의 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 투약량이 약 1mg인 투약 단위.
  50. 결합형 에스트로겐 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 양의 일일 투약량 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 양의 일일 투약량의 조합을 호르몬 대체 요법을 받는 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적이고 비단속적으로 경구 제공하는 것을 포함하는, 상기 여성에게서 유방 통증의 정도를 최소화하거나 감소시키는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐 (USP)인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 일일 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1.5mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐 (USP)의 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 투약량이 약 1mg인 방법.
  55. 결합형 에스트로겐 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 양의 일일 투약량 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 양의 일일 투약량의 조합을 호르몬 대체 요법을 받는 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적이고 비단속적으로 경구 제공하는 것을 포함하는, 상기 여성에게서 점적 또는 파탄성 출혈을 최소화하거나 또는 무월경을 달성하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐 (USP)인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 일일 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1.5mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  59. 제53항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐 (USP)의 일일 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg인 방법.
  60. 결합형 에스트로겐 약 0.25mg 내지 약 0.1mg 양의 일일 투약량 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 약 2.5mg 내지 약 0.5mg 양의 일일 투약량의 조합을 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게 치료 기간에 걸쳐 연속적이고 비단속적으로 경구 제공하는 것을 포함하는, 골 미네랄 밀도의 증가가 필요한 상기 여성에게서 골 미네랄 밀도를 증가시키는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 결합형 에스트로겐이 결합형 말 에스트로겐 (USP)인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐의 일일 투약량이 약 0.2mg 내지 약 0.1mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1.5mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg 내지 약 0.5mg인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 결합형 말 에스트로겐 (USP)의 일일 투약량이 약 0.2mg이고 상기 메드록시프로게스테론 아세테이트의 일일 투약량이 약 1mg인 방법.
  65. 일일 투약량의 연속적이고 비단속적인 일일 투여를 위한 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 복수의 투약 단위를 포함하는 폐경기중 또는 폐경기후 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 팩.
  66. 폐경기중 또는 폐경기후 질환의 치료를 위한, 제39항 또는 제43항 중 어느 한 항에 정의된 약학 조성물 또는 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 1종 이상의 투약 단위의 제조에 있어 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  67. 폐경기중 또는 폐경기후 질환의 치료를 위한, 제65항에 기재된 약학 팩의 제조에 있어 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 혈관운동 증상의 치료 또는 억제가 필요한 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게서 상기 증상의 치료 또는 억제를 위한 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  69. 제68항에 있어서, 상기 혈관운동 증상이 안면 홍조인 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  70. 제66항 또는 제67항에 있어서, 탈골화의 억제 또는 지연 또는 골다공증의 치료 또는 억제가 필요한 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게서 상기 증상의 억제 또는 지연 또는 치료를 위한 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  71. 제66항 또는 제67항에 있어서, 질 또는 음문 위측증, 위축성 질염, 질건조증, 소양증, 성교통, 배뇨통, 잦은 배뇨, 요실금, 요로감염의 치료 또는 억제가 필요한 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게서 상기 질환의 치료 또는 억제를 위한 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  72. 제66항 또는 제67항에 있어서, 콜레스테롤, Lp(a) 또는 LDL 농도의 감소, 과콜레스테롤증, 고지혈증, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 재협착, 혈관연축의 억제 또는 치료, 면역 매개 혈관 손상을 초래하는 세포 사건으로부터 혈관벽의 손상의 억제가 필요한 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게서 상기 질환의 감소, 치료 또는 억제를 위한 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  73. 제66항 또는 제67항에 있어서, 암, 중추신경계 질환, 알츠하이머병, 골질환, 노화, 염증 질환, 말초혈관 질환, 류머티스성 관절염, 자가면역 질환, 호흡곤란증, 폐기종, 재관류 손상 예방, 바이러스성 간염, 만성 활동성 간염, 결핵, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 근위축성 측삭 경화증, 노화 효과, 성인호흡곤란증후군, 중추신경계 외상 및 발작 또는 재관류 과정 중의 손상의 발전에서 자유 라디칼 관여의 치료 또는 억제가 필요한 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게서 상기 질환의 치료 또는 억제를 위한 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  74. 제66항 또는 제67항에 있어서, 치매, 신경퇴행성 질환 및 알츠하이머병의 치료 또는 억제 또는 신경조직의 보호 또는 인지력 증강의 제공이 필요한 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게서 상기 질환의 치료 또는 억제 또는 신경조직의 보호 또는 인지력의 증강을 위한 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  75. 제66항 또는 제67항에 있어서, 호르몬 대체 요법을 받는 여성에게서 유방 통증의 정도를 최소화하거나 감소시키기 위한 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  76. 제66항 또는 제67항에 있어서, 호르몬 대체 요법을 받는 여성에게서 점적 또는 파탄성 출혈을 최소화하거나 또는 무월경을 달성하기 위한 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
  77. 제66항 또는 제67항에 있어서, 골 미네랄 밀도를 증가시키는 것이 필요한 폐경기 전ㆍ후, 폐경기중 또는 폐경기후 여성에게서 골 미네랄 밀도를 증가시키기 위한 결합형 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트의 용도.
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