MX2011001519A - Sistema de administracion de drogas que contiene progestina. - Google Patents

Abstract

Composiciones de administración de drogas en forma de películas delgadas solubles en agua (obleas), que contienen partículas que comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector. El agente protector provee el enmascaramiento efectivo del sabor de la progestina debido a la liberación limitada de la progestina en la boca. Por consiguiente, la progestina no es absorbida a través de la ruta bucal, sino que lo es a través de la ruta entérica (peroral).

Description

SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN DE DROGAS QUE CONTIENE PROGESTINA i CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones de administración de drogas en forma de películas delgadas solubles en agua (obleas), que contienen partículas que comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector. El agente protector provee el enmascaramiento efectivo del sabor de la progestina debido a la liberación limitada de la progestina en la cavidad bucaL Por consiguiente, la progestina no es absorbida a través de la ruta bucal, sino que lo es a través de la ruta entérica (peroral). Por ende, la oblea que se provee en la presente invención puede modificarse con facilidad para obtener una forma de dosificación 1 individual que es esencialmente bioequivalente a una tableta o una cápsula oral convencional de liberación inmediata (IR) correspondiente. ' ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Si bien es posible incluir drogas como progestinas y/o estrógenos en las formulaciones de > tabletas o cápsulas orales convencionales y tradicionales para proveer una dosis precisa y consistente, estas formas de administración tienen diversas desventajas relacionadas con la administración y la prepa-ración de la droga. Por ejemplo, se ha estimado que aproximadamente 50% de la po-blación tiene problemas para tragar las tabletas (véase Seager en J. Pharmacol. , Pharm. 1998;50;375-382), y los pacientes que son incapaces de tragar las tabletas o las cápsulas, o aquellos que no desean hacerlo, tales como los niños o las personas de edad, representan un desafío para la industria farmacéutica. En la industria farmacéutica se ha intentado estar a la altura de este desafío mediante el desarrollo de una cantidad de sistemas de administración de drogas dife-rentes, incluyendo tabletas que se desintegran rápidamente en la boca, tabletas que se : desintegran en un líquido antes de ser ingeridas, líquidos y jarabes, gomas e incluso parches ; transdér-micos. Sin embargo, cada uno de estos sistemas de administración de drogas puede ¡ tener sus propios problemas.

Los parches transdérmicos pueden ser inconvenientes e incómodos, y su producción también puede ser más bien costosa. Además, el flujo de la droga a través de la piel también puede resultar en inconvenientes muy complejos con la dosificación. Los líquidos son particularmente útiles para los niños. Sin embargo, los líquidos pueden ser inconvenientes para los adultos, y su formulación, su envasado y su transporte pueden ser relativamente costosos. Las tabletas que pueden disolverse en un líquido antes de ser ingeridas también pueden ser útiles. Sin em-bargo, también pueden ser bastante inconvenientes debido a que se necesita un líquido y un recipiente para inge-rirlas. Además, es necesario que transcurra tiempo para su desintegración y/o para su disolución, aun cuando se usen tabletas efervescentes. Finalmente, estos sistemas de administración de drogas pueden ser más bien sucios, ya que típicamente dejan un particulado y/o un residuo en el vidrio. Las tabletas que se desintegran rápidamente en la boca, tales como las 1 tabletas masticables o autodesintegrables, resultan muy convenientes. Sin embargo, las tabletas masticables o autodesintegrables comúnmente presentan problemas relacionados con el enmascaramiento de su sabor real, ya que la acción masticatoria puede alterar los recubrimientos protectores. Además, las tabletas masticables o autodesintegrables frecuentemente están asociadas con una sensación poco placentera en la boca. Más aun, el temor de tragar, masticar o . atragantarse con artículos moldeados sólidos de esta índole aún es. una pero-cupación en determinadas poblaciones. Adicionalmente, la fragilidad/friabilidad de estas tabletas porosas mol-deadas a baja presión complica su transporte, su almacenamiento, su manipulación y su | administración a los pacientes, especialmente a los niños y a las personas de edad. ; Por lo tanto, existe la necesidad de sistemas de administración confiables que faciliten el seguimiento por parte del paciente, es decir, donde la dosificación sea sencilla y le permita a los pacientes que tomen sus medicaciones de manera discreta donde y cuando las necesiten. Las ] películas solubles en agua (obleas) proveen muchas ventajas en comparación con los sistemas de ¦ administración de drogas mencionados con anterioridad. Usualmente, estas obleas se disuelven ! rápidamente en la saliva que está presente en la boca y liberan el o los ingredientes activos, los cuales, a su vez, pueden ser absorbidos al menos en parte por vía bucal, de modo que .se reduce o , incluso se evita la metabolización por el hígado ("metabolismo de primer pasaje"). Si bien en : muchas instancias estas obleas representan una alternativa interesante a los sistemas de administración de drogas mencionados con anterioridad, hay determinadas situaciones donde la disolución rápida de la sustancia de droga en la boca (y por lo tanto, la administración bucal) no es necesariamente deseable.

Por ejemplo, muchos ingredientes activos tienen un sabor poco placentero, por ejemplo, un sabor amargo, como es el caso de la hormona sintética drospirenona. Cuando. estos ingredientes activos se disuelven rápidamente a partir de la oblea, esto puede resultar en un producto que es inaceptable para el paciente debido a su sabor poco placentero. Por consiguiente, el enmascaramiento del sabor de estos ingredientes activos representa un desafío. Además, en comparación con las tabletas o las cápsulas orales que ya han sido aprobadas y que están siendo comercializadas, para la administración bucal por medio de una oblea sería necesario ajustan la dosis. A su vez, esto significa que las auto-ridades de regulación en estas situaciones típicamente requerirían pruebas clínicas a escala completa para establecer la seguridad y la eficacia de un producto modificado de este tipo. En consecuencia, en los casos donde se desee una alternativa bioequivalente a una tableta o una cápsula oral ya aprobada y comercializada, aún podrá ser deseable aprovechar la tecnología de la oblea debido a las diversas ventajas que ofrece este sistema de administración de drogas particular (no es necesario tragarlo o masticarlo, etc.). Sin embargo, es necesario modificar el sistema de administración de drogas de manera tal que se evite la absorción a través de la ruta bucal, y es necesario asegurar que el o los ingredientes activos no se disuelvan efectivamente hasta alcanzar el estómago, u opcionalmente el intestino delgado. Como se mencionó con anterioridad, el enmascaramiento efectivo del sabor también es un requerimiento absoluto.

En resumen, existe la necesidad de sistemas de administración de drogas donde el sabor poco placentero del in-grediente activo esté enmascarado efectivamente. Adicionalmente o como alternativa, existe la necesidad de un sistema de administración de drogas que sea bioequivalente a una tableta o üna cápsula oral IR convencional, pero que al mismo tiempo no posea las desventajas de dicha tableta o cápsula oral IR convencional.

El presente inventor ha provisto un sistema de administración de drogas donde por un lado se aprovechan las propiedades atractivas de las obleas, pero que por otro jado permite asegurar que el sabor poco placentero de los uno o más ingredientes activos sea enmascarado de manera efectiva. Esto se ha logrado asegurando que, una vez que la matriz de la oblea se disuelva (rápidamente) en la saliva, la progestina no se disuelva en la boca debido a la presencia de un agente protector apropiado (de manera que no sea administrada por vía bucal), si no que más bien sea deglutida normalmente y sea transportada al estómago y/o al intestino delgado, donde la progestina pueda ser liberada de manera efectiva. El sistema de administración de drogas de la invención es flexible en el mismo sentido en el que puede ser adaptado con facilidad para obtener un sistema que es bioequivalente a una tableta o una cápsula oral IR convencional, que hace las veces de producto de referencia.

Se describen composiciones farmacéuticas masticables con sabor enmascarado en US 4800087.

Se describen tabletas de desintegración oral con sabor enmascarado (ODT) en US 2006/0105038.

Se describen sistemas de recubrimiento para enmascarar el sabor en WO 00/30617.

Se describen obleas con sabor enmascarado en WO 03/030883.

Se describen polvos y gránulos con sabor enmascarado en EP 1 787 640.

Se describen partículas que contienen medicamentos y preparaciones sólidas' que contienen las partículas en US 2007/0148230.

Se describen formas de dosificación que son películas no mucoadhesivas y técnicas y metodologías para demorar la absorción de drogas a partir de películas que se desintegran a través de la mucosa oral en WO 2008/040534. De acuerdo con este documento, la mezcla de donepezil con Eudragit® EPO resulta en características de liberación inmediata en el compuesto activo.

Se describen formas de dosificación sólidas que contienen un agente alcalino comestible como agente enmascarador del sabor en WO 2007/109057.

Se describen composiciones y métodos para la administración a través de la mucosa en WO 00/42992. En este documento también se describen unidades de dosificación donde el agente activo está encapsulado dentro de un polímero.

Se describen composiciones farmacéuticas con sabor enmascarado preparadas por coacervación en WO 2006/055142.

Se describen composiciones que comprenden partículas de liberación sostenida en US 7255876.

En WO 2007/074472 se describe que las partículas de relleno, por ejemplo, partículas que tienen un tamaño de partícula > 100 µ?t?, resultan en una sensación granulada, granallada o arenosa en la boca cuando se las ingiere como una tableta de disolución bucal. Además, en este documento se describen medios para mejorar la sensación en la boca.

Xu et al., Int J Pharm 2008;359;63, describen microesferas para enmascarar el sabor en tabletas de desintegración oral. Sin embargo, el agente activo es liberado de una manera relativamente. rápida de estas partículas y no se obtiene un enmascaramiento completo del sabor.

En US 2007/0292479 se describen sistemas en forma'de películas para la aplicación a través de la mucosa bucal. Además, los sistemas en forma de películas que se describen en US 2007/ 0292479 contienen grandes cantidades de ciclodextrina.

SI Pather, MJ Rathbone y S Senel, Expert Opin Drug Deliv 2008;5;531 , analizan el estado actual y el futuro de los sistemas de administración de drogas por vía bucal y proveen detalles acerca de las dificultades y los de-safíos en el desarrollo de formas de dosificación bucal.

A la luz de estos documentos que constituyen antecedentes técnicos, los problemas que han de ser solucionados por la presente invención incluyen, sin limitaciones, · la formulación de partículas con sabor enmascarado en un tamaño tal que sean apropiadas para sistemas de administración de drogas en forma de películas delgadas (obleas); • la formulación de partículas con sabor enmascarado en un tamaño tal que no resulten en una sensación granulada, granallada o arenosa en la boca cuando sean liberadas a partir de los sistemas de administración de drogas; · la incorporación uniforme de las partículas con sabor enmascarado en las formas de dosificación individuales en forma de películas delgadas (obleas) • la incorporación uniforme de las partículas con sabor enmascarado en películas solubles en agua que comprendan un polímero de matriz soluble en agua, sin que las partículas con sabor enmascarado sean disueltas o extraídas durante la manufactura y/o durante el almacenamiento.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación individual que comprende una matriz de película delgada soluble en agua, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua; bj dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula dgo < 280 pm; y c) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 pm.

Otros aspectos de la presente invención han de ser evidentes a partir de la descripción a continuación y las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el presente contexto, el término "progestina" (también denominada "gestágeno" o "progestógeno" en ocasiones) abarca compuestos que son hormonas sintéticas y que operan como agonistas del receptor de progesterona. El término también abarca todas las formas isoméricas y físicas de las progestinas, incluyendo los hidratos, los solvatos, las sales y los complejos, tales como los complejos con ciclodextrinas. Los ejemplos específicos de progestinas incluyen, sin limitaciones, progestinas seleccionadas del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), dienogest, acetato de noretindrona (noretisterona), diacetato de etinodiol, dihidrogesterona, acetato de medroxiproges-terona, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de clormadinona, megestrol, promegestona, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, norgestimato, gestodéno, tibolona, acetato de ciproterona, dienogest y drospirenona. Las progestinas preferidas son el gestodéno, el dienogest y la drospirenona, particularmente la drospirenona. Como se describirá más adelante, la progestina puede hallarse en un complejo con una ciclodextrina.

El término "estrógeno" abarca todos los compuestos (compuestos naturales o sintéticos, esteroidales o no esferoidales) que presentan actividad estrogénica. Entre otros, estos compuestos abarcan estrógenos conjugados y fitoestrógenos. El término también abarca todas las formas isoméricas y físicas de los estrógenos, incluyendo los hidratos, los solvatos, las sales y los complejos, tales como los complejos con ciclodextrinas. Más particularmente, el estrógeno puede seleccionarse del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, incluyendo derivados aceptables para el uso terapéutico (incluyendo ésteres) de estradiol, estróna, mestranol, estriol, succinato de estriol y estrógenos conjugados, incluyendo estrógenos equinos conjugados, tales como sulfato de estrona, sulfato de "^-estradiol, sulfato de 17a-estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17ß-dihidroequilina, sulfato de 17a-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 17ß-dihidroequilenina y sulfato de 17 -dihidroequilenina. Los estrógenos particularmente interesantes se seleccionan del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol y sulfato de estrona. Más preferiblemente, el estrógeno es etinil-estradiol o estradiol. El estrógeno más preferido es el etinilestradiol. Como se describirá más adelante, el estrógeno puede hallarse en un complejo con una ciclodextrina.

Cuando se lo usa en la presente, el término "derivado aceptable para el uso terapéutico de estradiol" hace referencia a ésteres de estradiol; sales, tales como sales de sodio de estradiol y ésteres de estradiol; así como otros derivados conocidos en la técnica. Típicamente, un éster de estradiol se halla en la posición 3 o en la posición 7 del estradiol. Los ejemplos específicos de ésteres de estradiol típicos incluyen el valerato de estradiol, el acetato de estradiol, el propionato de estradiol, el enantato de estradiol, el undecilato de estradiol, el benzoato de estradiol, el cipionato de estradiol, el sulfato de estradiol, el sulfamato de estradiol, así como sales de éstos. El valerato de estradiol es particularmente preferido entre los ésteres de estradiol.

El término "estradiol" denota que el estradiol puede hallarse en forma de 17- -estradiol o de 17^-estradiol. Preferiblemente, el estradiol se halla en forma de 17-p-estradiol. El término "estradiol" también abarca las formas hidratadas del estradiol, en particular el hemihidrato de estradiol.

El término "complejo de estrógeno-ciclodextrina" o "estrógeno en un complejo con ciclodextrina" hace referencia a un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina, donde la molécula de estrógeno está insertada al menos parcialmente en la cavidad de una molécula de ciclodextrina. La relación molar entre el estrógeno y la ciclodextrina puede ajustarse en cualquier valor deseable. En realizaciones interesantes de la invención, la relación molar entre el estrógeno y la ciclodextrina es de aproximadamente entre 2:1 y 1 :10, preferiblemente aproximadamente entre 1 :1 y 1 :5, más preferiblemente aproximadamente entre 1:1 y 1 :3, tal como 1 :1 ó 1 :2. Además, la molécula de estrógeno puede estar insertada al menos parcialmente en la cavidad de dos o más moléculas de ciclodextrina, por ejemplo, una sola molécula de estrógeno puede estar insertada en ! dos moléculas de ciclodextrina para obtener una relación de 1 :2 entre el estrógeno y la ciclodextrina. De manera similar, el complejo puede contener más de una molécula de estrógeno insertada al menos parcialmente en una sola molécula de ciclodextrina; por ejemplo, dos moléculas 1 de estrógeno pueden estar insertadas al menos parcialmente en una sola molécula de ciclodextrina para obtener una relación de 2:1 entre el estrógeno y la ciclodextrina. Los complejos entre ' estrógenos y ciclodextrinas pueden obtenerse con métodos conocidos en la técnica, p.ej., como se describe en US 5798338 y en EP 1 353 700.

El término "complejo de etinilestradiol-p-ciclodextrina" hace referencia a un complejo con 1 cualquier relación molar entre el etiniíestradiol y la ß-ciclodextrina. Sin embargo, el complejo de ! etinilestradiol- -ciclodextrina típicamente es un complejo entre una mo-lécula de etiniíestradiol y dos moléculas de ß-ciclodextrina, es decir, un complejo de 1 :2 et¡nilestradiol- -ciclodextrina.

El término "complejo de progestina-ciclodextrina" o "progestina en un complejo con ; ciclodextrina" hace referencia a un complejo entre una progestina y una ciclodextrina, donde la molécula de progestina está insertada al menos parcialmente en la cavidad de una molécula de ciclodextrina. La relación molar entre la progestina y la ciclodextrina puede ajustarse en cualquier , valor deseable. En realizaciones interesantes de la invención, la relación molar entre la progestina : y la ciclodextrina es de entre aproximadamente 2:1 y 1 :10, preferiblemente aproximadamente entre ! 1 :1 y 1 :5, más preferiblemente aproximadamente entre 1 :1 y 1:3. Además, la molécula de ; progestina puede estar insertada al menos parcialmente en la cavidad de dos o más moléculas de ciclodextrina; por ejemplo, una sola molécula de progestina puede estar insertada en dos , moléculas de ciclodextrina para obtener una relación de 1 :2 entre la progestina y la ciclodextrina.

De manera similar, el complejo puede contener más de una molécula de progestina insertada al menos par-cialmente en una sola molécula de ciclodextrina; p.ej., dos moléculas de progestina pueden estar insertadas al menos parcialmente en una sola molécula de ciclodextrina para obtener una relación de 2:1 entre la progestina y la ciclodextrina. Los complejos entre progestinas y ciclodextrinas pueden obtenerse con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en US 6610670 y en las referencias citadas en dicha publicación.

El término "complejo de drospirenona- -ciclodextrina" hace referencia a un complejo con cualquier relación molar entre la drospirenona y la ß-ciclodextrina, como se describe en US 6610670. Sin embargo, el complejo de drospirenona-p-ciclodextrina típicamente es un complejo entre una molécula de drospirenona y tres moléculas de ß-ciclodextrina, es decir, un complejo de 1 :3 drospirenona- -ciclodextrina.

El término "ciclodextrina" hace referencia a una ciclodextrina o a un derivado de ésta, así como a mezclas de diversas ciclodextrinas, mezclas de diversos derivados de ciclodextrinas y mezclas de diversas ciclodextrinas y sus derivados. La ciclodextrina puede seleccionarse del grupo que consiste en oc-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina y sus derivados. La ciclodextrina puede modificarse de manera, tal que algunos o la totalidad de los grupos hidroxilo primarios o secundarios del macrociclo estén alquilados o acilados. Los métodos para modificar estos grupos hidroxilo son bien conocidos por aquellos versados en la técnica, y muchas de estas ciclodextrinas modificadas se hallan disponibles comercialmente. Por ende, algunos o la totalidad de los grupos hidroxilo de la ciclodextrina pueden haber sido sustituidos por un grupo O-R o por un grupo O-C(0)-R, donde R es un d-6-alquilo opcionalmente sustituido, un C2.6-alquenilo opcionalmente sustituido, un C2.6-alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Por lo tanto, R puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, es decir, 0-C(0)-R puede ser un acetato. Además, los grupos hidroxilo pueden estar per-bencilados, per-benzoilados, bencilated o benzoilados en tan solo una cara del macrociclo, es decir, solamente 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos hidroxilo se hallan bencilados o benzoilados. Naturalmente, los grupos hidroxilo también pueden estar per-alquilados o per-acilados, tal como per-metilados o per-acetilados, alquilados o acilados, tal como metilados o acetilados, en tan solo una cara del macrociclo, es decir, solamente 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 grupos hidroxilo se hallan alquilados o acilados, p.ej., metilados o acetilados. Las ciclodextrinas de uso común son la hidroxipropil- -ciclodextrina, las DIMEB, las RAMEB y las sulfoalquil éter ciclodextrinas, tales como la sulfobutil éter ciclodextrina (disponible bajo la marca comercial Captisol®). Aunque en efecto se contemplan los ingredientes ac-tivos en complejos con ciclodextrina, en una realización de la invención, la composición no contiene ninguna ciclodextrina.

En el presente contexto, el término "C1-6-alquilo" abarca una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene entre uno y seis átomos de carbono, tal como metilo; etilo; propilo, tal como n-propilo e isopropilo; butilo, tal como n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo; pentilo, tal como n-pentilo, ¡sopentilo y neopentilo; y hexilo, tal como n-hexilo e isohexilo. Del mismo modo, el término "C^-alquilo" hace referencia a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene entre uno y cuatro átomos de carbono, tal como metilo; etilo; propilo, tal como n-propilo e isopropilo; y butilo, tal como n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.

Aunque con anterioridad se han descripto diversos complejos entre la ciclodextrina y las progestinas y los estrógenos, en la actualidad se prefiere que ni la progestina ni el estrógeno se hallen en un complejo con una ciclodextrina. Por consiguiente, en una realización preferida, la forma de dosificación individual de la invención no contiene una ciclodextrina.

Como se indicó con anterioridad, las partículas que contienen la progestina deberían prepararse de manera tal que se liberara la menor cantidad posible de progestina en la boca y que se liberara la mayor cantidad posible de progestina en el estómago, u opcionalmente en el intestino ¦ delgado. Esto puede efectuarse combinando la progestina con un agente protector, como se 1 describirá más adelante. , Como han de saberlo aquellos versados en la técnica, el tiempo de residencia típico de las ! formas de dosificación desintegrables en la boca típicamente es < 3 minutos. En el caso de las ¡ (micro)partículas que son liberadas de las formas de dosificación mencionadas en la boca, lo mismo se aplica a estas (micro)partículas. Por ende, el tiempo de residencia típico de estas ! (micro)partículas en la boca es de aproximadamente 3 minutos (esto ha de incluir el tiempo que '¦ transcurre entre la ingesta y la desintegración de la forma de dosificación). En consecuencia, es : posible investigar el enmascaramiento del sabor efectivo con pruebas de disolución in vitro en pequeños volúmenes de un liquido que simula ser la saliva, y puede asumirse razonablemente que el enmascaramiento del sabor efectivo se alcance cuando la sustancia de droga en 10 mi de un medio de disolución (típicamente una solución acuosa con un pH de 6) no sea detectada o sea detectada en una cantidad inferior al umbral para identificar su sabor en los primeros puntos de tiempo entre los 0 y los 3 minutos. Es evidente que el umbral absoluto para identificar el sabor de una sustancia de droga depende de la naturaleza y la dosis de la sustancia de droga. En el caso de la drospirenona, dicho umbral es superior a aproximadamente 25% (p/p) cuando la drospirenona se aplica en un nivel de dosificación de 3 mg.

Por consiguiente, con el fin de enmascarar efectivamente el sabor poco placentero de la progestina, el agente protector debe permitir asegurar que se disuelvan cantidades nulas o solamente muy limitadas de la progestina bajo condiciones que simulen las condiciones que prevalecen en la boca. Más particularmente, es preferible que menos de 25% (p/p), tal como menos de 20% (p/p), más preferiblemente menos de 15% (p/p), tal como menos de 10% (p/p), más preferiblemente menos de 5% (p/p) de la progestina se disuelva a partir de la forma de dosificación individual transcurridos 3 minutos, lo cual podrá determinarse en un experimento de disolución in vitro donde se representen las condiciones en la boca. En el ejemplo 8A de la presente A se describe un experimento de disolución in vitro apropiado. Básicamente, la forma de dosificación se coloca en el fondo de un frasco de vidrio. Luego se agregan 10 mi de saliva simulada con un pH de 6,0 (con una composición de 1 ,436 g de dihidrato de fosfato de disodio, 7,98 g de fosfato de monopotasio y 8,0 g de cloruro de sodio en 950 mi de agua, se ajusta el pH en 6,0 y se lleva el volumen hasta 1000 mi) a 37°C en el recipiente como medio de disolución. Típicamente, el experimento se realiza sin agitar o revolver (excepto por una agitación suave durante los primeros cinco segundos del experimento, con el fin de asegurar una humectación completa de la forma de dosificación), con la condición de que la forma de dosificación haya sido formulada de modo tal que se desintegre por completo en un período de 3 minutos a partir del inicio del procedimiento. Si la forma de dosificación no está formulada del modo mencionado, puede agitarse o revolverse para asegurar la desintegración completa de la forma de dosificación en un periodo de 3 minutos.

Después de 3 minutos, se inspecciona el contenido del recipiente de manera visual y se toma una muestra del líquido, se la filtra y en ella se analiza el contenido de la sustancia de droga.

Con el fin de investigar y evaluar las propiedades de enmascaramiento del sabor de las partículas protegidas antes de incorporarlas en la forma de dosificación individual de la invención, puede aplicarse la prueba de disolución que se describe en Xu et al., Int J Pharm 2008;359;63. En una realización preferida de la invención se disuelven menos de 20% (p/p), más preferiblemente menos de 15% (p/p), más preferiblemente menos de 10% (p/p) de la progestina a partir de las partículas protegidas en un período de 5 minutos, lo cual puede determinarse con un aparato de disolución tipo II, usando agua destilada a 37°C como medio de disolución y 100 rpm como velocidad de agitación.

Como se indicó con anterioridad, es sumamente importante que la progestina sea liberada rápida y efectivamente en el estómago y/o en el intestino. Como han de comprenderlo aquellos versados en la técnica, este efecto puede simularse mediante pruebas de disolución in vitro, y puede asumirse razonablemente que se obtendrá la liberación efectiva de la progestina en el estómago y/o en el intestino si se disuelve al menos 70% (p/p), más preferiblemente al menos 80% (p/p), más preferiblemente al menos 90% (p/p) de la progestina a partir de la forma de dosificación individual una vez transcurridos 30 minutos, lo cual puede determinarse con el método de la paleta de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) XXXI (aparato 2), usando 900-1000 mi de un medio de disolución apropiado a 37°C, y 50-100 rpm, preferiblemente 50, 75 ó 100 rpm, como velocidad de agitación. Como alternativa, la forma de dosificación individual puede evaluarse durante un período de tiempo más breve bajo condiciones similares. En estos casos, es preferible que al menos 70% (p/p)¡ más preferiblemente al menos 80% (p/p), más preferiblemente al menos 90% (p/p) de la progestina se disuelva a partir de la forma de dosificación individual en un período de 20 minutos, más preferiblemente en un período de 15 minutos, lo cual puede determinarse con el método de la paleta USP XXXI (aparato 2), usando 900-1000 mi de un medio de disolución apropiado a 37°C, y 50-100 rpm, preferiblemente 50, 75 ó 100 rpm, como velocidad de agitación.

En el ejemplo 8B se describe un ejemplo típico de un experimento de disolución in vitro. El medio de disolución apropiado puede seleccionarse de manera que refleje las condiciones fisiológicas en el estómago y/o en él intestino y las propiedades específicas de la forma de dosificación individual. Por lo tanto, un medio de disolución apropiado puede seleccionarse, por ejemplo, entre agua, soluciones amortiguadoras acuosas con pH de entre 1 y 8 (p.ej., pH de 1 ,0, 1 ,2, 1 ,3, 2,0, 4,5, 6,0 y 6,8), soluciones amortiguadoras acuosas con pH de entre 1 y 8 (p.ej., pH de 1 ,0, 1 ,2, 1 ,3, 2,0, 4,5, 6,0 y 6,8) con la adición de 0,1-3% (p/v) de dodecil sulfato de sodio, fluido gástrico simulado, fluido intestinal simulado (en estado de ayuno o de alimentación).

En una realización, el medio de disolución apropiado se selecciona entre 900-1000 mi de amortiguador de fosfato 0,05 M con un pH de 6,0; amortiguador de fosfato 0,05 M con un pH de pH de 6,0 con 0,5% (p/v) de dodecil sulfato de sodio; y amortiguador de fosfato 0,05 M con un pH de 6,0 con 1% (p/v) de dodecil sulfato de sodio. Más preferiblemente, el medio de disolución apropiado comprende 1000 mi de amortiguador de fosfato 0,05 M con un pH de 6,0 con 0,5% (p/v) de dodecil sulfato de sodio.

En otra realización, el medio de disolución apropiado se selecciona entre 900 mi de amortiguador de acetato 0,05 M con un pH de 4,5, amortiguador de acetato 0,05 M con un pH de 4,5 con 0,5% (p/v) de dodecil sulfato de sodio y amortiguador de acetato 0,05 M con un pH de 4,5 con 1% (p/v) de dodecil sulfato de sodio. En una realización preferida, el medio de disolución apropiado comprende 900 mi de amortiguador de acetato 0,05 M con un pH de 4,5 con 0,5% (p/v) de dodecil sulfato de sodio cuando el agente protector es una cera, y comprende 900 mi 0,05 M de amortiguador de fosfato con un pH de 4,5 (sin dodecil sulfato de sodio) cuando el agente protector es un polimetacrilato catiónico.

Las pruebas de disolución mencionadas con anterioridad se describen con mayor detalle en los ejemplos 8B, 8C y 8D en la presente .

Se describen ejemplos de fluidos gástricos simulados y fluidos intestinales simulados en la USP XXXI. Sin embargo, hay otras composiciones de fluidos corporales simulados que son conocidas en la literatura farmacéutica. Como se mencionó con anterioridad, la composición exacta del medio de disolución deberla seleccionarse de modo tal que reflejara las condiciones fisiológicas en el estómago y/o en el intestino y las propiedades específicas de la forma de dosificación individual.

Como el agente protector de acuerdo con la presente invención puede emplearse una variedad de materiales que son bien conocidos por aquellos versados en la técnica. Los ejemplos específicos de estos agentes protectores incluyen los polimetacrilatos catiónicos y las ceras.

En una realización preferida de la invención, el agente protector es un copolímero de un polimetacrilato catiónico basado en metacrilatos de di-C^-alquil-amino-C^-alquilo y en ésteres neutros de ácido metacrílico de C^-alquilos. En una realización más preferida de la invención, el polimetacrilato catiónico es un copolímero basado en metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres neutros de ácido metacrílico de C1-6-alquilos, tal como un copolímero basado en metacrilato de dimetil-aminoetilo, metil éster de ácido metacrílico y butil éster de ácido metacrílico. Un polimetacrilato catiónico particularmente preferido es el polimetacrilato. de butilo, metacrilato de (2-dimetil aminoetilo), metacrilato de metilo) 1:2:1. Los polimetacrilatos catiónicos mencionados con anterioridad típicamente tienen una masa molecular promedio en el rango de entre 100000 y 500000 Da, tal como una masa molecular promedio en el rango de entre 100000 y 300000 Da, por ejemplo, una masa molecular promedio en el rango de entre 100000 y 250000 Da, preferiblemente una masa molecular promedio en el rango de entre 100000 y 200000, tal como una masa molecular promedio en el rango de entre 125000 y 175000 Da, p.ej., una masa molecular promedio de aproximadamente 150000 Da.

Estos polimetacrilatos catiónicos se hallan disponibles en Degussa, Alemania, bajo la marca comercial Eudragit® E. En particular, se prefiere Eudragit® E 100.

En otra realización preferida de la invención, el agente protector es una cera. Los ejemplos de ceras incluyen ceras animales, tal como cera de abeja, cera china, cera de goma laca, cera de espermaceti y cera de lana; ceras vegetales, tales como cera de carnauba, cera de pimienta de Jamaica, cera de candelilla, cera de castor, cera de esparto, cera de palma de Ouricury, cera de germen de arroz y cera de soja; ceras minerales, tales como cera de ceresina, cera de Montana, cera de ozocerita y cera de humus; ceras de petróleo, tales como cera de parafina y cera microcristalina; y ceras sintéticas, tales como ceras de polietileno, cera de Fischer-Tropsch, ceras esterificadas y/o saponificadas, ceras de amida sustituida y a-olefinas polimerizadas. Una cera particularmente preferida es la cera de carnauba.

La relación de peso entre la progestina y la cera típicamente se halla en el rango de entre 1 :1 y 1 :4, tal como aproximadamente 1 :1 , aproximadamente 1 :2, aproximadamente 1 :3 o aproximadamente 1:4.

Como se describió con anterioridad, las partículas que comprenden la progestina y el agente protector deberían liberar tan poca progestina como fuera posible en la boca, mientras que debería disolverse tanta progestina como fuera posible en el estómago y/o en el intestino. Esto puede efectuarse, p.ej., embebiendo la progestina en el agente protector, p.ej., de manera tal que la progestina esté presente en una dispersión sólida en el agente protector. Esta realización es particularmente preferida cuando el agente protector es un polimetacrilato catiónico.

Como alternativa, la progestina puede recubrirse con el agente protector. Esta realización es particularmente preferida cuando el agente protector es una cera.

En el presente contexto, el término "dispersión sólida" se usa con su significado de aceptación común, es decir, como una dispersión donde la fase dispersa consiste en partículas amorfas, partículas cristalinas o moléculas individuales (dispersión molecular). En consecuencia, cuando se lo usa en la presente, el término "dispersión sólida" hace referencia a un sistema sólido donde el componente A (tal como una progestina) se halla disperso a nivel de las partículas pequeñas o incluso a nivel molecular (dispersión molecular) dentro de otro componente B (tal como un agente protector).

En el presente contexto, el término "disperso a nivel molecular" o "dispersión molecular" se usa con su significado de aceptación común, es decir, como una dispersión donde la fase dispersa consiste en moléculas individuales. Por lo tanto, cuando se lo usa en la presente, el término "disperso a nivel molecular" o "dispersión molecular" hace referencia a un sistema sólido, semisólido o líquido donde un componente A (tal como una progestina o un estrógeno) se halla disperso a nivel molecular dentro de otro componente B (tal como un agente protector), de modo que el componente A no puede ser detectado en una forma cristalina con un análisis de difracción de rayos X ni puede se detectado en una forma particulada con una técnica de microscopía. También ha de comprenderse que el componente A se disuelve en el componente B independientemente de la naturaleza y el estado físico de B. Por consiguiente, el término "disperso a nivel molecular" puede usarse indistintamente con el término "disuelto a nivel molecular".

Como puede observarse a partir de los ejemplos que se proveen en la presente documentación, el tamaño de partícula de las partículas que comprenden la progestina y el agente protector, al menos en una cierta medida, depende del agente protector aplicado. Cuando se usa cera de carnauba como agente protector, la medición del tamaño de partícula d90 resulta en algunos casos en valores altos que no son factibles, que se atribuyen a la formación de agregados y aglomeraciones secundarios. Estos agregados y estas aglomeraciones se separan con facilidad durante la fabricación de las obleas. Los valores del tamaño de partícula que se mencionarán más adelante hacen referencia a las partículas primarias y no al tamaño de partícula de los agregados y de las aglomeraciones.

Como se indicó con anterioridad, las partículas que comprenden la progestina y el agente protector tienen un tamaño de partícula d90 < 280 µ??, tal como < 250 µ?t?, por ejemplo, < 200 µ?t?. En una realización interesante de la invención, las partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 175 µ??, tal como un tamaño de partícula d90 < 150 µpp, por ejemplo, un tamaño de partícula d90 < 100 µ?t?.

En otros términos, las partículas que comprenden la progestina y el agente protector típicamente tienen un tamaño de partícula d90 en el rango de 30-280 µp?, tal como en el rango de 40-250 µ??, por ejemplo, en el rango de 50-200 \i o en el rango de 50-150 µ?t?. Los ejemplos específicos de tamaños de partícula . dg0 incluyen valores de aproximadamente 30 µp?, aproximadamente 40 µ?t?, aproximadamente 50 µ?t?, aproximadamente 60 pm, aproximadamente 70 µ?t?, aproximadamente 80 µ??, aproximadamente 90 µ??, aproximadamente 100 µ?t?, aproximadamente 110 µ??, aproximadamente 120 µ?t?, aproximadamente 130 µ?t?, aproximadamente 140 µ?t? y aproximadamente 150 µ?t?. De manera análoga, el tamaño de partícula d50 típicamente se halla en el rango de 5-80 µp?, más típicamente en el rango de 10-75 µ??. Los ejemplos específicos de tamaños de partícula d50 incluyen valores de aproximadamente 5 µ??, aproximadamente 10 µ?t?, aproximadamente 15 µ??, aproximadamente 20 µ??, aproximadamente 30 µ??, aproximadamente 40 µ?t?, aproximada-mente 50 µ?t?, aproximadamente 60 µpt?, aproximadamente 70 µ?? y aproximadamente 80 µ?t Cuando se lo usa en la présente, el término "tamaño de partícula d90" denota que la distribución de tamaños de partícula es tal que al menos 90% de las partículas tienen un diámetro de partícula inferior al valor especificado, calculado a partir de la curva de distribución de volumen, con la precondición de que se trate de partículas esféricas. De manera similar, el término "tamaño de partícula d50" denota que la distribución de tamaños de partícula es tal que al menos 50% de las partículas tienen un diámetro de partícula inferior al valor especificado, calculado a partir de la curva de distribución de volumen, con la precondición de que se trate de partículas esféricas.

Entonces, es importante destacar que, cuando se usan los términos "tamaño de partícula", "distribución de tamaños de partícula", "diámetro de partícula", "d90", "d50", etc., en la presente, ha de comprenderse que los valores o los rangos específicos usados en conexión con dichos términos se determinan a partir de la curva de distribución de volumen, con la precondición de que se trate de partículas esféricas. La distribución de tamaños de partícula puede determinarse con diversas técnicas, p.ej., difracción láser, que han de ser conocidas por aquellos versados en la técnica. Las partículas pueden ser esféricas, sustancialmente esféricas o no esféricas, p.ej., pueden ser partículas con forma irregular o partículas con forma elipsoidal. Las partículas con forma elipsoidal o los elipsoides son deseables debido a su capacidad de mantener la uniformidad en la matriz formadora de película, ya que tienen a sedimentar en un grado menor que las partículas esféricas. La distribución de tamaños de partícula de las partículas que comprenden la progestina y el agente protector, una vez incorporadas en la oblea, puede determinarse disolviendo la matriz formadora de película, separando las partículas protegidas y secando las partículas protegidas. La distribución de tamaños de partícula de las partículas resultantes puede determinarse como se describió con anterioridad, p.ej., por difracción láser. Por ejemplo, puede usarse un difractómetro Sympatec con un sistema de dispersión aéreo con un módulo Sympatec Rhodos (longitud focal: 125 mm, volumen de la corriente de aire: 2,5 m3/h, presión previa: 2 bar, presión de dispersión: 3-4 bar, concentración óptica: 0,8-20%, tiempo de medición: 2 segundos, modelo óptico: Fraunhofer, con la precondición de que se trate de partículas esféricas).

Con relación a las partículas que comprenden la progestina y el agente protector, estas partículas típicamente constituyen menos de 60% en peso de la forma de dosificación individual, preferiblemente menos de 50% en peso de la forma de dosificación individual, más preferiblemente menos de 40% en peso de la forma de dosificación individual. Como ha de , comprenderse, la cantidad de partículas que comprenden la progestina y el agente protector depende de la potencia de la progestina seleccionada. Por consiguiente, las partículas que comprenden la progestina y el agente protector generalmente constituyen 0, 1 -50% en peso de la forma de dosificación individual, preferiblemente 1 -40%, tal como 2-40%, por ejemplo, 5-30% en peso de la forma de dosificación individual. Los valores específicos incluyen aproximadamente 12%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20% y aproximadamente 30% en peso de la forma de dosificación individual.

Como ha de comprenderse, las partículas qué comprenden el o los agentes con actividad terapéutica y el agente protector pueden contener excipientes adicionales. Sin embargo, en una : realización preferida de la invención, las partículas consisten esencialmente en el o los agentes con actividad terapéutica, es decir, una progestina, un estrógeno o una combinación de una progestina y un estrógeno, y el agente protector.

Como ha de comprenderse a partir de los ejemplos que se proveen en la presente, la eficiencia de la encapsulación es alta, y típicamente es superior a 80%, tal como superior a 85%, , por ejemplo, superior a 90%. Por ende, la eficiencia de la encapsulación típicamente se halla en el ! rango de 80-100%, tal como en el rango de 85-100%, p.ej., en el rango de 90-100%. Cuando se lo usa en la presente, el término "eficiencia de encapsulación" hace referencia a la relación entre la cantidad del agente con actividad terapéutica incorporado en las partículas protegidas dividida por la cantidad del agente activo usado para fabricar las partículas protegidas.

El término "matriz de película soluble en agua", cuando se lo usa en la presente, hace , referencia a una película delgada que comprende un polímero soluble en agua, partículas que ' comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector, y opcionalmente otros > componentes auxiliares disueltos o dispersos en el polímero soluble en agua, o que consisten en I dichos componentes. ¡ Como se lo usa en la presente, el término "polímero soluble en agua" hace referencia a un . polímero que es al menos parcialmente soluble en agua y que preferiblemente es completa o : predominantemente soluble en agua, o. que absorbe agua. Los polímeros que absorben agua ; ) comúnmente se conocen como "polímeros que se dilatan en agua". Los materiales útiles para la presente invención pueden ser solubles en agua o pueden dilatarse en agua a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) y a otras temperaturas, tales como las temperaturas que exceden la temperatura ambiente. Más aun, los materiales pueden ser solubles en agua o pueden dilatarse en agua a presiones inferiores a la presión atmosférica. Resulta deseable que los polímeros solubles en agua sean polímeros solubles en agua o polímeros que puedan dilatarse en agua que presenten una captación de agua de al menos 20% en peso. También son útiles los polímeros capaces de dilatarse en agua que tienen una captación de agua de 25% en peso o más. Resulta deseable que las formas de dosificación individuales de la presente invención formadas a partir de estos polímeros solubles en agua puedan disolverse al entrar en contacto con los fluidos corporales, en particular la saliva.

El polímero de matriz soluble en agua (que típicamente constituye la mayor parte de la matriz de película soluble en agua) puede seleccionarse del grupo que consiste en un material celulósico, un polímero sintético, una goma, una proteína, un almidón, un glucano y mezclas de éstos.

Los ejemplos de materiales celulósicos apropiados para los propósitos que se describen en la presente incluyen la carboximetil celulosa, la metil celulosa, la etil celulosa, la hidroximetil celulosa, la hidroxietil celulosa, la hidroxipropil celulosa, la hidroximetilpropil celulosa, la hidroxipropilmetil celulosa y combinaciones de éstas. Los materiales celulósicos particularmente preferidos son la hidroxipropilmetil celulosa y la hidroxipropil celulosa, particularmente la hidroxipropilmetil celulosa.

Los ejemplos de polímeros sintéticos usados comúnmente como recubrimientos de liberación inmediata (IR) para fármacos, tales como los copolímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol (PVA-PEG), se hallan disponibles comercialmente en distintos grados bajo la marca comercial Kollicoat® IR. Otros ejemplos de polímeros sintéticos incluyen el ácido poliacrílico y los derivados del ácido poliacrílico. Otra ventaja del uso de los polímeros sintéticos mencionados con anterioridad, particularmente de un copolímero de PVA-PEG, es que proveen un efecto de estabilización sobre las sustancias con actividad terapéutica presentes en la forma de dosificación individual, al limitar la degradación oxidativa de las progestinas y de los estrógenos que no están sustituidos en las posiciones 6 y/o 7. Este efecto es particularmente pronunciado cuando el agente con actividad terapéutica (típicamente el estrógeno) está disperso en la matriz de película, particularmente cuando está disperso a nivel molecular. Estas degradaciones son bien conocidas en la técnica y constituyen un problema típico en conexión con la vida de almacenamiento de la preparación sólida final (véanse, p.ej., T. Hurley et al. Steroids 2002;67; 165-174; y Van D. Reif et al. Pharmaceutical Research 1987;4;54-58). En particular, e efecto de estabilización puede observarse con los siguientes estrógenos: etinilestradiol, estradiol, incluyendo derivados de estradiol con actividad terapéutica, estrona, mestranol, estriol, estriol succinato y estrógenos conjugados, incluyendo estrógenos equinos conjugados, tales como el sulfato de estrona, el sulfato de 17ß- estradiol y el sulfato dé 17a-estradiol; y con las siguientes progestinas: levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), dienogest, acetato de noretindrona (noretisterona), diacetato de etinodiol, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, norgestrienona, etisterona, promegestona, desogestrel, 3-ceto-désogestrel, norgestimato y gestodeno.

Los ejemplos de gomas solubles en agua incluyen la goma arábiga, la goma xantana, la goma tragacanto, la goma acacia, el carragenano, la goma guar, la goma de haba de langosta, la pectina, los alginatos y combinaciones de éstos.

Los polímeros proteicos útiles solubles en agua incluyen la gelatina, la zeína, el gluten, las proteínas de soja, los aislados de proteínas de soja, las proteínas de trigo, los aislados de proteínas de trigo, la caseína, la levina, el colágeno y combinaciones de éstos.

Los ejemplos de almidones útiles incluyen almidones gelatinizados, modificados o no modificados. La fuente de les almidones puede variar e incluye pululano, tapioca, arroz, maíz, papa, trigo y combinaciones de éstos.

Otros polímeros solubles en agua que pueden usarse de acuerdo con la presente invención incluyen dextrina, dextrano y combinaciones de éstos, así como qutina, quitosina y combinaciones de éstos, polidextrosa y oligómeros de fructosa.

Por supuesto, la cantidad de progestina incorporada en la forma de dosificación individual de la invención también depende de la potencia de la progestina seleccionada, pero generalmente se hallará en el rango de 0,1-30% (p/p), calculado sobre la base de la forma de dosificación individual. Típicamente, la cantidad de progestina incorporada en la forma de dosificación individual-de la invención será de 0,5-25% (p/p), tal como 1-20% (p/p), preferiblemente 1-15% (p/p), tal como 2-10% (p/p), p.ej., aproximadamente 6% (p/p) o aproximadamente 7,5% (p/p).

Como se describió con anterioridad, la forma de dosi-ficación individual preferiblemente contiene drospirenona como componente progestínico. Por consiguiente, la forma de dosificación individual típicamente contiene 0,25-5 mg de drospirenona, tal como 1-4 mg de drospirenona, por ejemplo, 2-4 mg de drospirenona, preferiblemente 2,5-3,5 mg de drospirenona, más preferiblemente aproximadamente 3 mg de drospirenona. Como se describió con anterioridad, la drospirenona puede hallarse en un complejo con una ciclodextrina.

Si bien la progestina preferida es la drospirenona, la incorporación de otras progestinas efectivamente también se halla dentro del alcance de la presente invención. Más particularmente, la forma de dosificación individual puede comprender desogestrel en una cantidad de 0,05-0,5 mg, preferiblemente de 0,075-0,25 mg, tal como 0,1 mg, 0,125 mg o 0,15 mg; diacetato de etinodiol en una cantidad de 0,25-2 mg, preferiblemente 0,75-1,5 mg, tal como 1 mg; levo-norgestrel en una cantidad de 0,025-0,3 mg, preferiblemente de 0,075-0,25 mg, tal como 0,1 mg o 0,15 mg; noretindrona (noretisterona) en una cantidad de 0,2-1 ,5 mg, preferiblemente 0,3-1 ,25 mg, tal como 0,4 mg, 0,5 mg o 1 mg; acetato de noretindrona (noretisterona) en una cantidad de 0,5-2 mg, preferiblemente 1-1 ,5 mg, tal como 1 mg o 1,5 mg; norgestrel en una cantidad de 0,1-1 mg, preferiblemente de 0,25-0,75 mg; tal como 0,3 mg o 0,5 mg; norgestimato en una cantidad de 0,1-0,5 mg, preferiblemente 0,15-0,3 mg, tal como 0,18 mg, 0,215 mg o 0,25 mg; acetato de ciproterona en una cantidad de 0,5-3 mg, tal como 1-2 mg, preferiblemente 2 mg; dienogest en una cantidad de 0,25-4 mg, tal como 1 ,4 mg, preferiblemente 2-3 mg, más preferiblemente 2 mg; géstodeno en una cantidad de 0,01-0,1 mg, tal como 0,025-0,1 mg, por ejemplo, 0,05-0,1 mg, preferiblemente de 0,06-0,075 mg, tal como 0,060 mg o 0,075 mg; y tibolona en una cantidad de 2-3 mg, tal como 2,5 mg. Como se indicó con anterioridad, las progestinas más preferidas son el gestodeno, el dienogest y la drospirenona, particularmente la drospirenona.

Además del polímero de matriz soluble en agua y de las partículas que comprenden la progestina y el agente protector, la forma de dosificación individual de la invención puede incluir una variedad de componentes auxiliares diversos, tales como agentes para el enmascaramiento del sabor; agentes organolépticos, tales como edulcorantes, modificadores del sabor y saborizantes, agentes antiespumantes y removedores de espuma; agentes plastificadores; agentes tensioactivos; agentes emulsionantes; agentes espesantes; agentes aglutinantes; agentes enfriadores; agentes estimuladores de la saliva, tales como el mentol; agentes antimicrobianos; colorantes; etc.. En una realización preferida de la invención, la forma de dosificación individual no contiene un potenciador de la absorción.

Los edulcorantes apropiados incluyen edulcorantes naturales y artificiales. Los ejemplos específicos de edulcorantes apropiados incluyen, por ejemplo a) agentes edulcorantes solubles en agua, tales como alcoholes de azúcares, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos, tal como maltitol, xilitol, manitol, sorbitol, xilosa, ribosa, glucosa (dextrosa), mañosa, galactosa, fructosa (levulosa), sacarosa (azúcar), maltosa, azúcar invertido (una mezcla de fructosa y glucosa derivada de sacarosa), almidón parcialmente hidrolizado, sólidos de jarabe de maíz, dihidrochalconas, monelina, esteviósidos y glicirrizina; b) edulcorantes artificiales solubles en agua, tales como las sales de sacarina solubles, es decir, las sales de sacarina de sodio o de calcio, las sales de ciclamato, la sal de sodio, amonio o calcio del 2,2-dióxido de 3,4-dihidro-6-metil-1 ,2,3-oxatiazin-4-ona, la sal de potasio del 2,2-dióxido de 3,4-dihidro-6-metil-1 ,2,3-oxatiazin-4-ona (acesulfame-K), la forma de ácido libre de la sacarina, y semejantes; ^ c) edulcorantes basados en dipéptidos, tales como edulcorantes derivados del ácido L-aspártico, tales como el metil éster de L-aspartil-L-fenilalanina (aspartame), el hidrato de L-alfa- aspartil-N-(2, 2,4,4,5-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida, los metil ésteres de L-aspa'rtil-L- fenilglicerina y de L-aspartil-L-2,5-dihidrofenilglicina, la L-aspartil-2,5-dihidro-L-fenilalanina, la L-aspartil-L-(1-ciclohexien)-alanina, y semejantes; d) los edulcorantes solubles en agua derivados de edulcorantes solubles en agua de ocurrencia natural, tales como los derivados clorados del azúcar común (sacarosa), p.ej., aquellos conocidos con la descripción del producto sucralosa®; y e) los edulcorantes basados en proteínas, tales como aquellas de Thaurnatoccous danielli (taurnatina I y II).

En general, se emplea una cantidad eficaz de edulcorante para proveer el nivel de dulzor deseado para una forma de dosificación individual particular, y esta cantidad variará con el edulcorante seleccionado. Esta cantidad normalmente será de entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente 10% en peso respecto de la forma de dosificación individual. Estas cantidades pueden usarse para obtener un nivel deseado de dulzor, independientemente del nivel de sabor obtenido con cualquier aceite saborizante opcional usado.

Los sabores (o los agentes saborizantes) útiles incluyen sabores naturales y artificiales.. Estos saborizantes pueden seleccionarse entre aceites saborizantes y aromáticos saborizantes sintéticos y/o aceites, oleorresinas y extractos derivados de plantas, hojas, flores, frutos y semejantes, y combinaciones de éstos. Los ejemplos no limitativos de aceites saborizantes incluyen aceite de menta, aceite de canela, aceite de menta salvaje, aceite de trébol, aceite de baya, aceite de timo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez, aceite de salvia y aceite de almendras amargas. También son útiles los sabores frutales artificiales, naturales o sintéticos, tales como la vanilla, el chocolate, el café, el cacao y el aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y ananá, y las esencias de frutas, incluyendo manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, albaricoque y semejantes. Estos saborizantes pueden usarse individualmente o combinados. Los sabores comúnmente usados incluyen mentas, tales como menta salvaje, vanilla artificial, derivados de canela y diversos sabores frutales, empleados individualmente o en combinación. También pueden usarse saborizantes como los aldehidos y los ésteres, incluyendo el acetato de cinamilo, el aldehido de cinamilo, el citral, el dietilacetal, el acetato dihidrocarvilo, el formato de eugenilo, el p-metilanisol, y semejantes. Otros ejemplos de saborizantes de aldehido incluyen, sin limitaciones, el acetaldehido (manzana); el benzaldehído (cereza, almendra); el cinamicaldehldo (canela); el citral, es decir, el alfa citral (limón, lima); el neral, es decir, el beta citral (limón, lima); el decanal (naranja, limón); la etil vanillina (vanilla, crema); la heliotropina, es decir, el piperonal (vanilla, crema); la vanillina (vanilla, crema); el alfa-amil cinamaldehído (sabores frutales picantes); el butiraldehído (manteca, queso); el valeraldehído (manteca, queso); el citronelal (modificado, muchos tipos); el decanal (frutos cítricos); los aldehidos C-8 (frutos cítricos); los aldehidos C-9 (frutos cítricos); los aldehidos C-12 (frutos cítricos); el 2-etil butiraldehído (frutos del tipo de las bayas); el hexenal, es decir, trans-2 (frutos del tipo de las bayas); el tolil aldehido (cereza, almendra); el veratraldehído (vanilla); el 12,6-dimetil-5-heptenal, es decir, el melonal (melón); el 2-dimetiloctanal (kiwi); y el 2-dodecenal (cítricos, mandarina); la cereza; la uva, los aceites esenciales, como el mentol; las mezclas de éstos; y semejantes.

La cantidad de saborizante empleado normalmente será una cuestión de preferencia y dependerá de factores como el tipo de sabor, el sabor individual y la fuerza deseada. La cantidad podrá alterarse para mantener el resultado deseado en el producto final Estas alteraciones se hallan dentro de las capacidades de aquellos versados en la técnica, sin que sea necesario realizar experimentación innecesaria. En general, se emplean cantidades de entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 10% en peso de la matriz de película.

Como se describió con anterioridad, la forma de dosificación individual también puede incluir uno o más agentes tensioactivos, uno o más agentes emulsionantes y/u otros agentes que ayuden a mejorar la humectación de las partículas.. Esto es particularmente preferible cuando la matriz de película comprende partículas que comprenden un estrógeno (en particular etinilestradiol) y cuando el agente protector es una cera (en particular cera de carnauba).

Los ejemplos de agentes tensioactivos incluyen agentes tensioactivos no iónicos, aniónicos, catiónicos y anfotéricos. En particular, se prefieren los agentes tensioactivos no iónicos.

Los ejemplos de agentes tensioactivos no iónicos incluyen, sin limitaciones, los que se indican a continuación.

Productos de la reacción entre un aceite de castor natural o hidrogenado y un óxido de etileno. El aceite de castor natural o hidrogenado puede hacerse reaccionar con el óxido de etileno en una relación molar de entre aproximadamente 1:35 y aproximadamente 1 :60, con la remoción opcional del componente de PEG de los productos. Los aceites de castor hidrogenados con PEG disponibles bajo la marca comercial Cremophor® son especialmente apropiados, particularmente Cremophor® S9 (monoestearato de polioxietileno-400) y Cremophor® EL (polioxil 35 aceite de castor). - Ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, también conocidos como polisorbatos, por ejemplo, mono y tri-lauril, palmitil, estearil y olell ésteres de los tipos conocidos y disponibles comercialmente bajo la marca comercial Tween®, incluyendo los siguientes productos: - Tween® 20 [monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán] - Tween® 40 [monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitán] - Tween® 60 [monoestearato de polioxietilen(20)sorbitán] - Tween® 65 [triestearato de polioxietilen(20)sorbitán] - Tween® 80 [monooleato de polioxietilen(20)sorbitán] - Tween® 81 [monooleato de polioxietilen(20)sorbitán] - Tween® 85 [trioleato de polioxietilen(20)sorbitán] Aunque el PEG propiamente dicho no funciona como agente tensioactivo, una variedad de ésteres de ácidos grasos con PEG tienen propiedades útiles como agentes tensioactivos. Entre los' monoésteres de ácidos grasos con PEG, los ésteres de ácido láurico, de ácido oleico y de ácido esteárico son los más útiles. Ésteres de ácidos grasos de sorbitán, también conocidos como spans, tales como el monolaurato de sorbitán (span 20), el monoestearato de sorbitán (span 60) y el monooleato de sorbitán (span 80). Ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, polioxietilen ésteres de ácido esteárico de los tipos conocidos y disponibles comercialmente bajo la marca comercial Myrj®.

Copolímeros y copolfmeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo, de los tipos conocidos y disponibles comercialmente bajo las marcas comerciales Pluronic®, Emkalyx® y Poloxamer® Sulfosuccinato de dioctilo o succinato de di-[2-etilhexilo].

Fosfolfpidos, particularmente lecitinas. Las lecitinas apropiadas incluyen particularmente las lecitinas de soja. Ésteres de mono y diácidos grasos con PEG, tales como el dicaprilato de PEG, también conocido y disponible comercialmente bajo la marca comercial iglyol® 840, el dilaurato de PEG, el hidroxiestearato de PEG, el isoestearato de PEG, el laurato de PEG, el ricinoleato de PEG y el estearato de PEG. Éteres de polioxietilen alquilo, tales como aquellos disponibles comercialmente bajo la marca comercial Brij®, por ejemplo, Brij® 92V y Brij® 35.

Monoglicéridos de ácidos grasos, por ejemplo, monoestearato de glicerol y monolaurato de glicerol. Ésteres de ácidos grasos de sacarosa.

Ciclodextrinas. Ésteres de tocoferol, por ejemplo, acetato de tocoferilo y succinato ácido de tocoferilo. Ésteres de succinato, por ejemplo, dioctilsulfosuccinato o compuestos relacionados, tales como el succinato de di-[2-etilhexilo].

Los ejemplos de agentes tensioactivos aniónicos incluyen, sin limitaciones, sulfosuccinatos, fosfatos, sulfatas y sulfonatos. Los ejemplos específicos de agentes tensioactivos aniónicos son el lauril sulfato de sodio, el lauril sulfato de amonio, el estearato de amonio, el sultanato de alfa olefina, el lauret sulfato de amonio, el lauret éter sulfato de amonio, el estearato de amonio, el lauret sulfato de sodio, el octil sulfato de sodio, el sultanato de sodio, el sulfosuccinimato de sodio, el éter sulfato de tridecilo y el lauril sulfato de trietanolamina.

La cantidad puede alterarse para obtener el re-sultado deseado en el producto final. Estas variaciones se hallan dentro de las capacidades de aquellos versados en la técnica, sin que sea necesario realizar experimentación innecesaria. En general, se emplean cantidades de entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 10% en peso de la matriz de película, preferiblemente entre aproximadamente 0,05% y 5% en peso de la matriz de película.

Como se describió con anterioridad, la forma de dosificación individual también puede incluir un agente antiespumante y/o removedor de espuma, tal como la simeticona, que es una combinación de un polimetilsiloxano y dióxido de silicio. La simeticona actúa como un. agente antiespumante o removedor de espuma que reduce o elimina el aire de la composición de película. Los agentes antiespumantes ayudarán a prevenir la introducción de aire en la composición, mientras que los agentes removedores de espuma ayudan a eliminar el aire de la composición.

Más preferiblemente, la forma de dosificación individual de la invención toma la forma de una película delgada que se disuelve rápidamente, principalmente debido al área superficial grande de la película, la cual se humedece rápidamente cuando es expuesta al ambiente húmedo de la boca. En contraste con las tabletas de disolución rápida, que usualmente son blandas, friables y/o frágiles, la película es sólida y fuerte, pero aun así es flexible, y para ella no es necesario un envasado especial. Como se indicó con anterioridad, la película es delgada y puede ser transportada en un bolsillo, la billetera o un libro de bolsillo del paciente.

La película puede aplicarse debajo de la lengua o sobre ella, en el paladar superior, en la i parte interior de las mejillas o en cualquier tejido de la mucosa oral del mamífero hembra. La película puede ser rectangular, ovalada, circular, o si se desea una forma específica, puede cortársela para darle la forma de la lengua, del paladar o de la parte interior de las mejillas. La ! película se hidrata con velocidad y se adherirá al sitio donde se la aplique, después de lo cual se desintegrará rápidamente.

Con relación a las dimensiones de la forma de dosificación individual de la invención, a la matriz formadora de película soluble en agua se le da la forma de una película seca que tiene un ; grosor < 300 pm, preferiblemente < 250 µ?t?, más preferiblemente < 200 pm, más preferiblemente < 150 pm, tal como < 120 µ?t?, por ejemplo, < 100 pm. Como ha de comprenderse a partir de la i descripción anterior relacionada con el tamaño de partícula de las partículas que comprenden la progestina y el agente protector, el tamaño de partícula, y en consecuencia también, en una ' extensión determinada, el grosor de la matriz de película, depende en alguna medida del agente < protector efectivamente seleccionado. Sin embargo, en general se prefiere que el grosor de la matriz de película se halle en el rango de 10-150 pm, tal como 20-125 pm, por ejemplo, 30-100 pm. Más preferiblemente, el grosor de la matriz de película se halla en el rango de 35-90 pm, , particularmente en el rango de 40-80 pm. Los ejemplos específicos y preferidos incluyen grosores ; de aproximadamente 30 pm, aproximadamente 40 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 60 pm, aproximadamente 70 pm, aproximadamente 80 µ??, aproximadamente 90 µm, aproximadamente 100 µ??, aproximadamente 110 pm y aproximadamente 120 pm.

En consecuencia, en algunas realizaciones de la invención, el grosor de la matriz de película es= 300 pm y las partículas que comprenden la progestina y el agente protector tienen un tamaño de partícula d90= 250 pm; el grosor de la matriz de pélícula es= 250 pm y las partículas que comprenden la progestina y el agenté protector tienen un tamaño de partícula d90= 200 pm; el grosor de la matriz de película es= 200 pm y las partículas que comprenden la progestina y el agente protector tienen un tamaño de partícula d90= 175 pm; el grosor de la matriz de película es= 200 pm y las partículas que comprenden la progestina y el agente protector tienen un tamaño de ¡ partícula d90 = 150 pm; el grosor de la matriz de película es = 150 pm . y las partículas que comprenden la progestina y el agente protector tienen un tamaño de partícula d90= 100 pm; o el grosor de la matriz de película es= 120 pm y las partículas que comprenden la progestina y el agente protector tienen un tamaño de partícula d90= 100 pm.

La dimensión superficial (área superficial) de la matriz de película típicamente se halla en el rango de 2-10 cm2, tal como en el rango de 3-10 cm2, por ejemplo, en el rango de 3-9 cm2, más preferiblemente en el rango de 4-8 cm2. Los ejemplos específicos y preferidos de áreas superficiales incluyen áreas superficiales de aproximadamente 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 u 8 cm2. Más preferiblemente, el área superficial es de aproximadamente 5, 5,5, 6, 6,5 ó 7 cm2. [ El peso total de ja matriz de película típicamente se hallará en el rango de 5-200 mg, tal ¡ como en el rango de 5-150 mg, por ejemplo, en el rango de 10-100 mg. Más preferiblemente, el peso total de la matriz de película se halla en el rango de 10-75 mg, tal como en el rango de 10-50 [ mg. Los ejemplos específicos y preferidos de pesos de la matriz de película incluyen pesos de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente , 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg o aproximadamente 50 mg.

La forma de dosificación individual puede prepararse y adherirse a una segunda capa, es ' decir, a un soporte o a una capa de respaldo (recubrimiento), de la que ha de separarse antes de ' ser usada, es decir, antes de ser introducida en la cavidad oral. Preferiblemente, el material de soporte o de respaldo no es soluble en agua, y preferiblemente puede consistir en tereftalato de polietileno o en otros materiales apropiados conocidos por aquellos versados en la técnica.

En una realización de la invención, la forma de dosificación individual contiene la progestina como único agente con actividad terapéutica. Sin embargo, en una realización interesante de la invención, la forma de dosificación individual también comprende un estrógeno.

En una realización de la invención, el estrógeno - al igual que la progestina - se incorpora en la forma de dosificación individual de manera tal que no pueda ser absorbido por vía bucal, es decir, de modo que se disuelva tan poco estrógeno como sea posible en la boca pero que se disuelva tanto estrógeno como se posible en el estómago, y/o en el intestino. Esto puede efectuarse combinando el estrógeno con un agente protector, de una manera similar a la descripta con anterioridad en conexión con el componente progestfnico.

En una realización particular de la invención, el estrógeno se incorpora en las partículas que ya contienen la progestina, es decir, de acuerdo con esta realización de la invención, las partículas que comprenden la al menos una progestina y el al menos un agente protector también comprenden al menos un estrógeno. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación individual que comprende una matriz de película delgada soluble en agua, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua; b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina, al menos un estrógeno y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 pm; y c) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 pm.

En una realización alternativa de la invención, el estrógeno se incorpora en partículas separadas, es decir, en partículas que comprenden el agente protector pero no la progestina. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación individual que comprende una matriz de película delgada soluble en agua, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua; b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 µ?t?; c) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos, un estrógeno y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 µp?; y d) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 µ?t?.

El estrógeno puede seleccionarse del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, incluyendo derivados aceptables para el uso terapéutico de estradiol, estrona, mestranol, estriol, succinato de estriol y estrógenos conjugados. Más preferiblemente, el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol y sulfato de estrona. En realizaciones altamente preferidas de la invención, el estrógeno es etinilestradiol o estradiol, particularmente etinilestradiol.

Cuando hay etinilestradiol presente en la forma de dosificación individual, la forma de | dosificación individual típicamente contiene 0,01-0,05 mg de etinilestradiol, preferiblemente 0,02- . 0,03 mg de etinilestradiol. Las cantidades específicas de etinilestradiol incluyen aproximadamente 0,01 mg, aproximadamente 0,015 mg, aproximadamente 0,020 mg, aproximadamente 0,025 mg o ' aproximadamente 0,030 mg. Más preferiblemente, la cantidad de etinilestradiol es de aproximadamente 0,02 mg de etinilestradiol o de aproximadamente 0,03 mg de etinilestradiol. i Como se describió con anterioridad, el etinilestradiol puede hallarse en un complejo con una ciclodextrina. Por ende, en una realización particularmente interesante de la invención, la forma de ; dosificación individual comprende aproximadamente 3 mg de drospirenona y aproximadamente ; 0,02 mg de etinilestradiol, donde el etinilestradiol opcionalmente se halla en un complejo con una ' ciclodextrina. En otra realización particularmente interesante de la invención, la forma de : dosificación individual comprende aproximadamente 3 mg de drospirenona y aproximadamente 0,03 mg de etinilestradiol.

Cuando hay estradiol presente en la forma de dosifi-cación individual, la forma de · dosificación individual típicamente contiene 1-3 mg de estradiol, tal como aproximadamente 1 mg de estradiol, aproximadamente 2 mg de estradiol, o aproximadamente 3 mg de estradiol. Más preferiblemente, la forma de dosificación individual contiene apro-ximadamente 1 mg de estradiol. En consecuencia, en una realización particularmente interesante de la invención, la forma de dosificación individual comprende aproximadamente 0,5, 1 ó 2 mg de drospirenona y aproximadamente 1 mg de estradiol.

Ha de comprenderse que, aparte de las cantidades específicas de estrógeno que han de ser incorporadas en las partículas, todas las aseveraciones anteriores relacionadas con las partículas que comprenden la progestina y el agente protector se aplican mutatis mutandis a los aspectos y a las realizaciones donde estas partículas, independientemente de la presencia o la ausencia de progestina, contienen al menos un estrógeno. En otras palabras, todas las aseveraciones relacionadas con los agentes protectores, las propiedades de disolución, los polímeros de matriz solubles en agua, etc., también se aplican a las partículas que contienen estrógeno, y como ha de comprenderse, esto es independiente del hecho de que las partículas contengan una progestina además de un estrógeno, o del hecho de que las partículas contengan un estrógeno como único agente con actividad terapéutica.

Como se mencionó con anterioridad y de acuerdo con esta realización de la invención, es preferible que haya un agente tensioactivo en la matriz de película si el agente protector es una cera. La relación de peso entre el estrógeno y la cera típicamente se halla en el rango de entre 1 :1 y 1 :4, tal como aproximadamente 1 :1 , aproximadamente 1 :2, aproximadamente 1 :3 o aproximadamente 1 :4.

En otra realización de la invención, el estrógeno - en contraste con la progestina - se incorpora en la forma de dosificación individual de una manera tal que le permita ser absorbido a través de la ruta bucal, es decir, de modo que se disuelva tanto estrógeno como sea posible en la boca, y que por lo tanto, sea absorbido a través de la ruta de la mucosa oral. Esto puede efectuarse disolviendo el estrógeno (sin que esté asociado con un agente protector) en el polímero de matriz soluble en agua. Por consiguiente, en aun otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación individual que comprende una matriz de película delgada soluble en agua, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua, donde hay al menos un estrógeno disperso a nivel molecular en dicho polímero de matriz soluble en agua; b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 µ??; y c) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 µ??.

El estrógeno puede seleccionarse del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, incluyendo derivados aceptables para el uso terapéutico de estradiol, estrona, mes-tranol, estriol, succinato de estriol y estrógenos conjugados. Más preferiblemente, el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol -y sulfato de estrona. En realizaciones altamente preferidas de la invención, el estrógeno es etinilestradiol o estradiol, particularmente etinilestradiol.

Ha de comprenderse que, cuando el componente de estrógeno se incorpore en la forma de dosificación individual de acuerdo con la realización anterior de la invención (administración bucal), la biodisponibilidad del estrógeno aumentará en comparación con las realizaciones de la invención donde el estrógeno esté asociado con un agente protector. A su vez, esto tiene la consecuencia de que pueden usarse dosis de estrógeno significativamente menores que las mencionadas con anterioridad.

En consecuencia, si el estradiol se incorpora en la forma de dosificación individual de acuerdo con esta realización particular de la invención, la forma de dosificación individual contiene 5-1000 µg de estradiol, tal como 10-750 ¡g de estradiol, por ejemplo, 25-500 g de estradiol. Típicamente, la forma de dosificación individual comprende 10-200 g de estradiol, tal como 10-60 µg de estradiol o >60-200 µg de estradiol.

En una realización preferida la forma de dosificación individual contiene estradiol en una cantidad "ultra baja", es decir, 10-60 g de estradiol, tal como 25-60 µg de estradiol, preferiblemente 30-50 µg de estradiol, más preferiblemente 40-50 µ9 de estradiol, por ejemplo, aproximadamente 40, 45, 46 ó 50 µg de estradiol. Como alternativa, la cantidad "ultra baja" es de 10-60 pg de estradiol, tal como 10-50 pg de estradiol, preferiblemente 20-40 pg de estradiol, más preferiblemente 25-35 pg de estradiol, p.ej., aproximadamente 30 pg de estradiol.

La forma de dosificación individual también puede contener estradiol en una cantidad "muy baja", es decir, >60-200 pg de estradiol, tal como 70-160 pg de estradiol, por ejemplo, 70-150 pg de estradiol, preferiblemente 80-150 pg de estradiol, tal como 80-120 µ9 de estradiol o 120-150 pg de estradiol. Las dosis específicas de estradiol incluyen 80, 85, 90, 100, 115, 120, 130, 150 y 160 pg de estradiol.

La forma de dosificación individual también puede contener una cantidad "medianamente baja" de estradiol, es decir, >200-500 µg de estradiol, tal como 250-300 µ9 de estradiol, por ejemplo, 260-280 pg de estradiol, más preferiblemente 265-275 pg de estradiol, por ejemplo, aproximadamente 270 pg de estradiol.

En aun otra realización, la forma de dosificación individual puede contener una cantidad "baja" de estradiol, es decir, una dosis de >500-1000 pg de estradiol, tal como >500-750 pg de estradiol.

Los ejemplos específicos de dosis de estradiol que pueden incorporarse en la forma de dosificación individual incluyen dosis de aproximadamente 10, 12,5, 15, 20, 30, 40, 45, 46, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 100, 115, 120, 130, 150, 160, 180, 200 Ó 270 pg de estradiol.

Las dosis mencionadas con anterioridad preferiblemente corresponden a las dosis diarias. Ha de comprenderse que las dosis mencionadas con anterioridad se indican con relación al estradiol anhidro. Si se usa un hidrato de estradiol, tal como hemihidrato de estradiol, o un éster farmacéuticamente aceptable de estradiol, tal como valerato de estradiol, ha de comprenderse que será necesario usar una dosis que sea equivalente desde el punto de vista terapéutico a la dosis de estradiol anhidro mencionada. Aquellos versados en la técnica han de saber cómo determinar la dosis equivalente desde el punto de vista farmacológico/terapéutico de estas otras formas cuando se conozca la dosis efectiva de estradiol anhidro.

Si el etinilestradiol se incorpora en la forma de dosificación individual de acuerdo con esta realización 1 particular de la invención, la forma de dosificación individual típicamente contiene 10-20 pg de etinilestradiol, tal como aproximadamente 15 ó 20 pg de etinilestradiol.

Fabricación La forma de dosificación individual de la invención puede prepararse con procesos y con métodos como los que se detallan en los ejemplos y como los que se describen en WO 2007/073911.

Las partículas protegidas típicamente se preparan disolviendo el agente protector en un solvente orgánico apropiado, después de lo cual se agrega la progestina. Dependiendo de la selección del agente protector, el agente protector se deposita sobre la superficie de las partículas de progestina (por ejemplo, en el caso en que se use cera de carnauba como agente protector) o la progestina se incorpora como una dispersión sólida en las partículas que comprenden el agente protector y la progestina (p.ej., en el caso en que se use un copolímero de un polimetacrilato catiónico como agente protector).

Una vez eliminado el solvente orgánico, las micropartículas resultantes se secan y opcionalmente se trituran y se tamizan. El equipo de trituración se selecciona de acuerdo con las propiedades de las partículas y el tamaño de partícula deseados; por ejemplo, pueden usarse tritu-ra-dores rotativos o trituradores accionados por chorros de aire. Como alternativa, la progestina puede disolverse con el agente protector y puede secarse a chorro a una tem-peratura apropiada, p.ej., 30-50°C, por ejemplo, a una tem-peratura de aproximadamente 35°C. Típicamente, las partículas protegidas preparadas por secado a chorro tuvieron un tamaño de partícula d50 de aproximadamente 5-50 µ?t?.

La solución del polímero de matriz (solución de recubrimiento) típicamente se prepara agregándole el polímero de matriz soluble en agua a un solvente apropiado, tal como agua o una mezcla de un alcohol y agua. Como se mencionó con anterioridad, si las partículas protegidas comprenden un estrógeno (particularmente etinilestradiol) y si el agente protector es una cera (particularmente cera de carnauba), es preferible agregar un agente tensioactivo. Como ha de comprenderse, el tiempo y las con-diciones necesarios para disolver el polímero de matriz soluble en agua dependerán del polímero y el solvente usados. Por lo tanto, en algunos casos el polímero de matriz soluble en agua podrá disolverse fácilmente a tem-peratura ambiente y con tan solo una agitación suave, mientras que en otros casos será necesario aplicarle calor y agitación vigorosa al sistema. En una realización típica, la mezcla se agita durante 1-4 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas, o hasta que se obtiene una solución. La solución típicamente se agita a una temperatura de 60-80°C, tal como a aproximadamente 70°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, las partículas protegidas opcionalmente se dispersan en un volumen pequeño de solvente o de mezclas de solventes y luego se vierten en la solución del polímero de matriz y se mezcla exhaustivamente. El paso de. mezcla final y el paso de pre-dispersión opcional pueden realizarse de acuerdo con cualquier método conocido por aquellos ver-sados en la técnica, p.ej., usando un mortero y un martillo o aplicando agitación en un agitador apropiado, tal como un agitador con álabes, realizando una mezcla con una velocidad de agitación elevada o usando dispositivos de mezcla rotoestatores, tales como ultra-turrax, y/o aplicando ultrasonido. La solución resultante (solución de recubrimiento) puede usarse para el recubrimiento de inmediato o en un período de unos pocos días, preferiblemente en un período de un día. Las diversas cantidades del solvente, del polímero de matriz, etc., se ajustan de manera tal de alcanzar un contenido de sólidos en la solución de recubrimiento de aproximadamente 5-50% en peso, preferiblemente 10-40% en peso, particularmente 20-40% en peso, tal como aproximadamente 25% en peso, aproxima-da-mente 30% en peso, aproximadamente 33% en peso, aproximadamente 35% en peso y aproximadamente 40% en peso.

Durante cualquiera de los pasos mencionados con anterioridad pueden agregarse otros excipientes, componentes auxiliares y/o sustancias de drogas activas. s Como se describió con anterioridad, la forma de dosificación individual de la invención puede contener un estrógeno que se halla disperso, preferiblemente disperso a nivel molecular en la matriz de película soluble en agua. En este caso, el estrógeno se disuelve en un solvente apropiado, tal como etanol y/o propilenglicol. Esta solución puede agregarse a los solventes usados para la solución de recubrimiento antes de agregar el polímero de matriz soluble en agua. Como alternativa, la solución también puede agregarse una vez que se ha disuelto el polímero de matriz soluble en agua. En este caso, la so-lución puede agregarse antes de la adición de las partículas protegidas, en combinación con dicha adición o después de ella, antes de efectuar el paso de mezcla final.

De ser necesario, la solución de recubrimiento se desgasifica antes de dispersarla en un soporte apropiada o una capa de respaldo (recubrimiento). Los ejemplos de recubrimientos apropiados incluyen recubrimientos de tereftalato de polietileno (PET), tales como Perlasic® LF75 (disponible en Perlen Converting), Loparex® LF2000 (disponible en Loparex BV) y Scotchpack® 9742 (disponible en 3M Drug Delivery Systems). En una realización de la invención, la solución de recubrimiento se dispersa con la ayuda de una caja de dispersión en un recubrimiento apropiado y se seca durante 12-24 horas a temperatura ambiente. Luego se produce una película opaca . delgada, la cual luego se corta o se perfora para obtener trozos con el tamaño y la forma deseados. Como alternativa, la solución de recubrimiento se aplica como recubrimiento, en forma de una película delgada, sobre una base apropiada, y se seca en línea usando un equipo de ' i recubrimiento y secado automático (por ejemplo, con el dispositivo Coatema Coating Machinery I GmbH, Domnagen, Alemania), usando una temperatura de secado de 40-100°C. Luego se produce una película opaca delgada, la cual luego se corta o se perfora para obtener trozos con el tamaño y | la forma deseados.

Uso terapéutico y administración Como ha de ser evidente a partir de la descripción en la presente, las formas de dosificación individuales de la invención son apropiadas para la inhibición de la ovulación en un mamífero hembra, es decir, para proveer anticoncepción en un mamífero hembra.

En otra realización interesante, la presente invención se relaciona con una preparación ; farmacéutica o con un conjunto de elementos que consisten esencialmente en 21 , 22, 23 ó 24, ¡ particularmente en 21 ó 24 formas de dosificación individuales (obleas) que pueden ser removidas ' de manera individual y que están colocadas en una unidad de envasado, y en 7, 6, 5 ó 4, particularmente 7 ó 4 formas de dosificación individuales (obleas) que pueden ser removidas de [ manera individual y que no contienen agentes con actividad terapéutica. En otra realización de la · invención, la preparación farmacéutica o el conjunto de elementos no contienen obleas de placebo, es decir, la invención se relaciona con una preparación farmacéutica o un conjunto de elementos j que consisten esencialmente en 21 , 22, 23 ó 24, particularmente en 21 ó 24 formas de dosificación ! individuales (obleas) que pueden ser removidas de manera individual de acuerdo con la invención, colocadas en una unidad de envasado. Las formas de dosi-ficación individuales (obleas) pueden estar envasadas individualmente, p.ej., en cavidades Individuales o en un envase tipo ampolla con varias unidades, o las formas de dosificación individuales (obleas) pueden estar envasadas juntas, ejemplo, en un dispensador con varias unidades.

La preparación (o el conjunto de elementos) puede ser una preparación de una sola fase, es decir, una preparación donde las cantidades de la progestina y del estrógeno permanecen constantes durante el período completo de 21 , 22, 23 ó 24 días. Como alternativa, las cantidades de cualquiera de los agentes (es decir, la progestina y el estrógeno) o de ambos agentes pueden variar durante el período de 21 , 22, 23 ó 24, de manera de generar una preparación de varias fases, por ejemplo, una preparación de dos o tres fases, tal como la que se describe, por ejemplo, en US 4621079.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación individual de la invención para tratar, aliviar o prevenir una afección física en un mamífe-ro hembra que es causada por niveles endógenos insuficientes de estrógeno, tal como la osteoporosis, las cefaleas, las náuseas, la depresión, los síntomas vasomotores, los sín-tomas de atrofia urogenital, la disminución en la densidad mineral en los huesos y el riesgo o la incidencia incrementada de fracturas óseas. En una realización preferida de la invención, el mamífero hembra que ha de ser tratado de acuerdo con la invención es una mujer posmenopáusica, parti-cularmente una mujer posmenopáusica que no ha sido sometida a una histerectomía.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación individual de la invención para la inhibición de la ovulación en un mamífero hembra, es decir, para proveer anticoncepción en un mamífero hembra, y para el tratamiento, el alivio o la prevención simultánea de una afección física en un mamífero hembra que es causada por niveles endógenos insuficientes de estrógeno, tal como la osteoporosis, las cefaleas, las náuseas, la depresión, los síntomas vasomotores, los síntomas de atrofia urogenital, la disminución en la densidad mineral en los huesos y el riesgo o la incidencia incrementada de fracturas óseas. El grupo particular de mujeres que pueden beneficiarse con este tratamiento abarca las mujeres perimenopáusicas (también denominadas algunas veces mujeres en la "transición hacia la menopausia", véase North American Menopause Society: Menopause Practice: A Clinician's Guide, 3a edición, 2007) que necesitan una terapia de reemplazo de hormonas pero que aún necesitan una protección anticonceptiva. De acuerdo con esta realización de la invención, es preferible que las obleas que •contienen los agentes con actividad terapéutica se administren durante 23 ó 24 días, particularmente durante 24 días, a lo que seguirá la administración de obleas que no contengan agentes con actividad terapéutica durante 5 6 4 días, particularmente durante 4 días, en un ciclo de administración de 28 días.

En aun otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación individual de la invención para tratar, aliviar o prevenir el acné.

En aun otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación individual de la invención para tratar, aliviar o prevenir el síndrome premenstrual (PMS) y/o los trastornos disfóricos premenstruales (PMDD).

En aun otro aspecto, la presente invención se rela-ciona con una forma de dosificación individual de la invención para tratar, aliviar o prevenir la hipertensión.

Realizaciones adicionales 1. Una forma de dosificación individual que comprende una matriz de película delgada soluble en agua, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua; b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 pm; y c) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 µ?t 2. ' La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 1 , donde dicha progestina está embebida en dicho agente protector. 3. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 2, donde dicha progestina está presente en una dispersión sólida en dicho agente protector. 4. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 1 , donde dicha progestina está recubierta con dicho agente protector. 5. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho agente protector es un polimetacrilato catiónico. 6. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 5, donde dicho polimetacrilato catiónico es un copolímero basado en metacrilatos de alquilos y ésteres neutros de ácido metacrllico de C^-alquilos. 7. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 6, donde dicho polimetacrilato catiónico es un copolímero basado en metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres neutros de ácido metacrllico de C^-alquilos. 8. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 7, donde dicho polimetacrilato catiónico es un copolímero basado en metacrilato de dimetil-aminoetilo, metil éster de ácido metacrllico y butil éster de ácido metacrllico. 9. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 8, donde dicho polimetacrilato catiónico es poli(metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetil aminoetilo), metacrilato de metilo) 1 :2: 1. 10. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 -4, donde dicho agente protector es una cera. 1 1. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 10, donde dicha cera es cera de carnauba. 12. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 250 µ?t?, tal como un tamaño de partícula d90 < 200 µ??, preferiblemente un tamaño de partícula d90 < 175 pm, tal como un tamaño de partícula d90 < 150 pm,p.ej.,un tamaño de partícula d90 < 100 pm. 13. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 en el rango de 30-280 pm, tal como en el rango de 40-250 µ?t?, por ejemplo, en el rango de 50-200 pm o en el rango de 50-150 pm. 14. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha progestina se selecciona del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), dienogest, acetato _ de noretindrona (noretisterona), diacetato de etinodiol, dihidrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, , etisterona, acetato de clormadinona, megestrol, promegestona, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, norgestimato, gestodeno, tibolona, acetato de ciproterona, dienogest y drospirenona. 15. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 14, donde dicha progestina se selecciona del grupo que consiste en drospirenona, gestodeno y dienogest. 16. La forma de dosificación individual de acuerdó con la realización 15, donde dicha forma de dosificación individual comprende 0,25-5 mg de drospirenona, tal como 1-4 mg de drospirenona, por ejemplo, 2-4 mg de drospirenona, preferiblemente 2,5-3,5 mg de drospirenona, más preferiblemente aproximadamente 3 mg de drospirenona. 17. La forma de dosificación individual dé acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicho polímero de matriz soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en un material celulósico, una goma, üna proteína, un almidón, un polímero sintético, un glucano y mezclas de éstos. 18. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 17, donde dicho polímero de matriz soluble en agua es un material celulósico. 19. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 18, donde dicho material celulósico se selecciona del grupo que consiste en carboximetil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, hidroximetil celulosa, hi-droxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroximetilpropil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa. 20. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 19, donde dicho material celulósico es hidroxipropilmetil celulosa o hidroxipropil celulosa, preferiblemente hidroxipropilmetil celulosa. 21. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 17, donde dicho polímero de matriz soluble en agua es un polímero sintético. 22. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 21 , donde dicho polímero sintético es un copolímero de. alcohol polivinflico y polietilenglicol (PVA-PEG). 23. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha matriz de película tiene un grosor < 250 µ??, preferiblemente < 200 µ??, [ tal como < 150 µm, más preferiblemente < 120, tal como < 100 µm. j 24. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 23, donde dicha matriz de 1 película tiene un grosor en el rango de 10-150 µp?, tal como 20-125 µ??, por ejemplo, 30-100 µ??, preferiblemente 35-90 µ??, más preferiblemente 40-80 pm. 1 25. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde dicha forma de dosificación individual también comprende al menos un estrógeno. 26. Una forma de dosificación individual que comprende una matriz de película delgada soluble ' en agua, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua; b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina, al menos un estrógeno y al menos un agente protector, y donde [ dichas partículas tienen un tamaño de partícula dg0 < 280 pm; y ; c) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 pm. 27. Una forma de dosificación individual que comprende una matriz de película delgada soluble 1 en agua, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua; j b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector; y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 pm; c) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos un estrógeno y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 pm; d) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 pm. 28. Una forma de dosificación individual que comprende una matriz de película delgada soluble en agua, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua, donde hay al menos un estrógeno disperso, preferiblemente disperso a nivel molecular en dicho polímero de matriz soluble en agua; b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 µ??; y c) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 µ?t?. 29. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 25-28, donde dicho estrógeno se selecciona del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, incluyendo derivados aceptables para el uso terapéutico de estradiol, estrona, mestranol, estriol, succinato de estriol y estrógenos conjugados. 30. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 29, donde dicho estrógeno se selecciona del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol y sulfato de estrona. 31. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 30, donde dicho estrógeno es etinilestradiol o estradiol. 32. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 31 , donde dicho estrógeno es etinilestradiol. 33: . La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 31 , donde dicho , estrógeno es estradiol. 34. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 25-33, donde dicha forma de dosificación comprende al menos un agente tensioactivo. 35. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 26-34, donde dicha matriz d epelícula comprende al menos un agente tensioactivo. 36. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, donde menos de 25% (p/p), preferiblemente menos de 20% (p/p), más preferiblemente menos de 15% (p/p), más preferiblemente menos de 5% (p/p) de la progestina se disuelve a partir de la forma de dosificación individual transcurridos 3 minutos de la colocación de la forma de dosificación individual en un recipiente con 10 mi de saliva simulada con un pH de 6,0 a 37°C como medio de disolución. 37. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes, para usar como medicamento. 38. Una forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 25-34, para la inhibición de la ovulación en un mamífero hembra. 39. Una forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 25-34, para proveer anticoncepción en un mamífero hembra. 40. Un método para inhibir la ovulación en un mamífero hembra, donde dicho método comprende administrarle una forma dé dosificación individual como se define en cualquiera de las realizaciones 25-34 a un mamífero hembra que lo necesita. 41. Un método para proveer anticoncepción en un mamífero hembra, donde dicho método comprende administrarle una forma de dosificación individual como se define en cualquiera de las realizaciones 25-34 a un mamífero hembra que lo necesita. 42. Una forma de dosificación individual como se define en cualquiera de las realizaciones 25-34, para tratar, aliviar o prevenir una afección física en un mamífero hembra que es causada por niveles endógenos insuficientes de estrógeno. 43. La forma de dosificación individual de acuerdo con la realización 40, donde dicha afección física se selecciona del grupo que consiste en osteoporosis, cefaleas, náuseas, depresión, síntomas vasomotores, síntomas de atrofia uro-genital, disminución en la densidad mineral en los huesos y riesgo o incidencia incrementada de fracturas óseas. 44. Un método para tratar, aliviar o prevenir una afección física en un mamífero hembra, que causada por niveles endógenos insuficientes de estrógeno, donde dicho método comprende administrarle una forma de dosificación individual como se define en cualquiera de las realizaciones 25-34 a un mamífero hembra que lo necesita. 45. El método de acuerdo con la realización 42, donde la afección física se selecciona deh grupo que consiste en osteoporosis, cefaleas, náuseas, depresión, síntomas vasomotores, síntomas de atrofia urogenital, disminución en la densidad mineral en los huesos y riesgo o incidencia incrementada de fracturas.

La invención se ilustra con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitativos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de partículas que comprenden un agente protector Ejemplo 1A. Drospirenona/cera de carnauba Se disolvieron 80 g de cera de carnauba (de grado farmacéutico) en 1 kg de n-heptano a 60°C, en un frasco de vidrio de 2 litros con paredes dobles, con agitación a 400 rpm, hasta que se obtuvo una solución transparente.

Se agregaron lentamente 80 g de drospirenona micronizada (d50 = 2,2 µ?t?; d90 = 4,8 µ??) a la solución para evitar el abultamiento, al tiempo que se ajustó la velocidad de agitación en 600 rpm. La mezcla se enfrió hasta 20°C, con una velocidad de enfriamiento de 20°C/hora, para obtener micropartículas que contenían la droga y que estaban recubiertas con cera de carnauba.

Las micropartículas que contenían drospirenona se filtraron usando una membrana de filtro de acetato de celulosa y una unidad de filtro de vidrio. Después, las micropartículas se lavaron con 300 mi de etanol (96%) para eliminar los residuos de n-heptano y la drospirenona no encapsulada.

Las micropartículas filtradas fueron transferidas a un frasco de vidrio y fueron secadas durante 2 horas a 30°C.

Los lotes de las partículas protegidas resultantes, donde la drospirenona estaba recubierta con el agente pro-tector, tuvieron los tamaños de partícula que se indicarán más adelante. Como puede observarse, para algunos lotes, el tamaño de partícula d90 medido es elevado debido a la aglomeración secundaria. Se estima que el valor verdadero del tamaño de partícula d90 de las partículas primarias es de entre 40 y 60 µ?t?.

Lote N° d5o (µ??) d70 (µ??) düo (µp?) 1 11,6 19 50 2 16,0 50 265 3 12,3 20 175 4 12,8 20 224 La eficiencia de la encapsulación fue superior a 90%.

Ejemplo 1 B. Etinilestradiol/cera de carnauba Se prepararon micropartlculas que contenían etinilestradiol como se describe en el ejemplo 1A, usando 80 g de etinilestradiol micronizado (d5o = 1,5 µp?; d90 = 4,0 µp?) en lugar de 80 g de drospirenona.

Los lotes de las partículas protegidas resultantes, donde el etinilestradiol estaba recubierto con el agente protector, tuvieron los tamaños de partícula que se indicarán más adelante. Como puede observarse, para algunos lotes, el tamaño de partícula d90 medido es elevado debido a la aglomeración secundaria. Se estima que el valor verdadero del tamaño de partícula d90 de las partículas primarias es de entre 30 y 75 µ?t?.

La eficiencia de la encapsulación fue superior a 90%.

Ejemplo 1C. Drospirenona/Eudragit"1 E 100 (milling) Se disolvieron 20 g de drospirenona y 80 g de Eudragit® E 100 en 200 mi de una mezcla de etanol y acetona 7 + 23 (p + p), en un frasco de vidrio de 300 mi con agitación a 200 rpm, a temperatura ambiente durante 1 hora. Se obtuvo una solución transparente.

Luego se transfirió la solución a una plancha tratada con silicona. La solución se secó bajo condiciones ambientales, en una campana durante 3 días, para eliminar la acetona. Se usó una prueba sensorial para determinar la ausencia de acetona. La película rígida obtenida tenía un grosor de unos pocos milímetros y fue separada manualmente en partes de aproximadamente 10 cm2. Después, estas partes fueron trituradas usando un triturador rotativo (triturador de ultracentrifugación Retsch ZM200), con agitación y con hielo seco. El producto triturado se tamizó usando una malla de 100 µ?t?. Las partículas protegidas resultantes, donde la drospirenona estaba presente en una dispersión sólida en el agente protector, tuvieron un tamaño de partícula d50 de 34 µ?t? y un tamaño de partícula d90 de 100 µ?? Las partículas protegidas se almacenan protegidas del calor (p.ej., en un refrigerador) hasta usarlas nuevamente. La eficiencia de la encapsulación fue superior a 90%.

Ejemplo I D. Etinilestradiol/Eudraqit® E 100 (trituración) Se prepararon micropartículas que contenían etinilestradiol como se describe en el ejemplo 1 C, usando 10 g de etinilestradiol/90 g de Eudragit® E 100 en lugar de 20 g de drospirenona/80 g de Eudragit® E 100. Se estableció que el etinilestradiol se dispersaba a nivel molecular en una dispersión sólida en el agente protector, lo cual se confirmó con un análisis de rayos X. Las partículas protegidas resultantes, donde el estinilestradiol estaba presente en una forma dispersa a nivel molecular en el agente protector, tuvieron un tamaño de partícula d50 de 48 µ?? y un tamaño de partícula d90 de 136 µ??. Las partículas protegidas se almacenan protegidas del calor (p. ej., en un refrigerador) hasta usarlas nuevamente. La eficiencia de la encapsulación fue superior a 90%. Ejemplo 1 E. Etinilestradiol/Eudraqit® E 100 (trituración) Se repitió el experimento de acuerdo con el ejemplo 1 D y se obtuvo la siguiente distribución de tamaños de partícula: tamaño de partícula d50 = 46 µ??; tamaño de partícula d90 = 122 µ?t?. La eficiencia de la encapsulación fue superior a 90%.

Ejemplo 1 F. Drospirenona/Eudraqit® E 100 (trituración) Se repitió el experimento de acuerdo con el ejemplo 1 C y se obtuvo la siguiente distribución de tamaños de partícula: tamaño de partícula d5o 40 µ??; tamaño de partícula d90 = 129 pm. La eficiencia de la encapsulación fue superior a 90%.

Ejemplo 1 G. Drospirenona/Eudraqit® E 100 (secado a chorro) Se disolvieron 20 g de drospirenona y 80 g de Eudragit® E 100 en 1000 mi de etanol (96%) y se los secó a chorro con un secador a chorro de laboratorio (Büchi 190, Suiza). Las partículas protegidas resultantes, donde la drospirenona estaba presente en una dispersión sólida en el agente protector, tuvieron un tamaño de partícula d50 de 6,6 µ?t? y un tamaño de partícula d90 de 57 pm. Las partículas protegidas se almacenan protegidas del calor (p.ej., en un refrigerador) hasta usarlas nuevamente. La eficiencia de la encapsulación fue superior a 90%.

Ejemplo 1 H. Etinilestradiol/Eudraqit® E 100 (secado a chorro) Se prepararon micropartículas que contenían etinilestradiol como se describe en el ejemplo I G, usando etinilestradiol en lugar de drospirenona. Se estableció que el etinilestradiol se dispersaba a nivel molecular en una dispersión sólida en el agente protector, lo cual se confirmó con un análisis de rayos X. Las partículas protegidas resultantes, donde el estinilestradiol estaba presente en una forma dispersa a nivel molecular en el agente protector, tuvieron un tamaño de partícula d50 de 10 pm y un tamaño de partícula d90 de 73 µ??. Las partículas protegidas se almacenan protegidas del calor (p. ej., en un refrigerador) hasta usarlas nuevamente.

La eficiencia de la encapsulación fue superior a 90%.

Ejemplo 11: Etinilestradiol/Eudraqit'8' E 100 (secado a chorro) Se prepararon micropartículas que contenían etinilestradiol como se describe en el ejemplo I H, usando 10 g de etinilestradiol/90 g de Eudragit® E 100 en lugar de 20 g de etinilestradiol/80 g de Eudragit® E 100. Se estableció que el etinilestradiol se dispersaba a nivel molecular en una dispersión sólida en el agente protector, lo cual se confirmó con un análisis de rayos X. Las partículas protegidas resultantes, donde el estinilestradiol estaba presente en una forma dispersa a nivel molecular en el agente protector, tuvieron un tamaño de partícula d50 de 5,5^m y un tamaño de partícula d90 de 13,8 pm. Las partículas protegidas se almacenan protegidas del calor (por ejemplo, en un refrigerador) hasta usarlas nuevamente. La eficiencia de la encapsulación fue superior a 90%.

Ejemplo 2 Preparación de soluciones de matrices de películas (recubrimientos) que contienen partículas Ejemplo 2A. Matriz IR Kollicoat^/partículas de drospirenona/partículas de etinilestradiol Se disolvieron 43,96 g de Kollicoat® IR en 100 mi de agua purificada en un frasco de vidrio a 60-80°C, con agitación a 100 rpm durante 2 horas. Se obtuvo una solución transparente (solución de polímero). Después de enfriar, se reemplazó el agua evaporada.

Se agregaron lentamente 6 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1A (drospirenona) y 40 mg de las partículas preparadas en el ejemplo 1 B (etinilestradiol) a la solución de polímero con agitación. La velocidad y la duración de la agitación se ajustaron de manera de obtener una dispersión homogénea (solución de recubrimiento).

Ejemplo 2B: Matriz IR Kollicoat®/partlculas de drospirenona/partículas de etinilestradiol Se preparó una solución de recubrimiento como se describe en el ejemplo 2A, excepto que, después de la adición de las partículas, se homogenizó la mezcla en un homogenizador con una velocidad de agitación elevada. .

Ejemplo 2C: Matriz IR Kollicoat®/partlculas de drospirenona/partículas de etinilestradiol Se dispersaron de manera homogénea 88,9 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1A (drospirenona) y 0,593 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1 B (etinilestradiol) en una mezcla de 222 g de agua purificada y 116 g de etanol al 96% en un homogenizador con una velocidad de agitación elevada (Becomix RW 2,5). Se agregaron 1121 g de agua purificada y se la mezcló con la dispersión de partículas. La dispersión de partículas se calentó a 60-80°C. Se agregaron 651 g de Kollicoat IR® y se disolvió la mezcla para obtener una solución de polímero que contenía las partículas protegidas dispersas de manera homogénea (solución de recubrimiento).

Después de enfriar la solución de recubrimiento a temperatura ambiente, se la desgasificó durante la noche al vacío.

Ejemplo 2D: Matriz IR Kollicoat®/partículas de drospirenona/partículas de etinilestradiol Se disolvieron 43,96 g de Kollicoat® IR en 80 mi de agua purificada en un frasco de vidrio a 60-80°C, con agitación a 100 rpm durante 2 horas. Se obtuvo una solución transparente (solución de polímero). Después de enfriar, se reemplazó el agua evaporada.

Se dispersaron 6 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1A (drospirenona) y 40 mg de las partículas preparadas en el ejemplo 1B (etinilestradiol) en una mezcla de 8 mi de etanol y 12 mi de agua, y luego se las agregó a la solución de polímero con agitación. La velocidad y la duración de la agitación se ajustaron de manera de obtener una dispersión homogénea (solución de recubrimiento).

Ejemplo 2E: Matriz IR Kollicoat® que contiene mentol/partículas de drospirenona/partículas de etinilestradiol Se disolvieron 42,96 g de Kollicoat® IR en 77 mi de agua purificada en un frasco de vidrio a 60-80°C, con agitación a 100 rpm durante 2 horas. Se obtuvo una solución transparente (solución de polímero). Después de enfriar, se reemplazó el agua evaporada.

Se disolvió 1 g de mentol en 3 mi de etanol (96%) con agitación bajo condiciones ambientales (solución de etanol).

Se dispersaron 6 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1A (drospirenona) y 40 mg de las partículas preparadas en el ejemplo 1B (etinilestradiol) en una mezcla de 8 mi de etanol y 12 mi de agua, y luego se las agregó a la solución de polímero con agitación. La velocidad y la duración de la agitación se ajustaron de manera de obtener una dispersión homogénea. Luego se agregó la solución de etanol (solución de recubrimiento).

Ejemplo 2F: Matriz IR Kollicoat®/etinil-estradiol/partículas de drospirenona Se disolvieron 222 mg de etinilestradiol en 116,4 g de etanol (96%) con agitación, bajo condiciones ambientales en una mezcladora con una velocidad de agitación elevada (Becomix 2,5 RW). Después se agregaron 222 g de agua purificada (solución de etanol/agua).

Se dispersaron 89 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1A (drospirenona) en la solución de etanol/agua. Luego se agregaron 1121 g de agua purificada, se las mezcló con la dispersión y se calentó a 60-80°C. Se agregaron 652 g de Kollicoat® IR y se disolvió la mezcla para obtener una solución (solución de recubrimiento).

Ejemplo 2G: Matriz IR Kollicoat®/estradiol/partículas de drospirenona Se dispersaron 88,9 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1A (drospirenona) en 474 g de una mezcla 1:1 de etanol (96%) y agua purificada, en una mezcladora con una velocidad de agitación elevada (Becomix 2,5 RW) a temperatura ambiente (dispersión).

Se disolvieron 1 ,39 g de hemihidrato de estradiol en 46,3 g de etanol (96%), con agitación bajo condiciones ambientales (solución de etanol). Luego se agregó la solución de etanol a la dispersión y se homogenizó. Después se agregó una mezcla de 155,6 g de etanol (96%) y 785 g de agua purificada por goteó y se homogenizó. Posteriormente se calentó la mezcla a 60-80°C. Se agregaron 650 g de Kollicoat® IR y se disolvió la mezcla para obtener una solución (solución de recubrimiento).

Ejemplo 2H: Matriz IR Kollicoat®/valerato de estradiol/partículas de drospirenona Se disolvieron 43,882 g de Kollicoat® IR en 78 mi de agua purificada, en un frasco de vidrio a 60-80°C con agitación a 100 rpm durante 2 horas. Se obtuvo una solución transparente (solución de polímero). Después de enfriar, se reemplazó el agua evaporada.

Se disolvieron 118 mg de valerato dé estradiol en 2 mi de etanol (96%), con agitación bajo condiciones ambientales (solución de etanol).

Se dispersaron 6 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1A (drospirenona) en una mezcla de 8 mi de etanol y 12 mi de agua, y luego se las agregó a la solución de polímero con agitación. La velocidad y la duración de la agitación se ajustaron de manera de obtener una dispersión homogénea (solución de recubrimiento). Luego se agregó la solución de etanol (solución de recubrimiento).

Ejemplo 21: Matriz de HPMC/partículas de drospirenona/partículas de etinilestradiol Se disolvieron 37,5 g de sorbitol y 37,5 g de propilenglicol en 750 g de agua purificada en una mezcladora con una velocidad de agitación elevada (Becomix RW 2.5). Se agre-garon lentamente 150 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1C (drospirenona) y 2 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1D (etinilestradiol) con agitación, y se homogenizó hasta obtener una dispersión homogénea de partículas. Se esparcieron 273 g de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) en la dispersión acuosa de partículas y se la disolvió con agitación y homogenización, sin un calentamiento adicional, durante 2 horas (solución de recubrimiento).

Ejemplo 2J: Matriz de HPMC que contiene mentol/partículas de drospirenona/partículas de etinilestradiol Se disuelven 3,75 g de sorbitol en 58 mi de agua purificada a 60-80°C en un frasco de vidrio. Se dispersan 26,3 g de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) en la solución acuosa y se la disuelve con agitación, sin un calentamiento adicional, durante 2 horas (solución de polímero).

Se disuelven 3,75 g de propilenglicol y 1 g de mental en 2 mi de etanol (96%), con agitación bajo condiciones ambientales (solución de etanol).

Se agregan lentamente 15 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1C (drospirenona) y 200 mg de las partículas preparadas en el ejemplo 1 D (etinilestradiol) a la solución de polímero enfriada (a aproxima-damente 20°C) con agitación. La velocidad y la duración de la agitación se ajustan para obtener una dispersión homogénea. Luego se agrega y se mezcla la solución de etanol (solución de recubrimiento).

Ejemplo 2K: Matriz de HPMC/etinilestradiol/partlculas de drospirenona Se disuelven 375 g de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) en 900 g de agua purificada a 60-80°C en una mezcladora con una velocidad de agitación elevada (Becomix RW 2.5). Luego se enfrió la solución a 25-45°C (solución de polímero). Para evitar la formación de burbujas de aire, se desgasifica la solución de polímero durante 15-20 horas al vacío.

Se disuelven 181 mg de etinilestradiol en 45 g de propilenglicol, con agitación bajo condiciones ambientales (solución de propilenglicol).

Se agregan lentamente 186 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1C (drospirenona) a la solución de polímero enfriada (a aproximadamente 20°C) mientras se agita y se homogeniza. La velocidad y la duración de la mezcla y de la homogenización se ajustan para obtener una dispersión homogénea. Luego se agrega la solución de propilenglicol y se mezcla (solución de recubrimiento).

Ejemplo 2L: Matriz de HPMC/estradiol/partículas de drospirenona Se disuelven 353 g de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) en 850 g de agua purificada a 60-80°C en una mezcladora con una velocidad de agitación elevada (Becomix RW 2.5). Luego se enfrió la solución a 25-45°C (solución de polímero). Para evitar la formación de burbujas de aire, se desgasifica la solución de polímero durante 15-20 horas al vacío.

Se disuelven 1 ,1 g de hemihidrato de estradiol en 42,5 g de propilenglicol, con agitación bajo condiciones ambientales (propilenglicol solución).

Se agregan lentamente 170 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1C (drospirenona) a la solución de polímero enfriada (a aproximadamente 20°C) mientras se agita y se homogeniza.

La velocidad y la duración de la mezcla y de la homogenización se ajustan para obtener una dispersión homogénea. Luego se agrega la solución de propilenglicol y se mezcla (solución de recubrimiento).

Ejemplo 2M: Matriz de HPMC/valerato de estradiol/partículas de drospirenona Se disuelven 3,75 g de sorbitol en 58 mi de agua purificada a 60-80°C en un frasco de vidrio. Se dispersan 27,382 g de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) en la solución acuosa y se la disuelve con agitación, sin un calentamiento adicional, durante 2 horas (solución de polímero).

Se disuelven 3,75 g de propilenglicol y 118 mg de valerato de estradiol en 2 mi de etanol (96%), con agitación bajo condiciones ambientales (solución de etanol).

Se agregan lentamente 15 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1 C (drospirenona) a la solución de polímero enfriada (a aproximadamente 20°C) con agitación. La velocidad y la duración de la agitación se ajustan para obtener una dispersión homogénea. Luego se agrega la solución de etanol (solución de recubrimiento).

Ejemplo 2N: Matriz IR Kollicoat®/partículas de drospirenona/partículas de etinilestradiol Se dispersaron de manera homogénea 88,9 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1A (drospirenona) y 0,593 g de las partículas preparadas en el ejemplo 1 B (etinilestradiol) en una mezcla de 460 g de agua purificada que contenía 0,5% (p/p) de Tween® 80 en un homogenizador con una velocidad de agitación elevada (Becomix RW 2,5). Se agregaron 1000 g de agua purificada que contenía 0,5% (p/p) de Tween® 80 y se la mezcló con la dispersión de partículas. La dispersión de partículas se calentó a 60-80°C. Se agregaron 651 g de Kollicoat IR® y se disolvió la mezcla para obtener una solución de polímero que contenía las partículas protegidas dispersas de manera homogénea (solución de recubrimiento). Después de enfriar la solución de recubrimiento a temperatura ambiente, se ¡a desgasificó durante la noche al vacío.

Ejemplo 3 Preparación de obleas Ejemplo 3A ~~ La solución de recubrimiento se desgasificó, se dispersó con la ayuda de un cuchillo de moldeo sobre una capa de tereftalato de polietileno (PET) (Perlasic® LF75) y se secó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se produjo una película opaca con un grosor de aproximadamente 70 pm. Se obtuvieron obleas con un contenido de 3 mg de drospirenona extrayendo por punción muestras con un tamaño de 7 cm2.

Ejemplo 3B La solución de recubrimiento se desgasificó, se aplicó como recubrimiento en forma de una película delgada sobre una capa de tereftalato de polietileno (PET) (Perlasic® LF75) y se secó en línea usando un equipo de recubrimiento y secado automático (Coatema Coating Machinery GmbH, Dormagen, Alemania). Se aplicó una temperatura de secado de 70°C. Se produjo una película opaca con un grosor de aproximadamente 70 µ??. Se obtuvieron obleas con un contenido de 3 mg de drospirenona y un peso total de aproximadamente 50 mg extrayendo por punción muestras con un tamaño de 7 cm2.

Ejemplo 3C La solución de recubrimiento se desgasificó, se aplicó como recubrimiento en forma de una película delgada sobre una capa de tereftalato de polietileno (PET) (Perlasic® LF75) y se secó en linea usando un equipo de recubrimiento y secado automático (Coatema Coating Machinery GmbH, Dormagen, Alemania). Se aplicó una temperatura de secado de 70°C. Se produjo una película opaca con un grosor de aproximadamente 90 pm. Se obtuvieron obleas con un contenido de 3 mg de drospirenona y un peso total de aproximadamente 50 mg extrayendo por punción muestras con un tamaño de 5 cm2.

Ejemplo 3D La solución de recubrimiento se desgasificó, se aplicó como recubrimiento en forma de una película delgada sobre una capa de tereftalato de polietileno (PET) (Perlasic® LF75) y se secó en línea usando un equipo de recubrimiento y secado automático (Coatema Coating Machinery GmbH, Dormagen, Alemania). Se aplicó una temperatura de secado de 70°C. Se produjo una película opaca con un grosor de aproximadamente 70 pm. Se obtuvieron obleas con un contenido de 3 mg de drospirenona y un peso total de aproximadamente 35 mg extrayendo por punción muestras con un tamaño de 5 cm2.

Ejemplo 4 ( Preparación de obleas que contienen partículas de poliestireno convencionales Se disolvieron 3,75 g de sorbitol y 3,75 g de propilenglicol en 60 mi de agua purificada a 60-80°C en un frasco de vidrio. Se esparcieron 27,3 g de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) en la solución acuosa y se la disolvió con agitación sin un calentamiento adicional durante 2 horas. Se prepararon cuatro soluciones.

Lentamente se agregaron 3,5 g de cuatro partículas de poliestireno convencionales diferentes (obtenidas en Polymer Standard Services) con diámetros de 10 µ?t?, 20 µ??, 40 µp? y 50 µ??, respectivamente, a las cuatro soluciones con agitación. Se ajustó la velocidad y la duración de la agitación para obtener una dispersión homogénea (solución de recubrimiento).

Las soluciones de recubrimiento se dispersaron con la ayuda de un cuchillo de moldeo sobre una capa de tereftalato de polietileno (PET) (Perlasic® LF75) y se secaron durante 24 horas a temperatura ambiente. Se pro-dujeron cuatro películas opacas con un grosor de aproxi-mádamente 100 µ??, donde cada película contenía aproximadamente 50% de partículas de poliestireno convencionales con diámetros diferentes. Las películas fueron cortadas en muestras con un tamaño de 5 cm2.

Un panel de evaluación que consistió en cinco personas determinó la sensación que provocaron las obleas en la boca. Las obleas fueron distribuidas completamente al azar, y todas las obleas tuvieron un aspecto similar. A las personas encargadas de la prueba se les informó que las obleas no contenían ningún compuesto activo, pero no se les proveyó información alguna relacionada con la formulación y la composición de las obleas. La cali-ficación varió entre 1 (ninguna sensación) y 5 (sensación arenosa y granallada en la boca). Los resultados obtenidos (valores promedio) se describen a continuación.

A partir de los resultados anteriores, puede concluirse que el tamaño de partícula es importante, para la sensación que provoca la oblea resultante en la boca. Evidentemente, cuanto menor es el diámetro de las partículas, mejor es la sensación en la boca.

Ejemplo 5 Preparación de obleas que contienen drospirenona y ningún agente protector Se esparcieron 500 mg de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) en 2 mi de agua purificada y se los disolvió con agitación a 60-80°C durante 2 horas.

Se agregaron lentamente 30 mg de drospirenona micronizada a la solución mientras se agitaba a 200 rpm durante 1 hora a temperatura ambiente. Se obtuvo una dispersión homogénea (solución de recubrimiento).

La solución de recubrimiento fue moldeada para obtener obleas opacas como se describe en el ejemplo 3A.

Ejemplo 6 Evaluación del sabor Un panel evaluador del sabor determinó el carácter amargo (la drospirenona tiene un sabor amargo) de obleas preparadas con las soluciones de recubrimiento que se describen en los ejemplos 2A, 2E, 21 y en el ejemplo 5 (drospirenona no protegida). Todas las obleas se fabricaron como se describe en el ejemplo 3A. Las obleas fueron distribuidas completamente al azar, y todas las obleas tuvieron un aspecto similar. A las personas encargadas de la prueba se las informó acerca de las sustancias de drogas activas presentes en las obleas y en las dosis, pero no se les proveyó información alguna relacionada con la formulación especifica de las obleas. A las personas encargadas de la prueba se les indicó que colocaran las obleas en la lengua y que las dejaran desintegrar sin tragarlas durante tres minutos. Después de esto, las personas encargadas de la prueba debían descartar cualquier material remanente de la boca, para luego lavarse la boca con agua.

La oblea preparada. de acuerdo con el ejemplo 5 tuvo un sabor amargo. No se detectó sabor amargo para cualquiera de las otras obleas.

Además, a las personas encargadas de la prueba se les indicó que describieran la sensación que provocaban las muestras en la boca. Todas las formulaciones de obleas fueron calificadas como aceptables.

Ejemplo 7 Formulaciones Ejemplo 7 A Ejemplo 7B Ejemplo 7C Ingrediente Cantidad Función Etinilestradiol 0,020 mg Ingrediente activo Drospirenona 3,0 mg Ingrediente activo Eudragif E 100 12,18 mg Agente protector Kollicoaf IR 34,8 mg Polímero de matriz Total 50 mg Ejemplo 7D Ejemplo 7E *como clatrato de beta-ciclodextrina; corresponde a 0,020 mg de etinilestradiol Ejemplo 7F Ingrediente Cantidad Función Etinilestradiol 0,020 mg Ingrediente activo Drospirenona 3,0 mg Ingrediente activo Cera de carnauba 3,02 mg Agente protector Kollicoaf IR 42,96 mg Polímero de matriz Mental 1,0 mg Modificador del sabor Total 50 mg Ejemplo 7G *como clatrato de beta-ciclodextrina; corresponde a 0,020 mg de etinilestradiol Ejemplo 7H Ejemplo 7I Ingrediente Cantidad Función Etinilestradiol (no protegido) 0,015 mg . Ingrediente activo Drospirenona 3,0 mg Ingrediente activo Eudragif E 100 12,0 mg Agente protector HPMC 34,985 mg Polímero de matriz Total 50 mg Ejemplo 7J Ejemplo 7L *como clatrato de beta-ciclodextrina; corresponde a 0,015 mg de etinilestradiol Ejemplo 7M corresponde a 0,090 mg de estradiol Ejemplo 7N 'corresponde a 0,090 mg de estradiol Ejemplo 70 'corresponde a 0,090 mg de estradiol Ejemplo 7P corresponde a 0,090 mg de estradiol Ejemplo 7Q 'corresponde a 0,090 mg de estradiol Ejemplo 7R 'corresponde a 0,090 mg de estradiol Ejemplo 7S "corresponde Ejemplo 7T corresponde a 0,090 mg de estradiol Ejemplo 7U Ingrediente Cantidad Función Etinilestradiol 0,020 mg Ingrediente activo Drospirenona 3,0 mg Ingrediente activo Cera de carnauba 3,02 mg Agente protector HPMC 43,96 mg Polímero de matriz Total 50 mg Ejemplo 7V Ejemplo 7W Ejemplo 7X Ingrediente Cantidad Función Etinilestradiol (no protegido) 0,015 mg Ingrediente activo Drospirenona 3,0 mg Ingrediente activo Eudragif E 100 12,0 mg Agente protector HPMC 31,235 mg Polímero de matriz Propilenglicol 3,75 mg Agente de ablandamiento Total 50 mg Ejemplo 7Y corresponde a 0,090 mg de estradiol Ejemplo 7Z corresponde a 0,090 mg de estradiol Ejemplo 7AA Ingrediente Cantidad Función Drospirenona 3,0 mg Ingrediente activo Eudragif E 100 12,0 mg Agente protector HPMC 27,5 mg Polímero de matriz Propilenglicol 3,75 mg Agente de ablandamiento Sorbitol 3,75 mg Edulcorante Total 50 mg Ejemplo 7AB Ejemplo 7AC Ejemplo 7AD Ejemplo 7AE Ingrediente Cantidad Función Drospirenona 3,0 mg Ingrediente activo Cera de carnauba 3,0 mg Agente protector HPMC 44,0 mg Polímero de matriz Total 50 mg Ejemplo 7AF Ejemplo 7AG Ejemplo 7AH Ingrediente Cantidad Función Etinilestradiol (no protegido) 0,015 mg Ingrediente activo Dienogest 2,0 mg Ingrediente activo Cera de carnauba 2,00 mg Agente protector Kollicoat® IR 30,985 mg Polímero de matriz Total 35 mg Ejemplo 7AI Ejemplo 7AJ Ejemplo 7AK Las obleas de 50 mg y 35 mg descriptas en este ejemplo tienen un área superficial de 7 cm2 y 5 cm2, respectivamente. También es posible preparar obleas similares a las obleas de 50 mg descriptas con anterioridad, pero con un peso total de 40 mg o 45 mg, usando una cantidad menor correspondiente del polímero de matriz. Como ha de comprenderse, la cantidad del agente con actividad terapéutica será igual independientemente del peso total y de la dimensión superficial de la oblea.

De manera análoga, es posible preparar obleas similares a las descriptas en los ejemplos 7A a 7AK anteriores, pero que contienen 2 mg de dienogest, 0,06 mg de gestodeno o 0,075 mg de gestodeno en lugar de 3 mg de drospirenona, usando una mayor cantidad correspondiente del polímero de matriz.

Ejemplo 8 Pruebas de disolución in vitro Ejemplo 8A. Prueba de disolución in vitro donde se representan las condiciones en la boca La forma de dosificación se coloca en el fondo de un de un frasco de vidrio de 100 mi.

Luego se agregan 10 mi de saliva simulada con un pH de 6,0 (con una composición de 1 ,436 g de dihidrato de fosfato de disodio, 7,98 g de fosfato de monopotasio y 8,0 g de cloruro de sodio en 950 mi de agua, se ajusta el pH en 6,0 y se lleva el volumen hasta 1000 mi) a 37°C en el recipiente (medio de disolución). El experimento se realiza sin agitar o revolver, excepto por una agitación suave durante los primeros cinco segundos del experimento, con el fin de asegurar una humectación completa de la forma de dosificación. Después de 3 minutos, se inspecciona el contenido del recipiente de manera visual y se toma una muestra del liquido, se la filtra (filtro Spartan 30B) y en ella se analiza el contenido de drospirenona.

Se sometieron obleas preparadas con la solución de recubrimiento que se describe en el ejemplo 2A y fabricadas como se describe en el ejemplo 3A a la prueba de disolución in vitro anterior, donde se representaron las condiciones propias de la boca. El experimento se realizó por triplicado. Todas las obleas se desintegraron por completo después de 3 minutos. Las cantidades individuales de drospirenona liberada después de 3 minutos fueron 3,5%, 2,8% y 3,5%, respectivamente (con un promedio de 3,3%).

Se sometieron obleas preparadas con la solución de recubrimiento que se describe en el ejemplo 21 y fabricadas como se describe en el ejemplo 3A a la prueba de disolución in vitro anterior, donde se representaron las condiciones propias de la boca. El experimento se realizó por triplicado. Todas las obleas se desintegraron por completo después de 3 minutos. Las cantidades individuales de drospirenona liberada después de 3 minutos fueron 21 ,2%, 20,4% y 12,5%, respectivamente (con un promedio de 18,0%).

Ejemplo 8B: Prueba de disolución in vitro donde se representan las condiciones en el intestino Se investiga la liberación de una o más sustancias de droga con el método de la paleta USP XXXI (aparato 2), usando 1000 mi de amortiguador de fosfato 0,05 M, pH 6,0, con 0,5% (p/v) de dodecil sulfato de sodio a 37°C como , medio de disolución y 50 rpm como velocidad de agitación.

Se sometieron obleas preparadas con la solución de recubrimiento que se describe en el ejemplo 2A y fabricadas como se describe en el ejemplo 3A a la prueba de disolución in vitro anterior, donde se representaron las condiciones propias del intestino. Se descubrió que aproximadamente 75% de la drospirenona se disolvió después de 15 minutos, y que aproximadamente 80% de la drospirenona se disolvió después de 30 minutos.

Se sometieron obleas preparadas con la solución de recubrimiento que se describe en el ejemplo 21 y fabricadas como se describe en el ejemplo 3A a la prueba de disolución in vitro anterior, donde se representaron las condiciones propias del intestino. Se descubrió que aproximadamente 95% de la drospirenona se disolvió después de 15 minutos.

Ejemplo 8C: Prueba de disolución in vitro donde se representan las condiciones en el tracto gastrointestinal Se investiga la liberación de una o más sustancias de droga con el método de la paleta USP XXXI (aparato 2), usando 1000 mi de amortiguador de fosfato 0,05 M, pH 4,5, con 0,5% (p/v) de dodecil sulfato de sodio a 37°C como medio de disolución y 50 rpm como velocidad de agitación.

Se sometieron obleas de acuerdo con los ejemplos 7D, 7K, 7P 'y fabricadas como se describe en el ejemplo 3b a la prueba de disolución in vitro anterior, donde se representaron las condiciones propias del tracto gastrointestinal. Se descubrió que aproximadamente 95% de la drospirenona se disolvió después de 15 minutos.

Ejemplo 8D: Prueba de disolución in vitro donde se representan las condiciones en el tracto gastrointestinal Se investiga la liberación de una o más sustancias de droga con el método de la paleta USP XXXI (aparato 2), usando 1000 mi de amortiguador de fosfato 0,05 M, pH 4,5, con 0,5% (m/v) de dodecil sulfato de sodio a 37°C como medio de disolución y 50 rpm como velocidad de agitación.

Se sometieron obleas de acuerdó con 7W, 7X, 7Y y fabricadas como se describe en el ejemplo 3b a la prueba de disolución in vitro anterior, donde se representaron las condiciones propias del tracto gastrointestinal. Se descubrió que aproximadamente 90% de la drospirenona se disolvió después de 15 minutos.

Ejemplo 9 Uniformidad de contenido Se sometieron obleas de acuerdo con los ejemplos 7A, 7D, 7K, 7P, 7X y fabricadas como se describe en el ejemplo 3b a la prueba de uniformidad de contenido de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos (USP). El ensayo se determinó por HPLC. Se descubrieron los valores de aceptación que se indican a continuación.

I

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación individual que comprende una matriz de película delgada soluble en agua, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua; b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 µ?t?; y c) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 µ?t?.

2. La forma de dosificación individual de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicha progestina está embebida en dicho agente protector.

3. La forma de dosificación individual de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicha progestina está presente en una dispersión sólida en dicho agente protector.

4. La forma de dosificación individual de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicha progestina está recubierta con dicho agente protector.

5. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho agente protector es un polimetacrilato catiónico.

6. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicho agente protector es una cera.

7. La forma de dosificación individual de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha cera es cera de carnauba.

8. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 250 µ??, tal como un tamaño de partícula d90 < 200 µ?t?, preferiblemente un tamaño de partícula d90 < 175 µ??, tal como un tamaño de partícula d90 < 150 µp?, por ejemplo, un tamaño de partícula d90 < 100 µp

9. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 en el rango de 30-280 µ??, tal como en el rango de 40-250 µ??, por ejemplo, en el rango de 50-200 µ?? o en el rango de 50-150 µ?t?.

10. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha progestina se selecciona del grupo que consiste en levo-norgestrel, norgestrel, noretindrona (noretisterona), dienogest, acetato de noretindrona (noretisterona), diacetato de etinodiol, dihidrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrieriona, dime-tisterona, etisterona, acetato de clormadinona, megestrol, promegestona, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, norgestimato, gestodeno, tibolona, acetato de ciproterona, dienogest y drospirenona.

11. La forma de dosificación individual de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicha progestina se selecciona del grupo que consiste en gestodeno, dienogest y drospirenona.

12. La forma de dosificación individual de acuerdo con la reivindicación 11 , donde dicha forma de dosificación individual comprende 0,25-5 mg de drospirenona, tal como 1-4 mg de drospirenona, por ejemplo, 2-4 mg de drospirenona, preferiblemente 2,5-3,5 mg de drospirenona, más preferiblemente aproximadamente 3 mg de drospirenona.

13. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho polímero de matriz soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en un material celulósico, una goma, una proteína, un almidón, un polímero sintético, un glucano y mezclas de éstos.

14. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha matriz de película tiene un grosor < 250 µ?t?, preferiblemente < 200 pm, tal como < 150 µ??, más preferiblemente < 120, tal como < 100 µp?.

15. La forma de dosificación individual de acuerdo con la reivindicación 14, donde dicha matriz de película tiene un grosor en el rango de 10-150 µ?t?, tal como 20-125 µ?t?, por ejemplo, 30-100 µ?t?, preferiblemente 35-90 pm, más preferiblemente 40-80 pm.

16. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha forma de dosificación individual también comprende al menos un estrógenó.

17. La forma de dosificación individual de acuerdo con la reivindicación 16, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua; b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina, al menos un estrógeno y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 pm; y c) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 pm.

18. La forma de dosificación individual de acuerdo con la reivindicación 16, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua; b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 pm; c) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos un estrógeno y al menos un agente protector, y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 pm; d) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 pm.

19. La forma de dosificación individual de acuerdo con cu de las reivindicaciones 16-18, donde dicha matriz de película comprende al menos un agente tensioactivo.

20. La forma de dosificación individual de acuerdo con la reivindicación 16, donde a) dicha matriz de película comprende al menos un polímero de matriz soluble en agua, donde hay al menos un estrógeno disperso en dicho polímero de matriz soluble en agua; b) dicha matriz de película comprende partículas, donde dichas partículas comprenden al menos una progestina y al menos un agente protector,. y donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula d90 < 280 pm; y c) dicha matriz de película tiene un grosor < 300 pm.

21. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-20, donde dicho estrógeno se selecciona del grupo que consiste en etinil-estradiol, estradiol, incluyendo derivados aceptables para el uso terapéutico de estradiol, estrona, mes-tranol, estriol, succinato de estriol y estrógenos conjugados.

22. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde menos de 25% (p/p), preferiblemente menos de 20% (p/p), más preferiblemente menos de 15% (p/p), más preferi-blemente menos de 5% (p/p) de la progestina se disuelve a partir de la forma de dosificación individual transcurri-dos 3 minutos de la colocación de la forma de dosificación individual en un recipiente con 10 mi de saliva si-mulada con un pH de 6,0 a 37°C como medio de disolución.

23. La forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es para usar como medicamento..

24. Una forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-22, que es para la inhibición de la ovulación en un mamífero hembra.

25. Una forma de dosificación individual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-22, que es para proveer anticoncepción en un mamífero hembra.