WO2015072684A1 - 약리학적 활성 성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법 - Google Patents

약리학적 활성 성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2015072684A1
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film
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이진후
이소이
강준혁
임채윤
정경태
연규정
박진규
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주식회사 서울제약
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a porous oral disintegrating film comprising a bubble former, a bubble stabilizer, a plasticizer and a pharmacologically active ingredient and a method for producing the same.
  • Orally administered formulations include various oral dissolving agents such as tablets, chewable tablets, sublingual tablets, capsules, and liquids.
  • oral dissolving agents such as tablets, chewable tablets, sublingual tablets, capsules, and liquids.
  • general tablets and capsules have disadvantages such as difficulty in taking the drug for patients who have difficulty in taking the drug. Accordingly, there is a need for new formulations that can be easily taken.
  • Oral disintegrating tablet which developed a solid in the form of oral disintegration, is one such result.
  • oral disintegrating tablets also pointed out the problem that it is common that all drugs do not disintegrate at a constant and fast time, and in the case of having to take water again.
  • the newly presented formulation is an orally disintegrating film formulation which has been mentioned a lot recently.
  • These orally disintegrating film formulations offer several other advantages over conventional solids, solutions and orally disintegrating tablets. Because oral disintegrating film preparations can be taken without water, it is very useful for children, the disabled, patients lying in bed, and busy modern people, as well as disintegrating drugs, as well as elderly people who have difficulty taking tablets or capsules. It is evaluated to be an advanced form than any existing formulation. In particular, when the drug is absorbed into the oral mucosa can be avoided the first pass, the oral disintegrating film has an advantage that can be applied to drugs that are subjected to a lot of liver metabolism among drugs absorbed from the digestive tract.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • PVA polyvinylacetate
  • PEO polyethylene oxide
  • gelatin hydroxypropylmethylcellulose
  • alginic acid mainly used as film forming agents due to the properties of oral disintegrating films.
  • Such polymers are used most frequently as 10% -90% (wt%) of the total solid as the film type of oral disintegrating film because of the good film forming ability, but the disintegration rate and dissolution rate of the drug decreases as the amount is increased.
  • the dissolution rate tends to be more serious, which is a serious obstacle to the development of the formulation.
  • Known methods for increasing the solubility of poorly soluble drugs include chemical and physical modifications.
  • Common methods of chemical modification include salt attachment and water soluble prodrugs, and general methods of physical modification include particle size, crystalline modification, crystal polymorph formation, complex formation using surfactants or cyclodextrins, and drug dispersion through dispersants.
  • the chemical modification method is difficult to apply depending on the pharmaceutically active ingredient is difficult to generalize, the solubility is increased in many cases, the bitter taste inherent in the active ingredient is often expressed.
  • a physical method it is easy to apply to tablets or capsules, but in the case of a film, a suspension or a solution is prepared in a manufacturing process and then a drying process is often difficult to apply.
  • the frequently applied solid dispersion method is difficult to apply to a film-like formulation because it is difficult to produce a film form.
  • the US patent application US 2012/0149713 describes a method of using a solubilizer to improve the dissolution rate of aripiprazole oral disintegrating film, which is generally used to increase the dissolution rate of oral disintegrating film. There is a disadvantage that cannot be applied.
  • the oral disintegrating film having a porosity has a problem in that the physical properties of the film is worsened by imparting a porosity to the thin film structure, so that the strength of the film is considerably lowered.
  • the sexual film is manufactured and used.
  • a method of removing the bubbles formed by leaving the film solution for a long time or stirring the film solution at a very low rpm is used, which is a method of manufacturing an oral disintegrating film including a degassing step.
  • US Patent No. 7,425,292 Korean Patent Registration No. 10-1303479, 10-1188594 and the like are also disclosed.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2013-0003511 does not form pores in the film solution itself, but is a fast disintegrating oral disintegrating pharmaceutically active ingredient by preparing a fast disintegrating template having fine pores and drying the drug by applying it separately. Since the film is manufactured, there is a problem that the industrial applicability is significantly low.
  • Korean Patent No. 10-0937625 describes a soluble web void film and a manufacturing method thereof, which is a soluble web void film of a network structure in which fibers are laminated. This is a complex disadvantage.
  • the present inventors continue to study how to improve the dissolution rate of the drug in the oral disintegrating film through a simple manufacturing method, to prepare a porous oral disintegrating film using a suitable foaming agent, bubble stabilizer, plasticizer
  • the present invention was found to be able to significantly improve the dissolution rate of the drug while at the same time without the appearance of brittleness that may occur in the porous film.
  • a porous oral disintegrating film comprising a bubble former, bubble stabilizer, plasticizer and pharmacologically active ingredient and a method of manufacturing the same.
  • the present invention provides a porous oral disintegrating film comprising a bubble former, a bubble stabilizer, a plasticizer and a pharmacologically active ingredient.
  • the present invention comprises the steps of (a) dissolving the foaming agent, plasticizer and excipient in a solvent to prepare a solution in which the bubble is formed; (b) preparing a homogeneous solution by homogenizing the solution with a homogenizer at 4,000 rpm to 15,000 rpm; (c) adding a bubble stabilizer to the homogeneous solution, followed by stirring with a stirrer at 500 rpm to 1,500 rpm to prepare a film stabilized bubble; And (d) drying the film solution to form a film; provides a method for producing a porous oral disintegrating film comprising a porous oral disintegrating film prepared by such a method.
  • Porous oral disintegrating film according to the present invention has the effect that the dissolution rate of the drug is remarkably improved by having a fine pores in the film at the same time having a suitable physical properties for the film, can be easily produced even in a low cost and simplified manufacturing method Process superiority
  • 1 is a view showing the result of observing the cross section, the thickness and the surface thereof of the film prepared in Comparative Example 3 at 1200 times microscope.
  • Figure 2 is a view showing the result of observing the cross section, the thickness and the surface thereof of the film prepared in Example 1 under a 1200x microscope.
  • Example 3 is a diagram showing the results of measuring the dissolution rate of aripiprazole in the films prepared in Comparative Example 3 and Example 1 and compared with the reference (A: Example 1, B: Comparative Example 3, R: reference, ODF: Oral Disintegrating Film).
  • the present invention provides a porous oral disintegrating film comprising a bubble former, a bubble stabilizer, a plasticizer and a pharmacologically active ingredient.
  • Porous oral disintegrating film according to the present invention has the effect that the dissolution rate of the drug is remarkably improved by having a fine pores in the film at the same time having a suitable physical properties for the film, can be easily produced even in a low cost and simplified manufacturing method Process superiority
  • the porous disintegrating film refers to a disintegrating film containing micropores.
  • the bubble forming agent is a surfactant, animal-based foaming agent (casein, gelatin, etc.), polymer foaming agent (cellulose-based polymer, polyacrylate-based polymer, etc.) and mineral-based foaming agent (Dodecyl Benzen-based Compound, aluminum powder) may be one or more selected from the group consisting of, preferably a surfactant.
  • the addition of the surfactant facilitates the generation of fine bubbles in the film liquid preparation.
  • the surfactant may be at least one selected from the group consisting of nonionic surfactants, cationic surfactants, anionic surfactants and amphoteric ionic surfactants, glycerin fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, lecithin, enzymatically treated lecithin, It may be at least one selected from the group consisting of polysorbate, sorbitan fatty acid ester and sucrose fatty acid ester.
  • the porous oral disintegrating film according to the present invention preferably comprises a bubble-forming agent in an amount of 0.1% to 10% by weight, preferably 0.5% to 10% by weight, based on the total weight of the porous oral disintegrating film.
  • a bubble-forming agent exceeds 10% by weight relative to the total weight of the porous oral disintegrating film, the amount of bubbles is increased, but excessive bubbles are generated to inhibit the formation of the film and to deteriorate the physical properties of the produced film.
  • the content of the foaming agent is less than 0.5% by weight there is a problem that can not produce a porous film intended to be in the present invention.
  • the bubble stabilizer may be a thickener, a gelling agent, a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, or a combination thereof, and preferably, pullulan, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylacetate, polyethylene oxide, xanthan gum, guar gum, locust bean gum. And at least one selected from the group consisting of starch and starch derivatives, pectin and pectin hydrolysates, alginic acid and alginic acid hydrolysates. Thickeners, gelling agents, water-soluble polymers, water-insoluble polymers, or a combination thereof may stabilize bubbles by forming a film and adjusting the viscosity of the film liquid.
  • the bubble stabilizer may be alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, hydroxyalkyl alkyl cellulose, carboxyalkyl cellulose, carboxyalkyl alkyl cellulose, alkali metal salt of carboxyalkyl cellulose, carboxyalkyl cellulose ester, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Polyalkylene glycols, polyalkylene oxides, carrageic acid, alginic acid, alkali metals of alginic acid, water soluble chitosan, glucoic acid, polyaniline, cellulose acetate, polypyrrole, poloxamer, pluronic F-127 and It may further comprise one or more additives selected from the group consisting of phenylalanine containing protein, lecithin and carbopol.
  • the bubble stabilizer is preferably included 20% to 90% by weight relative to the total weight of the porous oral disintegrating film.
  • the plasticizer is used to supplement the strength of the porous oral disintegrating film, it can significantly improve the flexibility of the film.
  • the plasticizer is preferably used at least one selected from the group consisting of glycerin, glycerol oleate, medium chain fatty acids, polyethylene glycol, propylene glycol, propylene glycol monocaprylate propylene glycol dicaprylate, sugars, sugar alcohols and triacetin. .
  • the plasticizer may be included in 0.1 to 30% by weight with respect to 100% by weight of the bubble stabilizer, preferably 0.5 to 20% by weight.
  • the amount of the plasticizer is small, the flexibility of the film may be lowered.
  • the amount of the plasticizer is excessive, the workability may be reduced during slitting and cutting.
  • Porous oral disintegrating film of the present invention is a pH adjusting agent, excipient, sweetener, flavoring agent, colorant, oil, which can be generally used to prepare oral disintegrating film in addition to the foaming agent, bubble stabilizer, plasticizer and pharmacologically active ingredients Wetting agents, disintegrants, glidants and the like may optionally further be included.
  • the excipient is a pharmaceutically acceptable excipient and may include lubricants, disintegrants, wetting agents, buffers, diluents and the like.
  • the pH adjusting agent may be used potassium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium phosphate, ammonium hydroxide, sodium stannate, triethanolamine, citric acid, hydrochloric acid, sodium citrate and combinations thereof, preferably Potassium dihydrogen phosphate and / or sodium hydroxide can be used. pH adjusters may be added in sufficient amounts to adjust the pH of the film to an appropriate value.
  • the sweetening agent may be at least one high sweetener sweetener selected from the group consisting of aspartame, acesulfame salt, sucralose, saccharin salt, neotime, cyclate salt, taumartin, Nahan fruit extract, licorice extract, More preferably at least one high sweetener sweetener selected from aspartame, sucralose, neotime, acesulfame salts.
  • the fragrance may be used without limitation natural fragrances, artificial fragrances or mixtures thereof, and may preferably be an extract from leaves, flowers, berries, etc. of plants, oils of plants, and the like.
  • artificial flavors artificial synthetic fruit flavors of fruits such as lemons, oranges, grapes, limes, strawberries, and artificial synthetic flavors such as vanilla, chocolate, coffee, cocoa, pine needles, ginseng, red ginseng, and citrus can be used.
  • riboflavin beta-carotene, anthocyanin, carmine, indigocarmine, orange yellow S, quinoline yellow, indigotine lake, brilliant blue, sunset yellow may be used.
  • the oils include safflower oil, castor oil, coconut oil, cottonseed oil, canola oil, herring oil, palm fruit oil, palm oil, peanut oil, soybean oil, rapeseed oil, flaxseed oil, rice bran oil, pine oil, sesame oil, sunflower Seed oil, cured safflower oil, and mixtures thereof.
  • the disintegrants are starch, modified starch, methylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, gelatinized starch, mud, cellulose, powder Cellulose, gelatinized starch, sodium alginate, alginic acid, guar gum, magnesium aluminum silicate, polyacrylic potassium or mixtures thereof.
  • the glidants may be talc, stearic acid, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide and sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate and glyceryl distearate.
  • Porous oral disintegrating film according to the present invention has micropores in the film, the size of the micropores may be 10 to 150, preferably 20 to 120, more preferably 30 to 100.
  • the porous oral disintegrating film of the present invention may have a porosity in the film of 8% to 40%, preferably 10% to 35%, more preferably 15% to 30%. If the micropores in the oral disintegrating film is 150 or more and the porosity is excessively high, the physical properties of the film may be degraded. If the micropores are 10 or less and the porosity is excessively low, the dissolution of pharmacologically active ingredients in the film is inhibited. Can be.
  • the pharmacologically active ingredient which can be supported on the porous oral disintegrating film of the present invention may include without limitation a drug that can be prepared in an oral dosage form, but preferably diabetes treatment, insomnia treatment, urogenital medicine, obesity treatment, Enzymes, peptic ulcer drugs, antitussive expectorants, skin diseases treatment, antiemetic drugs, antidepressants, antihistamines, antipyretic analgesics, hormonal preparations, circulatory drugs, digestive organs, cardiovascular agents, neuropsychiatric drugs, erectile dysfunction drugs, osteoporosis drugs , Arthritis treatment, epilepsy treatment, muscle relaxant, brain function improver, schizophrenia treatment, immunosuppressant, antibiotic, anticancer agent, anticancer supplement, vaccine, mouthwash, anemia treatment, constipation treatment, vitamin, nutrition, lactic acid bacteria preparation, general cold medicine And at least one member selected from the group consisting of animal medicines and dietary supplements. .
  • a drug that can be prepared in an oral dosage form but preferably diabetes treatment, insomnia
  • L-menthol nicotine, benzocaine, ascorbic acid, phentermine hydrochloride, caffeine, barcrofen, memantine hydrochloride, selegiline hydrochloride, nitroglycerin, simethicone, diethylpropion, lamotrigine, potassium femiro Last, Boglybose, Magdolol, Tizanidine Hydrochloride, Diclofenac Hydrochloride, Ramipril, Ambroxol Hydrochloride, Alprazolam, Lansoprazole, Levonorgestrel, Metoclopramide Hydrochloride, Topatimate, Topiramate, Tilpyrididi Nium chloro, pendimethazine, triazolam, omeprazole, ranitidine hydrochloride, torasemide hydrochloride, olopatadine, succinic acid doxyramamine, dexamethasone, oxybutynin hydrobromide, cita
  • the pharmacologically active ingredient may be suitably present in the form of crystalline fine particles, if necessary, and its size is preferably 100 nm to 100 ⁇ m.
  • the present invention is preferably a non-ionic surfactant, cationic surfactant, anionic surfactant and amphoteric ionic surfactant, at least one foam former, pullulan, hydroxypropylmethyl cellulose, poly At least one foam stabilizer selected from the group consisting of vinyl acetate, polyethylene oxide, xanthan gum, guar gum, locust bean gum, starch, starch derivatives, pectin, pectin hydrolysates, alginic acid and alginic acid hydrolysates, glycerin, glycerol oleate, heavy chains
  • the porosity in the film comprising one or more plasticizers and pharmacologically active ingredients selected from the group consisting of fatty acids, polyethylene glycols, propylene glycol, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol dicaprylate, sugars, sugar alcohols and triacetin 10% to 35% porous oral disintegrating film To provide.
  • the present invention also provides a method for producing a porous oral disintegrating film which is suitable for film formulation and at the same time improved dissolution rate of the drug.
  • the present invention comprises the steps of (a) dissolving the foaming agent, plasticizer and excipient in a solvent to prepare a solution in which the bubble is formed; (b) adding a pharmacologically active ingredient to the solution and homogenizing with a homogenizer at 4,000 rpm to 15,000 rpm to prepare a homogeneous solution; (c) adding a bubble stabilizer to the homogeneous solution, followed by stirring with a stirrer at 500 rpm to 1,500 rpm to prepare a film stabilized bubble; It provides a method for producing a porous oral disintegrating film; and (d) drying the film solution to form a film.
  • the method for producing a porous oral disintegrating film according to the present invention has an excellent effect of improving the dissolution rate of drugs by maintaining the physical properties of the film in a simple process and at the same time forming micropores in the film.
  • step (b) the homogenization is performed at 4,000 rpm to 15,000 rpm, and the stirring in step (c) is performed at 500 rpm to 1,500 rpm.
  • step (c) the stirring in step (c) is performed at 500 rpm to 1,500 rpm.
  • bubble forming agents such as surfactants and foam stabilizers.
  • the process is performed so that the bubbles generated by stirring at a specific rpm can be maintained at a suitable level to form a film formulation and at the same time improve the dissolution rate of the drug. If the speed of the stirrer and homogenizer is too low, the generation of bubbles is small and the dissolution rate of the drug may be lowered, and if too fast, the generation of bubbles is too high may cause brittleness of the film.
  • the viscosity of the film liquid formed in step (c) of the manufacturing method is preferably 3,000 cps to 50,000 cps, which can be achieved by the addition of a bubble stabilizer.
  • the viscosity of the film liquid may be more preferably 5,000 cps 20,000 cps. The viscosity of such a film liquid can be adjusted by the content of the film-forming agent, bubble stabilizer.
  • the solvent of step (a) is purified water, alcohol, alkyl acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, anisole, acetic acid, butylmethyl ether, ethyl ether, ethyl formate, formic acid, pentane, heptane, methylethyl ketone And methyl isobutyl ketone may be at least one selected from the group consisting of.
  • the foaming agent of step (a) may be one or more selected from the group consisting of surfactants, animal-based foaming agents, polymeric foaming agents and mineral-based foaming agents, the foam stabilizer of step (b) is pullulan, hydroxypropyl It may be at least one selected from the group consisting of methyl cellulose, polyvinylacetate, polyethylene oxide, xanthan gum, guar gum, locust bean gum, starch and starch derivatives, pectin and pectin hydrolysates, alginic acid and alginic acid hydrolysates.
  • the film drying temperature of the step (d) is preferably 50 to 160.
  • components such as perfume, oil, colorant, sweetener, excipient, disintegrant, and acidulant may be further added.
  • Forming the film of step (d) may be made of the following process.
  • the present invention is a preferred embodiment, (a) at least one foaming agent selected from the group consisting of nonionic surfactants, cationic surfactants, anionic surfactants and amphoteric ionic surfactants, glycerin, glycerol oleate, One or more plasticizers and excipients selected from the group consisting of medium chain fatty acids, polyethylene glycol, propylene glycol, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol dicaprylate, saccharides, sugar alcohols, and triacetin are dissolved in a solvent to form a bubble-forming solution.
  • foaming agent selected from the group consisting of nonionic surfactants, cationic surfactants, anionic surfactants and amphoteric ionic surfactants, glycerin, glycerol oleate
  • plasticizers and excipients selected from the group consisting of medium chain fatty acids, polyethylene glycol, propylene glycol, propylene glycol mono
  • the homogeneous solution is composed of pullulan, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylacetate, polyethylene oxide, xanthan gum, guar gum, locust bean gum, starch, starch derivative, pectin, pectin hydrolysate, alginic acid and alginic acid hydrolysate.
  • the method includes a porous oral disintegrating film having a porosity of 10% to 35%.
  • the produced film solution is filtered and then put into a molding machine to form a film.
  • the temperature of the molding machine is preferably 50 to 150, after coating on the PET film is produced in the form of a roll through a belt dryer to form a film.
  • the molded film is subjected to a aging process of about 1 to 10 days at a relative humidity of 50 to 70% and contains moisture suitable for slitting or cutting.
  • the moisture content at this time is preferably 6 to 12%.
  • the aged rolls are slitting into small rolls, cut into appropriate sizes and filled in aluminum wrap.
  • the product of the filled aluminum wrapping paper is repacked in a small box and made into a porous oral disintegrating film.
  • the pharmacologically active ingredients are L-menthol, nicotine, benzocaine, ascorbic acid, phentermine hydrochloride, caffeine, barcrofen, memantine hydrochloride, selesic hydrochloride, nitroglycerin, simethicone, diethylpropion, lamotrigine, Potassium femilorlast, Boglybose, Margdol, Tizanidine hydrochloride, Diclofenac, Ramipril, Ambroxol hydrochloride, Alprazolam, Lansoprazole, Levonorgestrel, Metocropramide, Famotidine, Topiramate, Tilpyridinium chloro, pendimethrazine stannate, triazolam, omeprazole, ranitidine hydrochloride, torasemide hydrochloride, olopatadine hydrochloride, doxyramine hydrochloride, dexamethasone, oxybutynine hydrobrobro
  • the present invention provides a porous oral disintegrating film prepared by the above method.
  • the porous oral disintegrating film has porosity, but brittleness does not occur, and effectively shows the physical properties of the film and at the same time has a fine pores in the film, the dissolution rate of the drug can be significantly improved, especially poorly soluble drug dissolution Effective in
  • 2.7 g of polysorbate 80, 2.7 g of glycerin, 2.7 g of polyethylene glycol 600, 10 g of potassium dihydrogen phosphate, and 1 g of sodium hydroxide were dissolved in 150 g of purified water.
  • 10 g of dextrin, 1.7 g of sucralose, 3 g of fragrance, 0.04 g of colorant, and 25.16 g of excipient were further added to the dissolved material, and homogenized using a homogenizer (IKAT25 digital UTRA-TURRAX) at 3,000 rpm. Thereafter, while operating a stirrer (IKAEUROSTAR digital) at 300rpm, 31g of pullulan was added thereto, and a film solution was prepared to generate bubbles.
  • the coating solution was stirred overnight to generate bubbles, and then film molding was performed.
  • the viscosity of the coating liquid measured before film molding was 12,000 cps, and the solution density was 0.9.
  • the film was formed by the continuous film molding machine of Ikeda (Japan), slitting and cutting to prepare a film.
  • a film was prepared after preparing the coating solution in the same prescription and in the same manner as in Comparative Example 1 except that the homogenizer rpm was prepared at 6,000 stirrer rpm at 900.
  • the coating liquid measured before film molding, had a viscosity of 12,000 cps and a solution density of 0.75.
  • a film was prepared after preparing the coating solution in the same manner and in the same manner as in Comparative Example 1, except that 10 g of the pharmaceutically active ingredient aripiprazole (avilipi tablet) and 15.16 g of excipient were added.
  • the viscosity of the coating liquid measured before film molding was 12,000 cps and the coating liquid density was 0.9.
  • a film was prepared after preparing the coating solution in the same prescription and in the same manner as in Comparative Example 2, except that 10 g of the pharmaceutical active ingredient aripiprazole and 15.16 g of excipient were added.
  • the coding angle measured before film formation was 12,000 cps and the coating solution density was 0.76.
  • the physical properties and porosity of the prepared Comparative Examples 1 to 3 and Example 1 were measured, and the porosity of the film was observed under a microscope of 1200 magnification.
  • the folding endurance was measured after leaving the porous oral disintegrating films of Comparative Examples 1 to 3 and Example 1 at 25 ° C. and a relative humidity of 60 RH overnight, and then folding in half until the film broke. It was confirmed by measuring the number of times.
  • the porosity of the produced film was calculated according to the following formula.
  • the film of Comparative Example 1 had good folding endurance but low porosity of 5%. Although the film of Comparative Example 3 had good fracture strength, as shown in FIG. 1, the thickness of the film was 63 ⁇ m, the porosity was not clearly observed on the surface of the film, and the porosity was only 7%.
  • the films of Comparative Examples 2 and 1 were slightly reduced in strength compared to Comparative Examples 1 and 3 to 5 times, but the physical properties of the film were maintained and the porosity was confirmed to be 20% or more. That is, unlike Comparative Examples 1 and 3, when the homogenizer rpm was set to 6000 and the rpm of the stirrer was increased to 900, bubbles were formed in the film liquid, and thus the porosity of the prepared film was increased by about 3 to 4 times or more. .
  • the thickness of the film prepared in Example 1 was found to be 90 ⁇ m due to the presence of pores, and pores were also observed on the surface of the film.
  • the porous film formulation having micropores can be prepared when the homogenizer rpm and the rpm of the stirrer are increased to promote the generation of bubbles, and the film formulation prepared according to Example 1 of the present invention has pores. Nevertheless, it was confirmed that it can be used as a porous orally disintegrating film formulation because the strength of fracture is also good.
  • the dissolution rate of the oral disintegrating film formulation was important, so the dissolution rate of the prepared film was measured, and the aripiprazole (avili tablet) and the non-porous aripiprazole oral disintegration film of Comparative Example 3 and the porous aripiprazole oral disintegration of Example 1
  • the dissolution rate of the film was measured according to the USP Avibilized disintegrating tablet.
  • the porous aripiprazole orally disintegrating film showed a higher dissolution rate than the control, but the non-porous aripiprazole orally disintegrating film of Comparative Example 3 having a lower porosity was half the level of the control at 10 minutes. The dissolution rate of is shown.
  • the oral disintegrating film according to the present invention is prepared to have a high porosity and at the same time having a suitable fracture strength as a film shows a dissolution rate of more than the disintegrating tablets as a very good oral disintegrating film formulation It was confirmed that it can be utilized.
  • the films prepared as in Examples 2 to 7 were all slightly reduced in strength compared to the comparative example to 4 to 6, but the physical properties of the film were all maintained and the porosity was about 20%. It was found to have a very high porosity compared to Comparative Examples 4 to 9 having a porosity of about 5%. That is, it was confirmed that the films of Examples 2 to 7 according to the present invention had a porosity and at the same time physical properties such as cut strength were suitable for the film.
  • the drug dissolution rates of the prepared Examples 2 to 7 and Comparative Examples 4 to 9 were measured and compared.
  • Donepezil hydrochloride was measured for USP Donepezil ODT, ondansetron, escitalopram oxalate, tadalafil, montelukast, sildenafil citrate according to the elution method of each USP tablet.
  • the dissolution rates of the measured drugs are shown in Table 7 below.
  • the film of Examples 8 to 14 was prepared using the same configuration, method and apparatus as in Examples 1 to 7.
  • the viscosity of the film liquid measured before film molding was 12,00 cps, and the porosity of the prepared film was measured in the same manner as in 1.5. It was confirmed that all of the porosities of the films of Examples 8 to 14 were about 10%.
  • the dissolution rate of the aripiprazole (avilipi tablet) and the porous aripiprazole orally disintegrating film of Example 8 was measured according to the USP abilifi disintegrating tablet.
  • the porous oral disintegrating film of Example 8 having a porosity of 10% has a good break strength, which is suitable as a 9-circuit film, and exhibits excellent drug dissolution rate over the reference drug. It was confirmed that it can be used as oral disintegrating film formulation.
  • the porous oral disintegrating films of Examples 9 to 14 having a 10% porosity have similar levels to those of Comparative Examples 4 to 9 having a porosity of less than 10% having a puncture resistance of 8 to 9 times. It was confirmed that it had excellent fracture strength, and exhibited excellent drug dissolution rate compared with the corresponding comparative example, respectively.
  • the porous oral disintegrating film having a 10% porosity as in Examples 8 to 14 is a film formulation that achieves the object of the present invention can improve the drug dissolution rate while maintaining the properties of the film.
  • the fast disintegrating film formulation having the prepared porosity has a higher dissolution rate compared to the non-porous film, it can be usefully used for the preparation of the disintegration film formulation having improved dissolution rate.

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Abstract

본 발명은 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는 다공성 구강붕해 필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 다공성 구강붕해필름은 필름에 적합한 물성을 가짐과 동시에 필름 내에 미세 기공을 가짐으로써 약물의 용출률이 현저하게 개선되는 효과가 있으며, 저비용 및 단순화된 제조방법으로도 쉽게 제조할 수 있어 공정상의 우수성이 있다.

Description

약리학적 활성 성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법
본 발명은 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
경구로 투여되는 제형으로는 정제, 츄어블정, 설하정, 캡슐, 액제 등의 다양한 구강 용해 제제 등이 있다. 이 중 일반 정제나 캅셀제 등은 약물의 복용이 곤란한 환자들에게는 복용의 어려움이 있는 단점이 있으며 액제의 경우 안정성이 떨어지고 용량이 정확하지 않다는 단점이 있다. 이에 따라 쉽게 복용할 수 있는 새로운 제제에 관한 필요성이 대두되고 있다.
최근 다양한 연구를 통해 새로운 약물전달 체계를 갖는 제형들이 등장하고 있다. 고형제를 구강내 붕괴형태로 개발시킨 구강붕해정(ODT)도 이러한 결과물 중에 하나이다. 하지만, 구강붕해정 역시 일정하게 빠른 시간에 모든 약물이 붕해되지 않는 것이 일반적이고 다시금 물을 복용해야 하는 경우도 비일비재하다는 문제점이 지적되었다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여, 새롭게 제시된 제형이 최근 많이 언급되고 있는 구강붕해필름 제제이다. 이런 구강붕해필름 제제는 기존의 고형제, 액제 및 구강붕해정과 다른 몇몇 장점을 제공한다. 구강붕해필름 제제는 물이 없이도 복용할 수 있으므로, 정제나 캅셀제를 복용하기에 어려움을 겪는 노인뿐만 아니라, 어린이, 장애자, 침대에 누워 있는 환자, 그리고 바쁜 현대인들에게도 매우 유용하며 약물이 붕해되는 것이 기존의 어떠한 제형보다 발전된 모습인 것으로 평가된다. 특히, 약물이 구강점막으로 흡수될 경우 간초회통과도 회피할 수 있으므로, 구강붕해필름은 소화관으로부터 흡수되는 약물들 중에서, 간 대사를 많이 받는 약물들에 대해서도 적용할 수 있다는 장점이 있다. 따라서 필름의 물성 및 환자의 복용순응도를 위해 다양한 기술의 구강붕해필름 제형을 제조하고자 많은 시도가 이루어지고 있다. 이러한 장점에도 불구하고 일반정제나 구강붕해정과 비교하여 약물의 초기용출 및 용출률이 낮아지는 단점이 있으며, 이는 생물학적동등성을 갖는 복제약 및 개량신약 개발에 걸림돌이 되고 있다.
특히 구강붕해 필름의 특성상 필름형성제로 주로 사용되는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(이하 HPMC라 칭한다), 풀루란, 폴리비닐아세테이트(이하 PVA라 칭한다), 폴리에틸렌옥사이드(이하 PEO라 칭한다), 젤라틴, 알긴산 등의 고분자들은 양호한 필름형성능력을 발휘해 구강붕해필름의 필름형제로 전체고형분의 10%-90%(중량%)로 가장 많이 사용되지만 첨가량이 증가할수록 약물의 붕해율, 용출률이 감소하는 특성을 가지고 있으며, 제약학적 활성성분이 난용성인 경우에는 용출률의 감소 경향이 더욱 심각하게 나타나는 등 제제개발의 큰 걸림돌이 되고 있다.
기존의 알려진 난용성 약물의 용해도를 증가시키는 방법들에는 화학적 변형과 물리적 변형을 통한 방법이 있다. 화학적 변형의 일반적인 방법에는 염부착법과 수용성 프로드럭법이 있으며, 물리적 변형의 일반적인 방법에는 입자크기, 결정형 변형법, 결정 다형체 형성법, 계면활성 또는 사이클로덱스트린을 사용한 복합체 형성법 및 분산제를 통한 약물 분산법이 있다. 화학적 변형법은 약제학적 활성성분에 따라 적용이 어려운 경우가 있어 일반화하기 어렵고 용해도가 증가하면서 활성성분 고유의 쓴맛 등이 발현되는 경우가 많다. 물리적 방법의 경우도 정제나 캡슐에는 적용이 용이하지만 필름제의 경우 제조공정상 현탁액 또는 용액을 제조한 후 건조공정을 거치므로, 실제 적용하기 어려운 경우가 대부분이다. 특히 자주 적용되는 고체분산법도 필름형상으로의 제조가 어려워 필름형 제형에는 적용하기 어려운 한계점이 있다. 또한 미국출원특허 US 2012/0149713 에는 아리피프라졸 구강붕해필름의 용출률을 개선하기 위하여 가용화제를 사용하는 방법을 기술하고 있으나, 이는 특정의 결정형을 사용하고 있어 구강붕해필름의 용출률을 높이기 위하여 일반적으로 적용할 수 없는 단점이 있다.
일반적으로 구강붕해필름을 제조함에 있어서, 다공성을 갖는 구강붕해 필름은 얇은 필름조직에 다공성을 부여함으로써 필름의 물리적 특성이 나빠져 필름의 강도가 현저히 낮아지는 문제점이 있으므로 제품의 품질을 고려하여 무공성 필름을 제조하여 사용하고 있다. 즉 필름액에서의 기포를 제거하기 위하여 오랜시간 동안 필름액을 방치하거나 매우 낮은 rpm으로 필름액을 교반하여 형성된 기포를 제거하는 방법이 사용되고 있으며, 이는 탈기 단계를 포함하는 구강붕해필름의 제조방법을 개시하고 있는 미국등록특허 7,425,292, 한국등록특허 10-1303479, 10-1188594 등에서도 확인할 수 있다.
다만 최근 공극을 가진 구강 필름의 제조에 관하여 한국공개특허 10-2013-0003511 및 한국등록특허 10-0937625와 같은 몇몇 연구가 있었다. 그러나 한국공개특허 10-2013-0003511는 필름액 자체에 기공을 형성하는 것이 아닌, 미세 기공을 갖는 속붕해성 템플레이트를 제작하고 이에 약물을 별도로 도포하여 건조시킴으로서 약제학적 활성성분을 담지하는 경구용 속붕해성 필름을 제조하고 있으므로 산업상 이용가능성이 현저히 낮은 문제점이 있다.
또한 한국등록특허 10-0937625에는 가용성 웹 공극필름 및 이의 제조방법이 기술되어있는데 이는 섬유가 적층된 망상조직의 가용성 웹 공극필름으로 섬유형성 고분자물질을 방사하여 제조한 망상조직의 가용성 웹으로 제조공정이 복잡한 단점이 있다.
이처럼 최근 각광받고 있는 구강붕해필름을 제조함에 있어서 간단한 공정을 통해 필름 제형을 안정적으로 형성하면서 동시에 난용성 약물의 용출률을 현저하게 증가시킬 수 있는 필름 제형 및 이의 제조방법에 관해서는 아직까지 알려진 바 없으며 연구의 필요성이 지속적으로 있어왔다.
본 발명자들은 간단한 제조방법을 통해 구강붕해필름에서 약물의 용출률을 향상시킬 수 있는 방법에 대하여 연구를 계속하던 중, 적절한 기포형성제, 기포안정화제, 가소제를 이용하여 다공성 구강붕해 필름을 제조하는 경우 다공성을 가진 필름에서 발생될 수 있는 브리틀니스(brittleness) 현상이 나타나지 않으면서 동시에 약물의 용출률이 현저하게 개선될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 기포형성제, 가소제 및 부형제를 용매에 용해시켜 기포가 형성된 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 용액을 4,000rpm 내지 15,000rpm에서 균질기로 균질화시켜 균질용액을 제조하는 단계; (c) 상기 균질용액에 기포안정화제를 첨가한 후 500rpm 내지 1,500rpm에서 교반기로 교반하여 기포가 안정화된 필름액을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 필름액을 건조시켜 필름을 성형하는 단계;를 포함하는 다공성 구강붕해필름의 제조방법 및 이러한 방법으로 제조된 다공성 구강붕해필름을 제공한다.
본 발명에 따른 다공성 구강붕해필름은 필름에 적합한 물성을 가짐과 동시에 필름 내에 미세 기공을 가짐으로써 약물의 용출률이 현저하게 개선되는 효과가 있으며, 저비용 및 단순화된 제조방법으로도 쉽게 제조할 수 있어 공정상의 우수성이 있다.
도 1은 비교예 3에서 제조된 필름의 단면, 두께 및 이의 표면을 1200배 현미경에서 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 필름의 단면, 두께 및 이의 표면을 1200배 현미경에서 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도3 은 비교예 3 및 실시예 1에서 제조된 필름에서의 아리피프라졸의 용출률을 측정하고 이를 대조약과 비교한 결과를 나타낸 도이다(A: 실시예 1, B: 비교예 3, R: 대조약, ODF: Oral Disintegrating Film).
본 발명은 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름을 제공한다.
본 발명에 따른 다공성 구강붕해필름은 필름에 적합한 물성을 가짐과 동시에 필름 내에 미세 기공을 가짐으로써 약물의 용출률이 현저하게 개선되는 효과가 있으며, 저비용 및 단순화된 제조방법으로도 쉽게 제조할 수 있어 공정상의 우수성이 있다.
본 발명에 있어서, 다공성 붕해필름이란 미세기공을 함유한 붕해필름을 말한다.
상기 기포 형성제는 계면활성제, 동물성계 기포제(카제인, 젤라틴 등), 고분자 기포제(셀룰로오스계의 고분자 중합물, 폴리아크릴레이트계의 고분자 중합물 등) 및 광물성계 기포제(도데실벤젠(Dodecyl Benzen)계의 화합물, 알루미늄 파우더)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 계면활성제일 수 있다. 계면활성제의 투입은 필름액 제조시 미세 기포의 발생을 원활하게 한다.
상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 양쪽성 이온계 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 글리세린지방산에스테르, 수크로오스 지방산에스테르, 레시틴, 효소처리 레시틴, 폴리소르베이트, 솔비탄지방산에스테르 및 자당 지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 일 수 있다.
본 발명에 따른 다공성 구강붕해필름은 다공성 구강붕해필름 총 중량 대비 0.1중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 10중량%로 기포 형성제를 포함하는 것이 바람직하다. 기포형성제의 함량이 다공성 구강붕해필름 총 중량 대비 10중량%를 초과하면 기포의 발생량이 증가하나 과다한 기포가 발생되어 필름의 형성을 저해하고 제조된 필름의 물성을 저하시키게 된다. 또한 기포형성제의 함량이 0.5중량% 미만인 경우에는 본 발명에서 의도하고자 하는 다공성 필름을 제조할 수 없는 문제점이 있다.
상기 기포 안정화제는 증점제, 겔화제, 수용성 고분자, 비수용성 고분자 또는 이의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 플루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 전분 및 전분유도체, 펙틴 및 펙틴가수분해물, 알긴산 및 알긴산 가수분해물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 증점제, 겔화제, 수용성 고분자, 비수용성 고분자 또는 이의 조합은 필름을 형성하고 필름액의 점도를 조절함으로서 기포를 안정화시킬 수 있다.
또한 상기 기포안정화제는 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬 셀룰로오스, 카복시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬 셀룰로오스의 알칼리 금속염, 카복시알킬 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 카라긴산, 알긴산, 알긴산의 알칼리 금속, 수용성 키토산, 글루코산, 폴리아닐린, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리피롤, 폴록사머, 플루로닉 F-127(pluronic F-127) 및 페닐알라닌 함유 단백질, 레시틴 및 카보폴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
또한 상기 기포 안정화제는 다공성 구강붕해필름 총 중량 대비 20중량% 내지 90중량%으로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 가소제는 다공성 구강붕해필름의 강도를 보완하기 위하여 사용되며, 필름의 유연성을 현저하게 향상시킬 수 있다. 가소제는 글리세린, 글리세롤올레이트, 중쇄 지방산, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 당류, 당알콜류 및 트리아세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 상기 가소제는 기포안정화제 100중량%에 대하여 0.1 내지 30중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 20중량%로 포함될 수 있다. 가소제의 첨가량이 적으면 필름의 유연성이 저하될 수 있으며, 첨가량이 과다한 경우 슬리팅, 커팅 시 작업성이 저하될 수 있다.
본 발명의 다공성 구강붕해필름은 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분 외에 구강붕해필름을 제조하기 위하여 일반적으로 사용될 수 있는 pH 조절제, 부형제, 감미제, 향료, 착색제, 오일, 습윤제, 붕해제, 활택제 등을 선택적으로 더 포함할 수 있다.
상기 부형제는 약학적으로 허용가능한 부형제이며 활택제, 붕해제, 습윤제, 완충제, 희석제 등을 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제는 인산이수소칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 인산나트륨, 암모늄하이드록사이드, 소듐스타네이트, 트라이에타놀아민, 시트르산, 염산, 소듐시트레이트 및 그의 조합을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 인산이수소칼륨 및/또는 수산화나트륨을 사용할 수 있다. pH 조절제는 충분한 양으로 부가되어 필름의 pH를 적절한 값으로 조정할 수 있다.
상기 감미제는 바람직하게 아스파탐, 아세설팜염, 슈크랄로스, 사카린염, 네오타임, 사이클라메이트염, 타우마틴, 나한과 추출물, 감초 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 고감미 감미료일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 아스파탐, 슈크랄로스, 네오타임, 아세설팜 염에서 선택되는 하나 이상의 고감미 감미료일 수 있다.
상기 향료는 천연 향료, 인공향료 또는 이들의 혼합물을 제한없이 사용할 수 있으며 바람직하게는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일 등일 수 있다. 또한 인공향료로는 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초코렛, 커피, 코코아, 솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스와 같은 인공 합성향을 사용할 수 있다.
상기 착색제로는 리보플라빈, 베타-카로틴, 안토시안, 카르민, 인디고카르민, 오렌지 옐로우 S, 퀴놀린 옐로우, 인디고틴 레이크, 브릴리언트 블루, 선셋 옐로우를 사용할 수 있다.
상기 오일은 홍화 오일, 캐스터 오일, 코코넛 오일, 면실 오일, 카놀라 오일, 청어 오일, 야자수 열매 오일, 야자 오일, 피넛 오일, 대두 오일, 평지씨 오일, 아마씨 오일, 쌀겨 오일, 소나무 오일, 참기름, 해바라기씨 오일, 경화 홍화 오일 및 그의 혼합물일 수 있다.
상기 붕해제는 전분, 변성 전분, 메틸셀룰로스, 칼슘카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 젤라틴화 전분, 진흙, 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 알긴산, 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 포타슘 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 활택제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소 및 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 글리세릴디스테아레이트일 수 있다.
본 발명에 따른 다공성 구강붕해필름은 필름 내에 미세기공을 가지고 있으며, 미세기공의 크기는 10 내지 150, 바람직하게는 20 내지 120, 더욱 바람직하게는 30 내지 100일 수 있다. 또한 본 발명의 다공성 구강붕해필름은 필름 내에 공극률이 8% 내지 40%, 바람직하게는 10% 내지 35%, 더욱 바람직하게는 15% 내지 30%일 수 있다. 구강붕해필름 내의 미세기공이 150 이상이고 공극률이 과도하게 높은 경우에는 필름의 물성이 저하될 수 있으며, 미세기공이 10 이하이고 공극률이 과도하게 낮은 경우에는 필름 내의 약리학적 활성성분의 용출이 저해될 수 있다.
본 발명의 다공성 구강붕해필름에 담지될 수 있는 약리학적 활성 성분은 구강 내 제형으로 제조될 수 있는 약물을 제한없이 포함할 수 있으나 바람직하게는 당뇨병 치료제, 불면증 치료제, 비뇨생식기 치료제, 비만 치료제, 효소제, 소화성 궤양용제, 진해거담제, 피부질환 치료제, 항구토제, 항우울제, 항히스타민제, 해열진통 소염제, 호르몬 제제, 순환기용 치료제, 소화기관용 치료제, 심장 혈관제, 정신 신경용제, 발기부전 치료제, 골다공증 치료제, 관절염 치료제, 간질 치료제, 근육 이완제, 뇌기능 개선제, 정신분열증 치료제, 면역 억제제, 항생제, 항암제, 항암치료 보조제, 백신제, 구강 청결제, 빈혈 치료제, 변비 치료제, 비타민, 영양제, 유산균 제제, 종합 감기약, 동물약품 및 건강기능 식품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한 바람직하게는 엘-멘톨, 니코틴, 벤조카인, 아스코르빈산, 염산 펜터민, 카페인, 바크로펜, 염산 메만틴, 염산 셀레지린, 니트로글리세린, 시메티콘, 디에틸프로피온, 라모트리진, 포타슘 페미로라스트, 보글리보스, 마진돌, 염산 티자니딘, 디클로페낙, 라미프릴, 염산 암브록솔, 알프라졸람, 란소프라졸, 레보노르게스트렐, 염산 메토크로프라미드, 파모티딘, 토피라메이트, 틸피리디니움 클로로, 주석산 펜디메트라진, 트리아졸람, 오메프라졸, 염산 라니티딘, 토라세미드, 염산 올로파타딘, 호박산 독시라민, 덱사메타손, 염산 옥시부티닌, 브롬산 시탈로프람, 타라페나신, 탐술로신, 실데나필 시트레이트, 실데나필, 타다라필, 유데나필, 염산 미로데나필, 염산 바데나필, 다폭세틴, 도네페질 염산염, 에스시탈로프람 옥살레이트, 아리피프라졸, 아토목세틴 염산염, 올란자핀, 리스페리돈, 메크리진, 라모세트론 염산염, 그라니세트론, 온단세트론 염산염, 온단세트론, 아프레피탄트, 몬테루카스트, 몬테루카스트 소듐, 로라타딘, 데스로라타딘, 클로로페니라민, 염산 페닐에프린, 염산 디펜히드라민, 염산 슈도에페드린, 염산 레보세티리진, 염산 세티리진, 브롬산 덱스트로메소판, 케토프로펜, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 리자트립탄, 졸미트립탄, 수마트립탄, 멜록시캄, 졸피뎀, 메실산 독사조신, 시메티딘, 펜타닐, 데스모프레신, 부프레노핀, 염산옥시코돈, 염산 날록손, 티아넵틴, 에바스틴, 호박산 솔리페나신, 니세르고린, 글리메피리드, 모사프라이드, 염산 로페라미드, 푸마르산 페소테로딘, 염산 펙소페나딘, 올메사탄 메독소밀, 베실산 암로디핀, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 프리베이스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 약리학적 활성 성분은 필요에 따라 적절하게 결정 미립자 형태로 존재할 수 있으며 그 크기는 100 nm 내지 100 ㎛인 것이 바람직하다.
따라서 본 발명은 바람직한 일예로 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 양쪽성 이온계 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 기포 형성제, 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 전분, 전분유도체, 펙틴, 펙틴가수분해물, 알긴산 및 알긴산 가수분해물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 기포 안정화제, 글리세린, 글리세롤올레이트, 중쇄 지방산, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 당류, 당알콜류 및 트리아세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는, 필름 내 공극률이 10% 내지 35% 인 다공성 구강붕해필름을 제공한다.
또한 본 발명은 필름 제형에 적합하면서 동시에 약물의 용출률이 개선된 다공성 구강붕해필름을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
보다 구체적으로 본 발명은 (a) 기포형성제, 가소제 및 부형제를 용매에 용해시켜 기포가 형성된 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 용액에 약리학적 활성 성분을 첨가하고 4,000rpm 내지 15,000rpm에서 균질기로 균질화시켜 균질용액을 제조하는 단계; (c) 상기 균질용액에 기포안정화제를 첨가한 후 500rpm 내지 1,500rpm에서 교반기로 교반하여 기포가 안정화된 필름액을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 필름액을 건조시켜 필름을 성형하는 단계;를 포함하는 다공성 구강붕해필름의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 다공성 구강붕해필름의 제조방법은 간단한 공정으로 필름의 물성을 유지하면서 동시에 필름에 미세기공을 형성시킴으로서 약물의 용출률을 향상시킬 수 있는 우수한 효과가 있다.
상기 (b) 단계의 균질화 단계에서는 4,000rpm 내지 15,000rpm으로 균질화가 이루어지며, (c) 단계의 교반은 500rpm 내지 1,500rpm로 이루어진다. 이는 통상의 구강필름제형 제조 시, 발생될 수 있는 기포를 모두 제거하기 위하여 낮은 rpm에서 기포를 제거하는 것과 반대로, 계면활성제 등 기포형성제의 투입 후 높은 rpm에서 기포의 생성을 촉진하고 기포안정화제 첨가 후 특정 rpm에서 교반하여 생성된 기포가 필름제형을 형성하기에 적합한 정도로 유지되도록 함과 동시에 약물의 용출률을 향상시킬 수 있도록 하는 공정이다. 교반기 및 균질기의 속도가 너무 낮으면 기포의 발생이 작아 약물의 용출률이 저하될 수 있으며, 너무 빠른 경우 기포의 발생이 너무 많아 필름의 브리틀니스가 발생할 수 있다.
필름액의 점도가 너무 낮은 경우 기포의 안전성이 떨어지므로 다공성 구강붕해필름을 제조할 수 없고 점도나 너무 높아지는 경우 필름의 성형이 불가능하다. 따라서 상기 제조방법의 (c)단계에서 형성되는 필름액의 점도는 3,000cps 내지 50,000 cps 인 것이 바람직하며 이는 기포안정화제의 첨가에 의하여 달성될 수 있다. 필름액의 점도는 더욱 바람직하게 5,000cps 20,000cps일 수 있다. 이와 같은 필름액의 점도는 필름형성제, 기포 안정제의 함량에 의하여 조절될 수 있다.
상기 (a) 단계의 용매는 정제수, 알코올, 알킬 아세테이트, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 아니솔, 아세트산, 부틸메틸 에테르, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 펜탄, 헵탄, 메틸에틸 케톤 및 메틸이소부틸 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 (a) 단계의 기포형성제는 계면활성제, 동물성계 기포제, 고분자 기포제 및 광물성계 기포제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 상기 (b) 단계의 기포 안정화제는 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 전분 및 전분유도체, 펙틴 및 펙틴가수분해물, 알긴산 및 알긴산 가수분해물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 (d) 단계의 필름 건조온도는 50 내지 160인 것이 바람직하다.
상기 다공성 구강붕해필름의 제조방법에 있어서, 향료, 오일, 색소, 감미제, 부형제, 붕해제, 산미료 등의 성분을 추가로 첨가할 수 있다.
상기 (d) 단계의 필름을 성형하는 단계는 다음과 같은 공정으로 이루어질 수 있다.
따라서 본 발명은 바람직한 일예로, (a) 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 양쪽성 이온계 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 기포 형성제, 글리세린, 글리세롤올레이트, 중쇄 지방산, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 당류, 당알콜류 및 트리아세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 가소제 및 부형제를 용매에 용해시켜 기포가 형성된 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 용액에 약리학적 활성 성분을 첨가하고 4,000rpm 내지 15,000rpm에서 균질기로 균질화시켜 균질용액을 제조하는 단계; (c) 상기 균질용액에 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 전분, 전분유도체, 펙틴, 펙틴가수분해물, 알긴산 및 알긴산 가수분해물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 기포 안정화제를 첨가한 후 500rpm 내지 1,500rpm에서 교반기로 교반하여 기포가 안정화된 필름액을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 필름액을 건조시켜 필름을 성형하는 단계;를 포함하는 필름 내 공극률이 10% 내지 35% 인 다공성 구강붕해필름의 제조방법을 제공한다.
제조된 필름액을 여과 후 성형기에 투입하여 필름을 성형한다. 이 때 상기 성형기의 온도는 50 내지 150 인 것이 바람직하며, 페트필름에 코팅후 벨트 드라이어를 통해 롤 형태로 제조하여 필름이 형태로 성형된다.
상기에서 성형된 필름은 상대습도 50 내지 70%에서 1일 내지 10일 정도의 숙성공정을 거치며 슬리팅이나 절단하기에 적절한 수분을 함유하게 된다. 이때의 수분함량은 6 내지 12%가 바람직하다. 숙성된 롤은 작은 롤로 슬릿팅하고, 적당한 크기로 절단되고 알루미늄 포장지에 충진된다. 충진된 알루미늄포장지의 제품은 소박스에 재포장되어 다공성 구강붕해필름으로 제조된다.
상기에서 약리학적 활성성분은 당뇨병 치료제, 불면증 치료제, 비뇨생식기 치료제, 비만 치료제, 효소제, 소화성 궤양용제, 진해거담제, 피부질환 치료제, 항구토제, 항우울제, 항히스타민제, 해열진통 소염제, 호르몬 제제, 순환기용 치료제, 소화기관용 치료제, 심장 혈관제, 정신 신경용제, 발기부전 치료제, 골다공증 치료제, 관절염 치료제, 간질 치료제, 근육 이완제, 뇌기능 개선제, 정신분열증 치료제, 면역 억제제, 항생제, 항암제, 항암치료 보조제, 백신제, 구강 청결제, 빈혈 치료제, 변비 치료제, 비타민, 영양제, 유산균 제제, 종합 감기약, 동물약품 및 건강기능 식품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한 상기 약리학적 활성성분은 엘-멘톨, 니코틴, 벤조카인, 아스코르빈산, 염산 펜터민, 카페인, 바크로펜, 염산 메만틴, 염산 셀레지린, 니트로글리세린, 시메티콘, 디에틸프로피온, 라모트리진, 포타슘 페미로라스트, 보글리보스, 마진돌, 염산 티자니딘, 디클로페낙, 라미프릴, 염산 암브록솔, 알프라졸람, 란소프라졸, 레보노르게스트렐, 염산 메토크로프라미드, 파모티딘, 토피라메이트, 틸피리디니움 클로로, 주석산 펜디메트라진, 트리아졸람, 오메프라졸, 염산 라니티딘, 토라세미드, 염산 올로파타딘, 호박산 독시라민, 덱사메타손, 염산 옥시부티닌, 브롬산 시탈로프람, 타라페나신, 탐술로신, 실데나필 시트레이트, 실데나필, 타다라필, 유데나필, 염산 미로데나필, 염산 바데나필, 다폭세틴, 도네페질 염산염, 에스시탈로프람 옥살레이트, 아리피프라졸, 아토목세틴 염산염, 올란자핀, 리스페리돈, 메크리진, 라모세트론 염산염, 그라니세트론, 온단세트론 염산염, 온단세트론, 아프레피탄트, 몬테루카스트, 몬테루카스트 소듐, 로라타딘, 데스로라타딘, 클로로페니라민, 염산 페닐에프린, 염산 디펜히드라민, 염산 슈도에페드린, 염산 레보세티리진, 염산 세티리진, 브롬산 덱스트로메소판, 케토프로펜, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 리자트립탄, 졸미트립탄, 수마트립탄, 멜록시캄, 졸피뎀, 메실산 독사조신, 시메티딘, 펜타닐, 데스모프레신, 부프레노핀, 염산옥시코돈, 염산 날록손, 티아넵틴, 에바스틴, 호박산 솔리페나신, 니세르고린, 글리메피리드, 모사프라이드, 염산 로페라미드, 푸마르산 페소테로딘, 염산 펙소페나딘, 올메사탄 메독소밀, 베실산 암로디핀, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 프리베이스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한 본 발명은 상기의 제조방법에 의하여 제조된 다공성 구강붕해 필름을 제공한다.
상기 다공성 구강붕해필름은 다공성을 지니고 있으나 브리틀니스가 발생하지 않고 필름의 물성을 효과적으로 나타냄과 동시에 필름에 미세기공을 가지고 있어 약물의 용출률이 현저하게 개선될 수 있으며, 특히 난용성 약물의 용출에 효과적이다.
이상 본 명세서에 기재된 수치값은 달리 명시되어 있지 않은 한 균등범위까지 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
1. 비교예1 내지 3 및 실시예 1
1. 1. 비교예 1의 제조
폴리솔르베이트 80 2.7g, 글리세린 2.7g, 폴리에틸렌글리콜600 2.7g, 인산이수소칼륨 10g, 수산화나트륨 1g을 정제수 150g에 용해시켰다. 상기 용해 물질에 덱스트린 10g, 슈크랄로오스 1.7g, 향료 3g, 착색제 0.04g, 부형제 25.16g 을 추가로 첨가하였으며, 3,000rpm으로 균질기(IKAT25 digital UTRA-TURRAX)를 이용하여 균질화하였다. 이후 300rpm으로 교반기(IKAEUROSTAR digital)를 가동하면서 풀루란 31g을 투입하고 기포가 발생되도록 필름액을 제조하였다.
상기와 같이 기포가 발생되도록 교반된 코팅액을 하룻밤동안 방치한 후 필름 성형을 실시하였다. 필름 성형 전 측정된 코팅액의 점도는 12,000 cps이고, 용액 밀도는 0.9이였다. Ikeda(일본)사의 연속 필름성형기로 필름을 성형하고, 슬리팅 및 커팅하여 필름을 제조하였다.
1.2. 비교예 2의 제조
균질기 rpm을 6,000 교반기 rpm을 900으로 제조하는 것을 제외하고 비교예1과 동일한 처방, 동일한 방법으로 코팅액을 제조한 후 필름을 제조하였다. 필름 성형 전 측정된 코팅액의 점도는 12,000cps이고 용액 밀도는 0.75이였다.
1.3. 비교예 3의 제조
제약학적 활성성분 아리피프라졸(아빌리파이정) 10g, 부형제 15.16g을 첨가하는 것 외에는 비교예1과 동일한 처방 및 동일한 방법으로 코팅액을 제조한 후 필름을 제조하였다. 필름 성형 전 측정된 코팅액의 점도는 12,000 cps이고 코팅액 밀도는 0.9이였다.
1.4. 실시예 1의 제조
제약학적 활성성분 아리피프라졸 10g, 부형제 15.16g을 첨가하는 것 외에는 비교예2와 동일한 처방 및 동일한 방법으로 코팅액을 제조한 후 필름을 제조하였다. 필름 성형 전 측정된 코딩앵의 점도는 12,000 cps이고 코팅액 밀도는 0.76이였다
상기 언급된 비교예 1 내지 비교예 3 및 실시예 1의 처방예 및 필름액 제조 조건을 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
[표 1] 처방예
Figure PCTKR2014010293-appb-I000001
[표 2] 필름액 제조방법
Figure PCTKR2014010293-appb-I000002
1.5. 비교예 1 내지 3 및 실시예 1의 필름 물성 및 공극률 확인
제조된 비교예 1 내지 3 및 실시예 1의 필름 물성 및 공극률을 측정하였으며 필름의 다공성 유무를 1200배율의 현미경으로 관찰하여 다공성 여부를 확인하였다. 내절강도(folding endurance)는 비교예 1 내지 3 및 실시예 1의 다공성 구강붕해필름을 25℃, 상대습도 60RH조건에서 하룻밤동안 방치한 후, 반으로 접는 것을 반복하여 필름이 깨질 때까지의 횟수를 측정하여 확인하였다.
제조된 필름의 공극률은 아래의 식에 준해 계산하였다.
Figure PCTKR2014010293-appb-I000003
결과를 하기 표 3 및 도 1, 2에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2014010293-appb-I000004
비교예 1의 필름은 내절강도(folding endurance)는 양호하였으나 공극률은 5%로 낮았다. 비교예 3의 필름은 내절 강도는 양호하였으나 현미경 관찰결과 도 1에 나타낸 바와 같이 필름의 두께가 63μm이며 필름의 표면에서 다공성이 뚜렷하게 관찰되지 않았으며 공극률이 7%에 불과하였다.
반면 비교예 2 및 실시예 1의 필름은 내절강도가 5회 정도로 비교예 1 및 3보다는 다소 감소하였으나 필름의 물성을 유지하고 있었으며 공극률이 20% 이상인 것으로 확인되었다. 즉 비교예 1 및 3과 달리 균질기 rpm을 6000으로 하고 교반기의 rpm을 900으로 높이는 경우 필름액에 기포가 형성되어 제조된 필름에 공극률이 약 3 내지 4배 이상 증가할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 1의 필름의 단면 및 필름의 다공성을 현미경상에서 확인한 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 실시에 1에 의하여 제조된 필름의 두께는 기공의 존재로 인하여 90㎛로 확인되었으며 필름의 표면에서도 기공이 관찰되었다. 즉 균질기 rpm과 교반기의 rpm을 높여 기포의 발생을 촉진하는 경우 미세기공을 가진 다공성 필름 제형이 제조될 수 있다는 것을 알 수 있었으며 본 발명의 실시예 1에 의하여 제조된 필름 제형의 경우 기공이 있음에도 불구하고 내절 강도 또한 양호하므로 다공성 구강붕해 필름 제형으로 사용될 수 있다는 것을 확인하였다.
1.6. 비교예 3 및 실시예 1의 약물 용출률 비교
구강붕해필름 제형은 약물의 용출이 중요하므로 제조된 필름의 용출율을 측정하였으며, 아리피프라졸(아빌리파이정) 및 제조된 비교예 3의 비다공성 아리피프라졸 구강붕해필름 및 실시예 1의 다공성 아리피프라졸 구강붕해필름의 용출률은 USP 아빌리파이 붕해정에 준해 측정하였다.
결과를 표 4 및 도 3에 나타내었다.
[표 4]
Figure PCTKR2014010293-appb-I000005
표 4 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 다공성 아리피프라졸 구강붕해필름은 대조약보다 높은 용출률을 나타내었으나 공극률이 낮은 비교예 3의 비다공성 아리피프라졸 구강붕해 필름은 10분이 지난 시점에서 대조약의 절반 수준의 용출률을 나타내었다.
상기와 같은 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 구강붕해필름은 필름으로서 적합한 내절 강도를 가짐과 동시에 높은 공극률을 갖도록 제조되어 붕해정 이상의 용출률을 보이므로 매우 우수한 구강붕해필름 제형으로 활용될 수 있음을 확인하였다.
2. 실시예 2 내지 7 및 비교예 4 내지 9
2.1. 실시예 2 내지 7 및 비교예 4 내지 9의 제조
하기 표 5와 같은 제조처방으로 활성 약물을 다양하게 변경하여, 실시예 1 과 동일한 방법으로 실시예 2 내지 7을 제조하였으며, 비교예 3과 동일한 방법으로 비교예 4 내지 9를 제조하였다.
[표 5]
Figure PCTKR2014010293-appb-I000006
[표 6]
Figure PCTKR2014010293-appb-I000007
상기 표 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 2 내지 7과 같이 제조된 필름들은 모두 내절강도가 4 내지 6으로 비교예에 비하여 다소 감소하였으나 필름의 물성을 유지하고 있었으며 모두 공극률이 약 20% 정도로 약 5% 정도의 공극률을 갖는 비교예 4 내지 9에 비하여 매우 높은 공극률을 가진 것으로 나타났다. 즉, 본 발명에 따른 실시예 2 내지 7의 필름은 다공성을 가지면서 동시에 내절강도와 같은 물리적 물성이 필름에 적합한 것으로 확인되었다.
2.3. 실시예 2 내지 7및 비교예 4 내지 9 의 약물 용출률
제조된 실시예 2 내지 7 및 비교예 4 내지 9 의 필름의 약물 용출률을 측정하여 비교하였다. 도네페질 염산염은 USP 도네페질 ODT를, 온단세트론, 에스시탈로프람 옥살레이트, 타다라필, 몬테루카스트, 실데나필 시트레이트는 각각의 USP 정제의 용출법에 따라 측정하였다. 측정된 약물의 용출률을 하기 표 7에 나타내었다.
[표 7]
Figure PCTKR2014010293-appb-I000008
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 본 다공성을 갖는 실시예 2 내지 7의 다공성필름의 경우 모든 약물군에서 비교예 4 내지 9과 비교하여 용출률이 현저히 개선된 것을 확인하였다.
3. 실시예 8 내지 14
3.1 실시예 8 내지 14의 다공성 구강붕해필름의 제조
필름의 공극률을 10% 로 조절한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 내지 7과 동일한 구성, 방법 및 기기를 이용하여 실시예 8 내지 14의 필름을 제조하였다. 필름 성형 전 측정된 필름액의 점도는 12,00cps 였으며, 제조된 필름의 공극률 측정은 상기 1.5와 동일한 방법으로 측정하였다. 제조된 실시예 8 내지 14의 필름의 공극률은 모두 약 10%인 것으로 확인하였다.
3.2 실시예 8 내지 14의 내절강도 및 약물용출률 측정
상기 1.5 및 1.6에 기재된 방법을 동일하게 사용하여 10% 공극률을 갖는 실시예 8 내지 14 필름의 내절강도 및 약물 용출률을 측정하였다.
아리피프라졸(아빌리파이정) 및 제조된 실시예 8의 다공성 아리피프라졸 구강붕해필름의 용출률은 USP 아빌리파이 붕해정에 준해 측정하였다.
결과를 하기 표 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure PCTKR2014010293-appb-I000009
상기 표 8에 나타낸 바와 같이, 10%의 공극률을 가진 실시예 8의 다공성구강붕해필름은 내절강도가 9회로 필름으로서 적합한 내절 강도를 가짐과 동시에, 대조약 이상의 약물 용출률을 나타냄으로 매우 우수한 구강붕해필름 제형으로 활용될 수 있음을 확인하였다.
이 외에 10% 다공성을 가진 실시예 9 내지 14 의 내절강도 및 약물 용출률을 측정하고 이를 10% 미만의 공극률을 갖는 대응되는 비교예 4 내지 9와 각각 비교하였다. 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
[표 9]
Figure PCTKR2014010293-appb-I000010
상기에서 확인할 수 있는 바와 같이, 10% 공극률을 가진 실시예 9 내지 14의 다공성 구강붕해필름은 내절강도가 8 내지 9회로 비다공성인 공극률 10% 미만의 비교예 4 내지 9와 비슷한 수준의 우수한 내절 강도를 가짐과 동시에, 각각 상응되는 비교예와 비교하여 우수한 약물 용출률을 나타내는 것을 확인하였다.
따라서 실시예 8 내지 14와 같이 10% 공극률을 갖는 다공성 구강붕해필름은 필름의 물성을 유지하면서도 약물용출률을 개선할 수 있는 본원 발명의 목적을 달성하는 필름제형임을 확인하였다.
즉, 본 발명에 따르면, 추가적인 공정없이 다양한 약물에 적용가능한 다공성을 갖는구강 속붕해 필름 제형 제조가 가능하며 비 다공성 구강 필름과 비교하여 높은 용출률을 갖는 우수한 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에 따르면, 추가적인 공정없이 다양한 약물에 적용가능한 다공성을 갖는 속붕해 필름제형 제조가 가능하다. 제조된 다공성을 갖는 속붕해 필름제형은 비 다공성 필름과 비교하여 높은 용출률을 가지므로, 용출률을 개선한 속붕해 필름 제형의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (20)

  1. 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름.
  2. 제1항에 있어서, 상기 기포 형성제는 계면활성제, 동물성계 기포제, 고분자 기포제 및 광물성계 기포제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 다공성 구강붕해필름.
  3. 제2항에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 양쪽성 이온계 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 1종이상인 것인 다공성 구강붕해필름.
  4. 제3항에 있어서, 상기 계면활성제는 글리세린지방산에스테르, 수크로오스 지방산에스테르, 레시틴, 효소처리 레시틴, 폴리소르베이트, 솔비탄지방산에스테르 및 자당 지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 다공성 구강붕해필름.
  5. 제1항에 있어서, 상기 기포형성제는 다공성 구강 붕해 필름 총 중량 대비 0.5중량% 내지 10중량%인, 다공성 구강붕해필름.
  6. 제1항에 있어서, 상기 기포 안정화제는 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 전분 및 전분유도체, 펙틴 및 펙틴가수분해물, 알긴산 및 알긴산 가수분해물로 구성된 군으로부터 선택된 1종이상인 다공성 구강붕해필름.
  7. 제1항에 있어서, 상기 기포 안정화제는 다공성 구강 붕해 필름 총 중량 대비 20중량% 내지 90중량%인, 다공성 구강붕해필름.
  8. 제1항에 있어서, 상기 가소제는 글리세린, 글리세롤올레이트, 중쇄 지방산, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 당류, 당알콜류 및 트리아세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인, 다공성 구강붕해필름.
  9. 제1항에 있어서, 상기 필름은 필름 내에 10㎛ 내지 150㎛의 미세 기공을 갖는 것인 다공성 구강붕해필름.
  10. 제1항에 있어서, 상기 필름은 필름 내 공극률이 8% 내지 40%인 다공성 구강붕해필름.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약리학적 활성성분은 당뇨병 치료제, 불면증 치료제, 비뇨생식기 치료제, 비만 치료제, 효소제, 소화성 궤양용제, 진해거담제, 피부질환 치료제, 항구토제, 항우울제, 항히스타민제, 해열진통 소염제, 호르몬 제제, 순환기용 치료제, 소화기관용 치료제, 심장 혈관제, 정신 신경용제, 발기부전 치료제, 골다공증 치료제, 관절염 치료제, 간질 치료제, 근육 이완제, 뇌기능 개선제, 정신분열증 치료제, 면역 억제제, 항생제, 항암제, 항암치료 보조제, 백신제, 구강 청결제, 빈혈 치료제, 변비 치료제, 비타민, 영양제, 유산균 제제, 종합 감기약, 동물약품 및 건강기능 식품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 다공성 구강붕해필름.
  12. 제1항에 있어서, 상기 약리학적 활성성분은 엘-멘톨, 니코틴, 벤조카인, 아스코르빈산, 염산 펜터민, 카페인, 바크로펜, 염산 메만틴, 염산 셀레지린, 니트로글리세린, 시메티콘, 디에틸프로피온, 라모트리진, 포타슘 페미로라스트, 보글리보스, 마진돌, 염산 티자니딘, 디클로페낙, 라미프릴, 염산 암브록솔, 알프라졸람, 란소프라졸, 레보노르게스트렐, 염산 메토크로프라미드, 파모티딘, 토피라메이트, 틸피리디니움 클로로, 주석산 펜디메트라진, 트리아졸람, 오메프라졸, 염산 라니티딘, 토라세미드, 염산 올로파타딘, 호박산 독시라민, 덱사메타손, 염산 옥시부티닌, 브롬산 시탈로프람, 타라페나신, 탐술로신, 실데나필 시트레이트, 실데나필, 타다라필, 유데나필, 염산 미로데나필, 염산 바데나필, 다폭세틴, 도네페질 염산염, 에스시탈로프람 옥살레이트, 아리피프라졸, 아토목세틴 염산염, 올란자핀, 리스페리돈, 메크리진, 라모세트론 염산염, 그라니세트론, 온단세트론 염산염, 온단세트론, 아프레피탄트, 몬테루카스트, 몬테루카스트 소듐, 로라타딘, 데스로라타딘, 클로로페니라민, 염산 페닐에프린, 염산 디펜히드라민, 염산 슈도에페드린, 염산 레보세티리진, 염산 세티리진, 브롬산 덱스트로메소판, 케토프로펜, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 리자트립탄, 졸미트립탄, 수마트립탄, 멜록시캄, 졸피뎀, 메실산 독사조신, 시메티딘, 펜타닐, 데스모프레신, 부프레노핀, 염산옥시코돈, 염산 날록손, 티아넵틴, 에바스틴, 호박산 솔리페나신, 니세르고린, 글리메피리드, 모사프라이드, 염산 로페라미드, 푸마르산 페소테로딘, 염산 펙소페나딘, 올메사탄 메독소밀, 베실산 암로디핀, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 프리베이스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 다공성 구강붕해필름.
  13. (a) 기포형성제, 가소제 및 부형제를 용매에 용해시켜 기포가 형성된 용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 상기 용액에 약리학적 활성 성분을 첨가하고 4,000rpm 내지 15,000rpm에서 균질기로 균질화시켜 균질용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 균질용액에 기포안정화제를 첨가한 후 500rpm 내지 1,500rpm에서 교반기로 교반하여 기포가 안정화된 필름액을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 필름액을 건조시켜 필름을 성형하는 단계;를 포함하는 다공성 구강붕해필름의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 필름액의 점도는 3,000cps 내지 50,000cps인 다공성 구강붕해필름의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 (d) 단계의 필름액의 건조온도는 50 내지 160℃인 다공성 구강붕해필름의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 기포형성제는 계면활성제, 동물성계 기포제, 고분자 기포제 및 광물성계 기포제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 다공성 구강붕해필름의 제조방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 기포 안정화제는 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 전분 및 전분유도체, 펙틴 및 펙틴가수분해물, 알긴산 및 알긴산 가수분해물로 구성된 군으로부터 선택된 1종이상인 다공성 구강붕해필름의 제조방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 약리학적 활성성분은 당뇨병 치료제, 불면증 치료제, 비뇨생식기 치료제, 비만 치료제, 효소제, 소화성 궤양용제, 진해거담제, 피부질환 치료제, 항구토제, 항우울제, 항히스타민제, 해열진통 소염제, 호르몬 제제, 순환기용 치료제, 소화기관용 치료제, 심장 혈관제, 정신 신경용제, 발기부전 치료제, 골다공증 치료제, 관절염 치료제, 간질 치료제, 근육 이완제, 뇌기능 개선제, 정신분열증 치료제, 면역 억제제, 항생제, 항암제, 항암치료 보조제, 백신제, 구강 청결제, 빈혈 치료제, 변비 치료제, 비타민, 영양제, 유산균 제제, 종합 감기약, 동물약품 및 건강기능 식품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 다공성 구강붕해필름의 제조방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 약리학적 활성성분은 엘-멘톨, 니코틴, 벤조카인, 아스코르빈산, 염산 펜터민, 카페인, 바크로펜, 염산 메만틴, 염산 셀레지린, 니트로글리세린, 시메티콘, 디에틸프로피온, 라모트리진, 포타슘 페미로라스트, 보글리보스, 마진돌, 염산 티자니딘, 디클로페낙, 라미프릴, 염산 암브록솔, 알프라졸람, 란소프라졸, 레보노르게스트렐, 염산 메토크로프라미드, 파모티딘, 토피라메이트, 틸피리디니움 클로로, 주석산 펜디메트라진, 트리아졸람, 오메프라졸, 염산 라니티딘, 토라세미드, 염산 올로파타딘, 호박산 독시라민, 덱사메타손, 염산 옥시부티닌, 브롬산 시탈로프람, 타라페나신, 탐술로신, 실데나필 시트레이트, 실데나필, 타다라필, 유데나필, 염산 미로데나필, 염산 바데나필, 다폭세틴, 도네페질 염산염, 에스시탈로프람 옥살레이트, 아리피프라졸, 아토목세틴 염산염, 올란자핀, 리스페리돈, 메크리진, 라모세트론 염산염, 그라니세트론, 온단세트론 염산염, 온단세트론, 아프레피탄트, 몬테루카스트, 몬테루카스트 소듐, 로라타딘, 데스로라타딘, 클로로페니라민, 염산 페닐에프린, 염산 디펜히드라민, 염산 슈도에페드린, 염산 레보세티리진, 염산 세티리진, 브롬산 덱스트로메소판, 케토프로펜, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 리자트립탄, 졸미트립탄, 수마트립탄, 멜록시캄, 졸피뎀, 메실산 독사조신, 시메티딘, 펜타닐, 데스모프레신, 부프레노핀, 염산옥시코돈, 염산 날록손, 티아넵틴, 에바스틴, 호박산 솔리페나신, 니세르고린, 글리메피리드, 모사프라이드, 염산 로페라미드, 푸마르산 페소테로딘, 염산 펙소페나딘, 올메사탄 메독소밀, 베실산 암로디핀, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 프리베이스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 다공성 구강붕해필름의 제조방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된, 다공성 구강붕해필름.
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