KR20090094815A - 티로신 키나아제 억제제의 경구 투여를 위한 약제 투여형 - Google Patents

티로신 키나아제 억제제의 경구 투여를 위한 약제 투여형 Download PDF

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베른트 리이폴트
외르크 로젠베르크
마르틴 크노블로흐
크리스티앙 니헨
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애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
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Abstract

본 발명의 약제 투여형은 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체 및 하나 이상의 가용화제의 고체 분산체 생성물을 포함한다.

Description

티로신 키나아제 억제제의 경구 투여를 위한 약제 투여형 {PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION OF TYROSINE KINASE INHIBITOR}
본 발명은 티로신 키나아제 억제제의 경구 투여를 위한 약제 투여형(dosage form), 이러한 투여형의 제조 방법 및 증식성 질환(proliferative disorder)의 치료 방법에 관한 것이다.
티로신 키나아제 억제 화합물은 단백질 티로신 키나아제의 상향조절(upregulation) 또는 과발현에 의해 초래되거나 악화된 질병을 치료하는데 유용하다. 불행하게도, 많은 공지의 티로신 키나아제 억제제의 결정형은, 용해율 및 생체이용률(bioavailability)에 영향을 미치는 수성 액체 중에서의 다소 뚜렷한 불량한 용해도에 의해 특징된다.
약제 제제의 경구 투여형의 잠재적 유용성은 투여형이 경구 투여된 후에 관찰되는 생체이용률로 측정된다. 경구적으로 투여되는 경우 다양한 인자가 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 인자로는 수용 용해도(aqueous solubility), 위장관 전체의 약물 흡수율, 투여 강도(dosage strength), 및 초회 통과 효과(first-pass effect)가 포함된다. 수용 용해도는 이러한 인자 중 가장 중요한 것 중 하나이다.
환자의 순응성(patient compliance) 및 테이스트 마스킹(taste masking)과 같은 여러 이유로, 고체 투여형은 일반적으로 액체 투여형에 비해 바람직하다. 그러나, 대부분의 경우에, 약물의 경구용 고체 투여형은 약물의 경구용 용액보다 생체이용률이 낮다.
약물의 고용체(solid solution)를 형성함으로써 고체 투여형에 의해 제공되는 생체이용률을 개선시키려는 시도가 있었다. 고용체는, 그 안의 성분들이 위액과 같은 액체 매질과 접촉하게 되는 경우에 용이하게 액체 용액을 형성하기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다. 이러한 용해의 용이성은 적어도 부분적으로, 고용체로부터의 성분들의 해리에 요구되는 에너지가 결정질 또는 미소결정질 고체 상태로부터의 성분들의 해리에 요구되는 것보다 낮다는 사실에 기인될 수 있다. 그러나, 고용체로부터 방출되는 약물이 위장관의 수성 용액 중에 수가용화 상태로 존재하고, 그렇지 않을 경우, 약물이 위장관에 침전될 수 있어, 그 결과 생체이용률이 낮게 된다는 점이 중요하다.
WO 01/00175호는 보조제 매트릭스 중의 활성 성분들의 고용체인 기계적으로 안정한 약제 투여형을 기술하고 있다. 상기 매트릭스는 N-비닐 피롤리돈의 단일 중합체 또는 공중합체, 및 액체 또는 반고체 계면활성제를 함유한다.
WO 00/57854호는 하나 이상의 활성 화합물, 하나 이상의 열가소성 성형가능한 매트릭스 형성 보조제, 및 10 내지 40중량%의, HLB가 2 내지 18이거나, 20℃에서 액체이거나, 20 내지 50℃의 적점(drop point)을 갖는 표면 활성 물질을 함유하는, 경구 투여용의 기계적으로 안정한 약제 투여형을 기술하고 있다.
US 2005/0208082호는 비타민 E TPGS와 리놀레산의 혼합물을 포함하는 가용화 조성물을 기술하고 있다. 이러한 가용화 조성물은 수성 상에 친유기를 분산시키기 위해 사용된다. 친유기는 친유성 비타민, 코엔자임 Q10, 카로테노이드(carotenoid), 알파-리포산, 필수 지방산과 같은 치료적으로 효과적인 친유기일 수 있다.
US 2005/0236236호는 소수성 약물, 특히 스테로이드의 투여를 위한 약제 조성물을 기술하고 있다. 이러한 약제 조성물은 소수성 약물, 비타민 E 물질 및 계면활성제를 포함한다. 상기 문헌은 소수성 약물과 비타민 E 물질간의 상승 효과를 청구하고 있다.
티로신 키나아제 억제제의 개선된 경구용 고체 투여형에 대한 개발이 지속적으로 요구되고 있다.
본 발명은 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 가용화제(solubilizer)의 고체 분산체 생성물을 포함하는 약제 투여형에 관한 것이다.
본 발명의 투여형에서, 활성 성분은 고용 분산체로서, 또는 바람직하게는 고용체(solid solution)로서 존재한다. 용어 "고체 분산체"는 둘 이상의 성분을 포함하며, 한 성분이 다른 성분 또는 성분들 전반에 균일하게 분산되어 있는 고체 상태(액체 또는 기체 상태와 대조되는)의 시스템을 의미한다. 예를 들어, 활성 성분 또는 활성 성분들의 조합물이 약제학적으로 허용되는 중합체(들) 및 약제학적으로 허용되는 가용화제로 구성된 매트릭스 중에 분산된다. 용어 "고체 분산체"는 일반적으로 다른 상에 분산되어 있는 어느 한 상의 직경이 1㎛ 미만인 작은 입자를 갖는 시스템을 포함한다. 상기 성분의 분산체가, 상기 시스템이 전반적으로 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균질하거나, 하나의 상(열역학에 의해 규정되어)으로 이루어지도록 되어 있는 경우, 이러한 고체 분산체는 "고용체" 또는 "유리질 용액(glassy solution)"으로 불린다. 유리질 용액은 용질(solute)이 유리질 용매에 용해되어 있는 균질한 유리질 시스템이다. 유리질 용액 및 고용체는 바람직한 물리적 시스템이다. 이들 시스템은 열분석(DSC) 또는 X선 회절 분석(WAXS)에 의해 입증되는바와 같이, 의미있는 양의 결정질 또는 미정질 상태의 활성 성분을 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 투여형은 탁월한 안정성에 의해 특징되며, 특히 활성 성분(들)의 재결정화 또는 분해에 대해 높은 내성을 나타낸다.
본 발명의 투여형은 달성가능한 높은 AUC(0 내지 48시간의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적), 달성가능한 높은 Cmax(최대 혈장 농도), 및 낮은 Tmax(최대 혈장 농도에 도달하는 시간)에 의해 특징되는 방출 및 흡수 거동을 나타낸다.
상기 용어 "AUC"는 "곡선 아래 면적(Area Under the Curve)"을 의미하며, 통상적인 의미로, 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적으로서 사용된다. "AUC0-48" 및 "AUC0-∞"는 각각 0 내지 48시간 또는 0 내지 무한 시간의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 상기 티로신 키나아제 억제제가 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)-우레아(ABT 869) (또는 이의 수화물, 용매화물, N-옥사이드, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염)인 투여형을 제공한다. 사람 환자에게 투여되는 경우, 특정 구체예에서, 투여형은 단일 투여 후, 약 0.015㎍/mL/mg 내지 약 0.027㎍/mL/mg, 특히 약 0.023±0.004/mL/mg (평균±SD)의 ABT 869에 대한 Cmax로 특징되는 혈장 프로파일을 형성시킨다.
사람 환자에게 투여되는 경우, 특정 구체예에서, 상기 투여형은 단일 투여 후, 약 1 내지 약 3시간, 특히 약 2.8±0.6 시간의 ABT 869에 대한 Tmax에 의해 특징되는 혈장 프로파일을 형성시킨다.
특정 구체예에서, 사람 환자에게 투여되는 경우, 상기 투여형은 단일 투여 후, 용량 mg당, 약 0.23㎍*hr/mL/mg 내지 약 0.56㎍*hr/mL/mg, 특히 약 0.40±0.10㎍·h/mL/mg의 ABT 869mg당 AUC0-48, 또는 약 0.27㎍*hr/mL/mg 내지 약 0.81㎍*hr/mL/mg, 특히 약 0.55±0.17㎍·h/mL/mg의 ABT 869mg당 AUC0-∞를 형성시킨다.
혈장 농도 프로파일은 0, 1, 3, 4, 6, 8, 24 및 48시간에서의 채혈에 기초하여, 10명 이상의 단식 상태의 건강한 사람의 그룹에서 적합하게 달성될 수 있다. "단식 상태"란 환자가 물 및 수반되는 의약을 제외한 음식 또는 음료의 소비를 투여 전후 2시간 동안 절제하는 것을 의미한다. 농도-시간 포인트가 결정되면, 혈장 농도 프로파일이 예를 들어 컴퓨터 프로그램 또는 사다리꼴법(trapezoidal method)에 의해 계산될 수 있다. 사람에게 10mg의 ABT 869의 단일 용량을 투여하는 것은 본원에서 사용되는 AUC 값을 측정하는데 적합한 것으로 간주된다.
투여형의 바람직한 특징은 투여형이 수성 액체와 접촉하게 되는 경우, 예를 들어 평균 입도가 약 1000nm 미만, 바람직하게는 약 800nm 미만, 특히 약 500nm 미만, 특히 바람직하게는 약 200nm 미만인 미립자를 방출하는 능력이다. 미립자는 용해된 티로신 키나아제 억제제를, 바람직하게는 실질적으로 비결정질 상태로 함유한다. 투여형이 경구적으로 투여되는 경우, 수성 액체는 위액일 것이다. 시험관내 시험용으로, 수성 액체는 적합하게는 900ml 용량의 1N 염산일 수 있다(USP 장치 II).
수성 액체와의 접촉시 형성된 분산물은 또한 예를 들어 경구 액체 투여형 또는 비경구 주입물로서와 같이 유용할 수 있다.
일반적으로, 고체 분산체 생성물은
약 0.5 내지 40중량%, 바람직하게는 약 1 내지 25중량%의 상기 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제,
약 40 내지 97.5중량%, 바람직하게는 약 50 내지 94중량%의 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체,
약 2 내지 20중량%, 바람직하게는 약 5 내지 20중량%의 상기 하나 이상의 가용화제, 및
약 0 내지 15중량%, 바람직하게는 약 0 내지 10중량%의 첨가제를 포함한다.
본 발명의 투여형은 대부분이 고체 분산체 생성물로 구성되지만, 첨가제 및 애주번트가 고체 분산체 생성물을 투여형으로 제형하는데 일반적으로 사용된다. 일반적으로, 투여형은 고체 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 10중량% 이상, 바람직하게는 40중량% 이상, 및 매우 바람직하게는 45중량% 이상의 고체 분산체 생성물을 포함한다.
전형적으로 본 발명의 단일 투여형은 약 0.1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1.0mg 내지 약 50mg, 특히 2.5mg 내지 25mg 당량의 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제를 함유한다.
본 발명의 투여형은 티로신 키나아제 억제제 또는 둘 또는 그 초과의 티로신 키나아제 억제제의 조합물을 포함한다. 본 발명의 투여형은 하나 또는 그 초과의 티로신 키나아제 억제제와 하나 이상의 추가의 활성 성분의 조합물을 포함할 수 있다. 다양한 종류의 티로신 키나아제 억제제가 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 티로신 키나아제 억제제는 ABT 869 [N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아]이며, 이의 제법은 WO 04/113304에 기술되어 있다. ABT 869의 분자 구조식은 하기와 같다:
Figure 112009028328095-PCT00001
추가의 바람직한 티로신 키나아제 억제제는 N-(4-(4-아미노티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-N'-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아이며, 이의 제법은 US 2007/0155758에 기술되어 있다.
사용될 수 있는 추가의 티로신 키나아제 억제제에는 소라페니브(sorafenib) (상표명 Nexavar), 다사티니브(dasatinib), 라파티니브(lapatinib) (상표명 Tykerb), 이마티니브(imatinib) (상표명 Gleevec), 모테사니브(motesanib), 반데타니브(vandetanib) (Zactima), MP-412, 레스타우르티니브(lestaurtinib), XL647, XL999, 탄두티니브(tandutinib), PKC412, 닐로티니브(nilotinib), AEE788, OSI-930, OSI-817, 수니티니브 말레에이트(sunitinib maleate) (상표명 Sutent) 및 악시티니브(axitinib)가 포함된다.
용어 "티로신 키나아제 억제제"는 티로신 키나아제 억제 화합물의 수화물, 용매화물(예컨대, 알코올레이트), N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 포함하는 것으로 의도된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 활성 성분의 염기 형태를 적합한 유기산 및 무기산으로 처리함으로써 용이하게 수득될 수 있는 산 부가염 형태를 포함한다.
산성 양성자를 함유하는 활성 성분은 적합한 유기 염기 및 무기 염기로 처리함으로써 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 특히 수불용성 또는 수용해성이 불량한(또는 "소수성" 또는 "친유성") 화합물에 유용하다. 화합물은 25℃의 수중에서의 용해도가 1g/100ml 미만, 특히 0.1g/100ml 미만인 경우에 수불용성이거나 수용해성이 불량한 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 가용화제"는 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제를 나타낸다. 가용화제는 투여형으로부터 방출된 활성 성분을 즉시 에멀젼화되게 하고/거나 위장관의 수성 액에 활성 성분이 침전하는 것을 억제할 수 있다. 단일 가용화제 뿐만 아니라 가용화제의 조합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 고체 분산체 생성물은 둘 또는 그 초과의 약제학적으로 허용되는 가용화제의 조합물을 포함한다.
바람직한 가용화제는 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리알콕실화된 지방산 에스테르, 예컨대, 폴리알콕실화된 글리세라이드, 폴리알콕실화된 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리알킬렌 글리콜의 지방산 에스테르, 지방 알코올의 폴리알콕실화된 에테르, 토코페릴 화합물 또는 이의 둘 또는 그 초과의 혼합물로부터 선택된다. 이러한 화합물 중 지방산 사슬은 보통 8 내지 22개의 탄소 원자를 포함한다. 폴리알킬렌 옥사이드 블록은 분자당 평균 4 내지 50개의 알킬렌 옥사이드 단위, 바람직하게는 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다.
적합한 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트(Span® 60), 소르비탄 모노올레에이트 (Span® 80), 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 모노올레에이트이다.
적합한 폴리알콕실화된 소르비탄 지방산 에스테르의 예는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(Tween® 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트 (Tween® 65), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레에이트(Tween® 85), 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트 또는 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노올레에이트이다.
적합한 폴리알콕실화된 글리세라이드는 예를 들어, 천연 또는 수소화된 글리세라이드의 알콕실화에 의해, 또는 천연 또는 수소화된 글리세라이드의 폴리알킬렌 글리콜에 의한 트랜스에스테르화에 의해 수득된다. 구입가능한 예는 가테포쎄(Gattefosse)로부터의 상품명 겔루서®(Gelucire®) 및 라브라필®(Labrafil®), 예를 들어, 겔루서® 44/14(수소화된 팜 커넬 오일(palm kernel oil)을 PET 1500으로 트랜스에스테르화시켜 제조된 라우로일 마크로골(macrogol) 32 글리세라이드), 겔루서® 50/13(수소화된 팜유를 PEG 1500으로 트랜스에스테르화시켜 제조된, 스테아로일 마크로골 32 글리세라이드) 또는 라브라필 M1944 CS(살구씨 오일(apricot kernel oil)을 PEG 300으로 트랜스에스테르화시켜 제조된 올레오일 마크로골 6 글리세라이드)로 입수할 수 있는 것들과 같은 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시놀레에이트 35, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리히드록시스테아레이트 40 (Cremophor® RH40, BASF AG) 및 폴리알콕실화된 글리세라이드이다.
적합한 폴리알킬렌 글리콜의 지방산 에스테르는 예를 들어, PEG 660 히드록시-스테아르산(12-히드록시스테아르산(70mol%)과 30몰%의 에틸렌 글리콜의 폴리글리콜 에스테르)이다.
적합한 지방 알코올의 폴리알콕실화된 에테르는 예를 들어 PEG (2) 스테아릴 에테르(Brij® 72), 마크로골 6 세틸스테아릴 에테르 또는 마크로골 25 세틸스테아릴 에테르이다.
일반적으로, 토코페릴 화합물은 하기 화학식에 상응한다:
Figure 112009028328095-PCT00002
상기 식에서, Z는 연결기이고, R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-C4 알킬이고, n은 5 내지 100, 바람직하게는 10 내지 50의 정수이다. 일반적으로, Z는 글루타르산, 석신산 또는 아디프산과 같은 지방족 이염기성 산의 잔기이다. 바람직하게는, R1 및 R2 둘 모두는 수소이다.
규정된 HLB(친수성 친유성 균형) 값을 갖는 가용화제 또는 가용화제의 조합이 다른 가용화제에 비해 바람직한 것으로 나타났다.
HLB 시스템(Fiedler, H. B., Encylopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))은 친유성 물질이 보다 낮은 HLB 값을 수용하고 친수성 물질이 보다 높은 HLB 값을 수용하는, 계면활성제에 대한 수치 값을 설명한다.
단일 가용화제가 사용되는 경우, 적합하게는 HLB 값은 3.5 내지 13, 바람직하게는 4 내지 11이다.
둘 또는 그 초과의 약제학적으로 허용되는 가용화제가 사용되는 경우, 약제학적으로 허용되는 가용화제의 조합물의 평균 HLB 값은 4.5 내지 12, 바람직하게는 5 내지 11이다. 평균화된 HLB 값은 각각 개별 가용화제의 HLB 값을 가용화제의 총량에 대해 개개의 가용화제의 비율로 곱하고, 개별 가용화제의 기여분을 함께 더함으로써 계산될 수 있다.
상당히 예상밖으로, 비교적 높은 HLB 값을 갖는 하나 이상의 가용화제와 비교적 낮은 HLB 값을 갖는 하나 이상의 가용화제의 조합물이 특히 유용한 것으로 입증되었다. 높은 HLB의 가용화제는 적합하게는 8 내지 15, 바람직하게는 10 내지 14 범위의 HLB 값을 갖는다. 낮은 HLB의 가용화제는 적합하게는 3 내지 6, 바람직하게는 3.5 내지 5 범위의 HLB 값을 갖는다. 높은 HLB의 가용화제와 낮은 HLB의 가용화제의 중량비는 9:1 내지 1:9, 바람직하게는 5:1 내지 1:5 범위일 수 있다.
8 내지 15 범위의 HLB 값을 갖는 가용화제는 크레모포(Cremophor)® RH40(HLB 13), 트윈(Tween)® 65(HLB 10.5), 및 트윈® 85(HLB 11)로부터 선택될 수 있다. 바람직한 높은 HLB의 가용화제는 폴리알킬렌 글리콜 부분을 지닌 토코페닐 화합물이다.
바람직한 토코페릴 화합물은 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트이며, 이는 일반적으로 비타민 E TPGS로서 약어로 사용된다. 비타민 E TPGS는 d-알파-토코페릴산 석시네이트를 폴리에틸렌 글리콜 1000으로 에스테르화시킴으로써 제조된 천연 비타민 E의 수용성 형태이다. 비타민 E TPGS는 이스트맨 케미컬 컴패니(Eastman, Chemical Company, Kingsport, TN, USA)로부터 입수할 수 있으며, US 약전(NF)에 기입되어 있다.
3 내지 6 범위의 HLB 값을 갖는 가용화제는 스판(Span)® (HLB 4.7), 스판® 80 (HLB 4.3), 라브라필(Labrafil) M1944 CS (HLB 4.0) 및 브리즈(Brij)® 72 (HLB 4.9)로부터 선택될 수 있다.
바람직한 낮은 HLB 가용화제는 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르 또는 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르와 알킬렌 글리콜 지방산 디에스테르의 혼합물이다.
바람직한 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르는 프로필렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(카테포쎄(Gattefosse, France)사로부터 상표명 라우로글리콜(LAUROGLYCOL)®로 입수가능함)이다. 구입가능한 프로필렌 글리콜 라우르산 모노 에스테르 생성물은 모노라우레이트와 디라우레이트의 혼합물로 구성된다. 두 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 생성물은 유럽 약전에 명시되어 있다(각각 "타입 I" 및 "타입 II"로서 언급됨). 두 타입 모두 본 발명을 수행하기에 적합하며, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 "타입 I"이 가장 바람직하다. HLB 값이 약 4인 이러한 "타입 I" 생성물은 45 내지 70%의 모노-라우레이트와 30 내지 55%의 디라우레이트의 혼합물로 구성된다. "타입 II" 생성물은 유럽 약전에 따르면 최소 90%의 모노라우레이트와 최대 10%의 디라우레이트를 갖는 것으로서 명시되어 있다.
알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르와 알킬렌 글리콜 지방산 디에스테르의 혼합물이 사용될 경우, 이는 에스테르 혼합물의 중량에 대해 바람직하게는 40중량% 이상의 모노 에스테르, 특히 45 내지 95중량%의 모노 에스테르를 함유한다.
따라서, 바람직한 구체예에서, 가용화제의 조합물은 (i) 폴리알킬렌 글리콜 부분을 지닌 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르 또는 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르와 알킬렌 글리콜 지방산 디에스테르의 혼합물을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 중합체는 수용성 중합체, 수분산성 중합체 또는 수팽윤성 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 중합체는 수중 맑은 균질한 용액을 형성하는 경우에 수용성인 것으로 간주된다. 2%(w/v)로 수용액 중에 20℃에서 용해되는 경우, 수용성 중합체는 바람직하게는 겉보기 점도가 1 내지 5000mPa.s, 보다 바람직하게는 1 내지 700mPa.s, 매우 바람직하게는 5 내지 100mPa.s이다. 수분산성 중합체는, 물과 접촉하는 경우 맑은 용액보다는 콜로이드성 분산액을 형성하는 것들이다. 물 또는 수용액과 접촉할 경우, 수팽윤성 중합체는 일반적으로 고무와 같은 겔을 형성한다.
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 약제학적으로 허용되는 중합체는 약 40℃ 이상, 바람직하게는 약 +50℃ 이상, 매우 바람직하게는 약 80 내지 180℃의 Tg를 갖는다. "Tg"는 유리 전이 온도를 의미한다. 유기 중합체의 Tg 값을 측정하는 방법은 문헌("Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L.H. Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992)에 기술되어 있다. Tg 값은 중합체를 구성하는 각각의 개별 단량체(i)로부터 유도된 단일중합체에 대한 Tg 값의 가중합(weighted sum)으로서 계산될 수 있다: Tg = Σ WiXi (여기에서, W는 유기 중합체 중 단량체(i)의 중량%이고, X는 단량체(i)로부터 유래된 단일중합체에 대한 Tg 값이다). Tg 값은 문헌("Polymer Handbook", 2nd Edition by J. Brandrup 및 E.H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975)으로부터 구해질 수 있다.
고체 분산체 생성물에 함유되는 여러 첨가제 또는 심지어 활성 성분(들) 자체는 중합체에 대해 가소화 효과를 나타내며, 이에 따라 최종 용융 처리된 혼합물이 이의 제조에 사용되는 출발 중합체보다 다소 낮은 Tg를 갖도록 중합체의 Tg를 낮출 수 있다. 일반적으로, 최종 고체 분산체 생성물의 Tg는 10℃ 또는 그 초과, 바람직하게는 15℃ 또는 그 초과, 보다 바람직하게는 20℃ 또는 그 초과, 매우 바람직하게는 30℃ 또는 그 초과이다.
예를 들어, 바람직한 약제학적으로 허용되는 중합체는
N-비닐 락탐의 단일중합체 및 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈의 단일중합체 및 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP), N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체,
셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 특히, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스; 히드록시알킬셀룰로스, 특히 히드록시프로필셀룰로스; 히드록시알킬알킬셀룰로스, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로스; 셀룰로스 프탈레이트 또는 석시네이트, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트;
고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체;
폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜-그라프트 공중합체(바스프 아게(BASF AG, Ludwigshafen, Germany)로부터 콜리코트(Kollicoat)® IR로서 입수할 수 있음);
폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예컨대, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트) 및 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트);
폴리아크릴아미드;
비닐 아세테이트 중합체, 예컨대, 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(또한, 부분적으로 비누화된 "폴리비닐 알코올"로서 언급됨);
폴리비닐 알코올; 및
올리고- 및 폴리사카라이드, 예컨대, 카라기난(carageenan), 갈락토만난 및 크산탄 검, 또는 이의 하나 이상의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
이들 중에서, N-비닐 피롤리돈의 단일중합체 또는 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체가 바람직하다. 특히 바람직한 중합체는 공중합체의 60중량%의 N-비닐 피롤리돈과 공중합체의 40중량%의 비닐 아세테이트의 공중합체이다.
적합하게 사용될 수 있는 추가의 중합체는 PVP와 폴리비닐아세테이트의 혼합물을 포함하는 콜리돈(Kollidon)® SR (바스프 아게(BASF AG, Ludwigshafen, Germany)로부터 입수할 수 있음)이다.
고체 분산체 생성물은 여러 방법으로 제조될 수 있다. 고체 분산체 생성물은 용매 증발법에 의해 제조될 수 있다. 용매 증발법에서, 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 가용화제는 통상의 용매 또는 용매 조합물에 용해되고, 용매가 얻어진 용액으로부터 증발에 의해 제거된다.
바람직하게는, 고체 분산체 생성물은 용융 압출(melt-extrusion)에 의해 제조된다. 용융 압출 공정은 활성 성분 또는 활성 성분의 조합물, 약제학적으로 허용되는 중합체 및 가용화제의 균질한 용융물을 제조하는 단계 및 이러한 용융물을 고화될 때까지 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융"은 한 성분이 다른 성분에 균질하게 포함될 수 있는 액체 또는 고무와 같은 형태로 전이하는 것을 의미한다. 일반적으로, 한 성분이 용해되고, 다른 성분이 그 용융물에 용해되면, 이에 따라 용액을 형성한다. 용융은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 연화점보다 높게 가열하는 것을 포함한다. 용융물의 제조는 여러 방법으로 이루어질 수 있다. 성분의 혼합은 용융물의 형성 전, 동안 또는 후에 일어날 수 있다. 예를 들어, 성분이 먼저 혼합된 후 용융되거나, 동시에 혼합되고 용융될 수 있다. 일반적으로, 용융물은 활성 성분을 효과적으로 분산시키기 위해 균질화된다. 또한, 먼저 약제학적으로 허용되는 중합체를 용융시킨 후, 활성 성분을 혼합하고 균질화시키는 것이 편리할 수 있다.
일반적으로, 용융 온도는 70 내지 250℃, 바람직하게는 80 내지 180℃, 매우 바람직하게는 100 내지 140℃의 범위이다.
활성 성분은 그 자체로서, 알코올, 지방족 탄화수소 또는 에스테르와 같은 적합한 용매 중의 용액 또는 분산액으로서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 용매는 액체 이산화탄소이다. 용매는 용융물의 제조시 예를 들어, 증발되는 것과 같이 제거될 수 있다.
여러 첨가제, 예를 들어, 유동 조절제, 예컨대, 콜로이드성 실리카; 윤활제, 벌크화제(충전제), 붕해제, 가소제, 안정화제, 예컨대 항산화제, 광안정화제, 라디칼 스캐빈져(radical scavenger), 또는 미생물 침습에 대한 안정화제가 용융물에 포함될 수 있다.
용융 및/또는 혼합은 이러한 용도를 위한 통상적인 장치에서 일어날 수 있다. 특히 적합한 것은 압출기 또는 반죽기이다. 적합한 압출기로는 단일 스크류 압출기, 인터메싱(intermeshing) 스크류 압출기 또는 그 밖의 다중스크류 압출기, 바람직하게는, 트윈 스크류 압출기가 있으며, 이러한 압출기는 동회전되거나 역회전될 수 있으며, 임의로 용융물을 혼합하거나 분산시키기 위한 반죽 디스크 또는 그 밖의 스크류 부재가 구비될 수 있다. 또한, 압출기의 종류 또는 사용되는 압출기내의 구성의 종류에 의해 작업 온도가 결정되는 것으로 인지되어야 할 것이다. 압출기에서 성분들을 용융, 혼합 및 분해시키는 데 필요한 에너지의 일부는 가열 부재에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 압출기내 물질의 마찰 및 전단이 또한 혼합물에 상당량의 에너지를 제공할 수 있으며, 성분들의 균질한 용융물의 형성을 보조할 수 있다.
압출기로부터 배출되는 압출물은 반죽같은 것에서 점성이 있는 것에 이른다. 압출물을 고화시키기 전에, 압출물은 사실상 임의의 바람직한 형상으로 직접 성형될 수 있다. 압출물의 성형은 그 표면 상에 상호 매칭되는 함몰부를 갖는 두 개의 역회전 롤러를 갖는 캘린더(calender)에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 광범위한 정제 형태는 상이한 함몰부 형태를 갖는 롤러를 사용함으로써 달성될 수 있다. 롤러가 그 표면 상에 함몰부를 갖지 않을 경우에는, 필름이 얻어질 수 있다. 다르게는, 압출물은 사출 성형에 의해 목적하는 형태로 모울딩될 수 있다. 다르게는, 압출물은 고화 전(핫-컷(hot-cut)) 또는 고화 후(콜드-컷(cold-cut))에, 이형 압출(profile extrusion)로 처리되고, 조각으로 절삭된다.
추가로, 압출물이 기체, 예를 들어, 이산화탄소, 또는 휘발성 화합물, 예를 들어, 저분자량 탄화수소, 또는 기체로 열적 분해가능한 화합물과 같은 추진제를 함유할 경우, 포움(foam)이 형성될 수 있다. 추진제는 압출기내 비교적 높은 압력 조건 하에서 압출물에 용해되며, 압출물이 압출기 다이로부터 나올 때, 압력이 급격히 해제된다. 따라서, 추진제의 가행성(solvability)은 감소하고/하거나 추진제가 기화하여 포움이 형성된다.
임의로, 형성되는 고체 분산체 생성물은 과립으로 밀링되거나 분쇄된다. 이후, 과립은 캡슐로 충전되거나 압축될 수 있다. 압축은 과립을 포함하는 분말 덩어리가 고압 하에서 응축되어 다공성이 낮은 압축물, 예를 들어, 정제를 얻는 공정을 의미한다. 분말 덩어리의 압축은 보통 타정기(tablet press)에서, 보다 특히 두 개의 이동 펀치 사이의 스틸 다이(steel die)에서 이루어진다.
바람직하게는, 유동 조절제, 붕해제, 벌크화제(충전제) 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제가 과립을 압축하는데 사용된다. 붕해제는 위에서 압축물의 신속한 붕해를 촉진하며, 유리된 과립을 서로 분리되게 유지시킨다. 적합한 붕해제는 가교된 중합체, 예컨대, 가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스이다. 적합한 벌크화제("충전제"라고도 함)는 락토스, 인산수소칼슘, 미정질 셀룰로스(아비셀(Avicel)®), 산화마그네슘, 감자 또는 옥수수 전분, 이소말트(isomalt), 폴리비닐 알코올로부터 선택된다.
적합한 유동 조절제는 고분산 실리카(에어로실(Aerosil)®), 및 동물 또는 식물성 지방 또는 왁스로부터 선택된다.
윤활제는 바람직하게는 과립을 압축시키는 데 사용된다. 적합한 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, Mw가 1000 내지 6000인), 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크 등으로부터 선택된다.
여러 그 밖의 첨가제, 예를 들어, 아조 염료와 같은 염료, 산화알루미늄 또는 이산화티탄과 같은 유기 또는 무기 안료, 또는 천연 기원 염료; 산화방지제, 광안정화제, 라디칼 스캐빈져 또는 미생물 침습에 대한 안정화제와 같은 안정화제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 투여형은 여러 층을 구성하는 투여형으로서, 예를 들어, 적층된 또는 다층의 정제로서 제공될 수 있다. 이러한 형태는 개방형 또는 폐쇄형일 수 있다. "폐쇄 투여형"은 한 층이 하나 이상의 다른 층에 의해 완전히 둘러 싸인 형태의 것들이다. 다층 형태는 서로 비상용성인 두 개의 활성 성분이 가공될 수 있거나, 활성 성분(들)의 방출 특성이 조절될 수 있다는 이점을 갖는다. 예를 들어, 외각 층중 어느 하나에 활성 성분을 포함함으로써 초기 용량을 제공하고, 내층(들)에 활성 성분을 포함함으로써 유지 용량을 제공할 수 있다. 다층 정제 타입은 과립의 둘 이상의 층을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 다층 투여형은 "공압출"로서 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 사실상, 상기 공정은 상기 설명된 바와 같이 둘 이상의 상이한 용융 조성물의 제조 및 이러한 용융된 조성물의 조인트 공압출 다이(joint coextrusion die)로의 공급을 포함한다. 공압출 다이의 형상은 요구되는 약물 형태에 따른다. 예를 들어, 평면 다이 갭을 지닌 다이(소위, 슬롯(slot) 다이), 및 환형 슬릿을 지닌 다이가 적합하다.
이러한 투여형의 포유 동물에 의한 섭취를 용이하게 하기 위해, 투여형을 적합한 형상으로 제공하는 것이 유리하다. 그러므로, 편안하게 삼켜질 수 있는 큰 정제는 둥근 형상보다는 긴 형상이 바람직하다.
또한, 정제 상의 필름 코트(film coat)는 쉽게 삼켜질 수 있게 한다. 또한, 필름 코트는 맛을 향상시키고, 외관을 좋게 한다. 경우에 따라, 필름 코트는 장용 코트(enteric coat)일 수 있다. 필름 코트는 일반적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체와 같은 중합체 필름 형성 물질을 포함한다. 필름 형성 중합체 이외에, 필름 코트는 추가로 가소제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어, 트윈(Tween)® 타입, 및 임의로 안료, 예를 들어, 이산화티탄 또는 산화철을 포함할 수 있다. 또한, 필름 코팅은 점착 방지제로서 탈크를 포함할 수 있다. 필름 코트는 일반적으로 투여형의 약 5중량% 미만으로 고려된다.
본 발명의 투여형은 증식성 질환, 특히 종양 또는 암의 치료에 유용하다. 증식성 질환은 신경섬유종증(neurofibromatosis), 결절성 경화증(tuberous sclerosis), 혈관종(hemangiomas) 및 림프관신생(lymphangiogenesis), 자궁경부, 항문 및 구강암(cervical, anal and oral cancers), 눈 또는 안구 암(eye or ocular cancer), 위암(stomach cancer), 결장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 직장암(rectal cancer), 간암(liver cancer), 췌장암(pancreas cancer), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 자궁목의 암(cervix uteri cancer), 자궁체 암(corpus uteri cancer), 난소암(ovary cancer), 전립선암(prostate cancer), 고환암(testis cancer), 신장암(renal cancer), 뇌암(brain cancer), 중추신경계의 암(cancer of the central nervous system), 두경부암(head and neck cancer), 인후암(throat cancer), 피부 흑색종(skin melanoma), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 유잉육종(Ewing's Sarcoma), 카포시육종(Kaposi's Sarcoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma) 및 평편상피세포암종(squamous cell carcinoma), 소세포폐암(small cell lung cancer), 융모막암종(choriocarcinoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 혈관육종(angiosarcoma), 혈관내피세포종(hemangioendothelioma), 윌름스 종양(Wilms Tumor), 신경모세포종(neuroblastoma), 구강/인두암(mouth/pharynx cancer), 식도암(esophageal cancer), 후두암(larynx cancer), 림프종(lymphoma), 다발골수종(multiple myeloma); 심장 비대(cardiac hypertrophy), 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration) 및 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
정확한 투여 용량 및 횟수는 치료받는 특정 조건, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반적인 물리적 상태 뿐만 아니라 그 밖의 약물 치료에 따르며, 당업자들에게 널리 공지된 바와 같이 개인별로 채택될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 추가로 설명할 것이다.
실시예 1: 고체 분산체 생성물의 제조
다양한 조성의 제형을 하기 표 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 활성 성분인 (N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)-우레아 에탄올레이트)를, 터블러 블렌더(turbula blender)에서 콜리돈(Kollidon) VA64 (60중량%의 N-비닐 피롤리돈과 40중량%의 비닐 아세테이트의 공중합체)와 가용화제 (들)의 사전 과립화된 혼합물과 혼합하였다. 추가로, 유동 특성을 개선시키기 위해 1%의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 첨가하였다. 분말 혼합물을 표 1에 기재된 압출 온도 및 회전 속도로 레이스트리츠 마이크로 18 GMP-압출기(Leistritz micro 18 GMP-extruder)에서 압출하였다.
Figure 112009028328095-PCT00003
Figure 112009028328095-PCT00004
실시예 2: 생체이용률 평가
경구 생체이용률 연구에 대한 프로토콜
생체이용률 평가를 위해, 실시예 1에서 수득된 압출물을 밀링(milling)하고, 캡슐에 충전시켰다. 각각의 캡슐은 25mg의 ABT 869를 함유하였다.
본 연구는 2-처리, 2-기간 교차 연구에서 참조로서 액체 임상 제형(에탄올-계면활성제 용액 중의 4.0중량% ABT 869)으로 수행하였다.
도그들(비글 도그, 성별 혼합, 체중 대략 10kg)에게 27% 지방 함유의 균형잡힌 식단을 제공하고, 물을 마음대로 먹도록 허용하였다. 각 도그에게 대략 투여 30분 전에 100㎍/kg 피하 용량의 히스타민을 투여하였다. 각각 25mg ABT 869에 상응하는 단일 용량을 각각의 도그에게 투여하였다. 이러한 용량 다음에 대략 10ml의 물을 투여하였다. 투여 전과, 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 24시간 후에, 각각의 동물로부터 혈액 샘플을 얻었다. 혈장을 원심분리에 의해 적혈구로부터 분리시키고, 분석할 때까지 동결시켰다(-30℃). ABT 869 억제제의 농도를 낮은 파장의 UV 검출로 역상 HPLC에 의해 측정한 후, 혈장을 액체-액체 추출하였다. 곡선 아래 면적(AUC)를 연구하는 시간 동안에 사다리꼴법에 의해 계산하였다. 각각의 투여형을 5 또는 6마리의 도그를 포함하는 그룹에서 평가하고; 기록된 값을 각 도그 그룹에 대해 평균내었다.
표 2: 교차 연구 디자인으로의 도그 연구 결과
Figure 112009028328095-PCT00005
* 이 값은 참조로서 액체 임상 제형의 생체이용률에 대해 비교되는 상대적 생체이용률로서 기록된 것이다.
실시예 3: 정제의 제조
실시예 1의 절차 이후에, 압출물을 하기 표 3에 열거된 고체 분산체 생성물 성분으로부터 수득하였다. 압출물을 냉각되게 하였다. 고화된 압출물을 밀링시키고, 분말을 표 3에 열거된 정제화 부형제(tabletting excipient)와 블렌딩하였다. 타정기를 사용하여 각각 2.5mg 또는 10mg의 ABT-869를 함유하는 정제를 제조하였다.
표 3: 정제 조성물
성분 %(w/w)
고체 분산체 생성물
ABT-869 에탄올레이트 2.50
콜리돈 VA64 39.75
프로필렌 글리콜 모노라우레이트(타입 I) 5.00
비타민 E-TPGS 2.50
콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 타입 에어로실 200 0.25
정제화 부형제
만니톨 48.50
콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 타입 에어로실 200 1.00
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.50
실시예 4: 사람에서의 약동학적 평가
상기 제조된 바와 같은, 10mg 용량의 ABT-869 에탄올레이트를 함유하는 정제를, 아침에 단식 상태(물 및 수반되는 의약을 제외한 음식 또는 음료의 소비가 투여 전후 2시간 동안 없는 것으로 정의됨)에서 240ml의 물과 함께 11명의 환자에게 투여하였다. 투여 후, 4mL의 혈액 샘플을 약동학적 분석을 위해 하기 시간에 채혈하였다: 0 (투여전), 1, 3, 4, 6, 8, 24 및 48 시간. 이들 샘플을 액체크로마토그래피/탄뎀 질량 분광법(Liquid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry (LCMS/MS))을 사용하여 ABT-869 혈장 농도에 대해 분석하였다. 검정을 위한 최소 정량 한계(lower limit of quantification (LLOQ))는 1.1ng/mL였다.
관찰된 최대 혈장 농도(Cmax), Cmax에 대한 시간(Tmax), 0 내지 최종 측정가능한 농도에 대한 시간에서의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC) (AUC0-48) 및 O 내지 무한대 시간에서의 AUC (AUC∞)를 포함하는 약동학적 매개변수를 윈논린 프로페셔널 버젼 5.2 소프트웨어(WinNonlin Professional version 5.2 software)를 사 용하여 논-컴파트멘탈 방법(non-compartmental method)에 의해 측정하였다.
투여량 mg당 AUC0-48은 0.40±0.10㎍·h/mL/mg (평균±SD)인 반면 투여량 mg당 AUC∞는 0.55±0.17·h/mL/mg였다. 투여량 mg당 Cmax는 0.023±0.004㎍/mL/mg가 되는 것으로 계산되었다. ABT-869 정제는 Tmax가 2.8±0.6h이었다. ABT-869 정제의 대상간 다양성(intersubject variability)은 Cmax에서 17%였고, AUC0-48에서 25%였다.

Claims (31)

  1. 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 가용화제(solubilizer)의 고체 분산체 생성물(solid dispersion product)을 포함하는 약제 투여형(dosage form).
  2. 제 1항에 있어서, 수성 액체와의 접촉시 평균 입도가 약 1000nm 미만인 입자를 방출하며, 이러한 입자가 용해된 티로신 키나아제 억제제를 함유하는 약제 투여형.
  3. 제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 가용화제가 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화된 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화된 지방 알코올 에테르, 토코페릴 화합물 또는 이들의 둘 또는 그 초과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 투여형.
  4. 제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 가용화제의 HLB 값이 3.5 내지 13의 범위인 약제 투여형.
  5. 제 1항에 있어서, 둘 또는 그 초과의 약제학적으로 허용되는 가용화제의 조합물을 포함하는 약제 투여형.
  6. 제 5항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 가용화제의 조합물의 평균 HLB 값이 4.5 내지 12의 범위인 약제 투여형.
  7. 제 5항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 가용화제의 조합물이 (i) HLB 값이 8 내지 15의 범위인 하나 이상의 가용화제 및 (ii) HLB 값이 3 내지 6의 범위인 하나 이상의 가용화제를 포함하는 약제 투여형.
  8. 제 7항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 가용화제의 조합물이 (i) 폴리알킬렌 글리콜 부분을 지닌 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의, 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 또는 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르와 알킬렌 글리콜 지방산 디에스테르의 혼합물을 포함하는 약제 투여형.
  9. 제 8항에 있어서, 토코페릴 화합물이 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트인 약제 투여형.
  10. 제 8항에 있어서, 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르가 프로필렌 글리콜 모노라우레이트인 약제 투여형.
  11. 제 8항에 있어서, 토코페릴 화합물과 알킬렌 글리콜 지방산 에스테르의 중량 비가 9:1 내지 1:9의 범위인 약제 투여형.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 N-비닐 피롤리돈의 단일중합체 또는 공중합체인 약제 투여형.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체인 약제 투여형.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 티로신 키나아제 억제제가 소라페니브(sorafenib), 다사티니브(dasatinib), 라파티니브(lapatinib), 이마티니브(imatinib), 모테사니브(motesanib), 반데타니브(vandetanib), MP-412, 레스타우르티니브(lestaurtinib), XL647, XL999, 탄두티니브(tandutinib), PKC412, 닐로티니브(nilotinib), AEE788, OSI-930, OSI-817, 수니티니브 말레에이트(sunitinib maleate), 악시티니브(axitinib),
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)-우레아(ABT 869);
    N-(4-(4-아미노티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-N'-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아; 또는 이들의 염 또는 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 투여형.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 티로신 키나아제 억제제가 수용해성이 불량한 약제 투여형.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 티로신 키나아제 억제제가 분자 구조에 하나 이상의 우레아 부분을 포함하는 약제 투여형.
  17. 제 1항에 있어서, 유동 조절제, 붕해제, 벌크화제 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유하는 약제 투여형.
  18. 제 1항에 있어서, 고체 분산체 생성물이 약 0.5 내지 40중량%의 상기 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제, 약 40 내지 97.5중량%의 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체, 약 2 내지 20중량%의 상기 하나 이상의 가용화제, 및 약 0 내지 15중량%의 첨가제를 포함하는 약제 투여형.
  19. 제 1항에 있어서, 고체 분산체 생성물이 용융 가공되고 고화된 혼합물인 약제 투여형.
  20. 제 1항에 있어서, 고체 분산체 생성물이 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 가용화제를 통상의 용매 또는 용매 조합물에 용해시키고, 얻어진 용액을 증발 시킴으로써 수득되는 약제 투여형.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 티로신 키나아제 억제제가 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)-우레아(ABT 869)이고, 사람 환자에게 투여되는 경우, 단일 투여 후, 약 0.015㎍/mL/mg 내지 약 0.027㎍/mL/mg의 ABT 869에 대한 Cmax로 특징되는 혈장 프로파일을 형성시키는 약제 투여형.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 티로신 키나아제 억제제가 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)-우레아(ABT 869)이고, 사람 환자에게 투여되는 경우, 단일 투여 후, 1 내지 약 3시간의 ABT 869에 대한 Tmax에 의해 특징되는 혈장 프로파일을 형성시키는 약제 투여형.
  23. 제 1항에 있어서, 상기 티로신 키나아제 억제제가 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)-우레아(ABT 869)이고, 사람 환자에게 투여되는 경우, 단일 투여 후, 투여량 mg당, 약 0.23㎍*hr/mL/mg 내지 약 0.56㎍*hr/mL/mg의 ABT 869의 mg당 AUC0-48에 의해 특징되는 혈장 프로파일을 형성시키는 약제 투여형.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 티로신 키나아제 억제제가 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸 -4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)-우레아(ABT 869)이고, 사람 환자에게 투여되는 경우, 단일 투여 후, 투여량 mg당, 약 0.27㎍*hr/mL/mg 내지 약 0.81㎍*hr/mL/mg의 ABT 869의 mg당 AUC0-∞에 의해 특징되는 혈장 프로파일을 형성시키는 약제 투여형.
  25. 제 1항의 약제 투여형을 증식성 질환의 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 증식성 질환이 종양 또는 암으로부터 선택되는 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 증식성 질환이 신경섬유종증(neurofibromatosis), 결절성 경화증(tuberous sclerosis), 혈관종(hemangiomas) 및 림프관신생(lymphangiogenesis), 자궁경부, 항문 및 구강암(cervical, anal and oral cancers), 눈 또는 안구 암(eye or ocular cancer), 위암(stomach cancer), 결장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 직장암(rectal cancer), 간암(liver cancer), 췌장암(pancreas cancer), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 자궁목의 암(cervix uteri cancer), 자궁체 암(corpus uteri cancer), 난소암(ovary cancer), 전립선암(prostate cancer), 고환암(testis cancer), 신장암(renal cancer), 뇌암(brain cancer), 중추신경계의 암(cancer of the central nervous system), 두경부암(head and neck cancer), 인후암(throat cancer), 피부 흑색종(skin melanoma), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 유잉육종(Ewing's Sarcoma), 카포시육종(Kaposi's Sarcoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma) 및 평편상피세포암종(squamous cell carcinoma), 소세포폐암(small cell lung cancer), 융모막암종(choriocarcinoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 혈관육종(angiosarcoma), 혈관내피세포종(hemangioendothelioma), 윌름스 종양(Wilms Tumor), 신경모세포종(neuroblastoma), 구강/인두암(mouth/pharynx cancer), 식도암(esophageal cancer), 후두암(larynx cancer), 림프종(lymphoma), 다발골수종(multiple myeloma); 심장 비대(cardiac hypertrophy), 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration) 및 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 제 1항의 고체 투여형을 제조하는 방법으로서,
    a) 상기 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체 및 상기 하나 이상의 가용화제의 균일한 용융물을 제조하고,
    b) 용융물을 고화시켜 고체 분산체 생성물을 수득하는 것을 포함하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 고체 분산체 생성물을 분쇄하고, 상기 고체 분산체 생성물을 정제로 압축하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제 28항에 있어서, 상기 고체 분산체 생성물을 분쇄하고, 상기 고체 분산체 생성물을 캡슐 쉘(capsule shell)에 충전시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제 28항에 있어서, 용융물을 고화시키기 전에 필름 또는 포움(foam)으로 성형시키는 방법.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015065135A1 (ko) * 2013-11-04 2015-05-07 아주대학교산학협력단 다사티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2017200325A1 (ko) * 2016-05-19 2017-11-23 건국대학교 산학협력단 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법
KR20190048867A (ko) * 2017-10-31 2019-05-09 주식회사 삼양바이오팜 수용해도 및 생체이용율이 개선된 소라페닙 나노입자 경구용 조성물 및 이의 제조 방법
WO2021125788A1 (ko) * 2019-12-17 2021-06-24 주식회사 삼양홀딩스 수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조 방법

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000041698A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
DE602004007382T2 (de) 2003-05-20 2008-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
DE602004010407T2 (de) 2003-07-23 2008-10-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Fluorsubstituierter omega-carboxyaryldiphenylharnstoff zur behandlung und prävention von krankheiten und leiden
US7772404B2 (en) * 2007-10-19 2010-08-10 Abbott Laboratories Crystalline form 2 of the chemotherapeutic N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N′-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
US7994208B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-09 Abbott Laboratories Crystalline chemotherapeutic
AU2008313622A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Solid dispersion product of N-aryl urea-based drugs
US7960564B2 (en) * 2007-10-19 2011-06-14 Abbott Laboratories Crystalline chemotherapeutic
US7947843B2 (en) * 2007-10-19 2011-05-24 Abbott Laboratories Crystalline chemotherapeutic
US7943782B2 (en) * 2007-10-19 2011-05-17 Abbott Laboratories Crystalline chemotherapeutic
WO2009100176A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
JP2011525241A (ja) * 2008-06-18 2011-09-15 アボット・ラボラトリーズ ＰｌＧＦ−１コンパニオン診断方法および製品
WO2010100248A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of disorders mediated by the leucine zipper- and sterile alpha motif-containing kinase (zak)
EP2255792A1 (en) * 2009-05-20 2010-12-01 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions for N-[2-(Diethylamino)ethyl]5-[(fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2,4-dimenthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
CA2775601C (en) 2009-09-28 2017-10-03 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
NZ605434A (en) * 2010-06-09 2014-03-28 Abbvie Bahamas Ltd Solid dispersions containing kinase inhibitors
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
AR086913A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-29 Novartis Ag 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas
US9216172B2 (en) 2011-08-04 2015-12-22 National Cancer Center Method for determining effectiveness of cancer treatment by assessing the presence of a KIF5B-RET chimeric gene
MX371297B (es) * 2012-01-13 2020-01-24 Xspray Microparticles Ab Una composición farmacéutica que comprende nanopartículas híbridas amorfas estables, de al menos un inhibidor de proteína quinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz.
CA2860932C (en) 2012-01-13 2021-02-16 Magnus Brisander A pharmaceutical composition comprising stable, amorphous hybrid nanoparticles of at least one protein kinase inhibitor and at least one polymeric stabilizing and matrix-forming component
KR101386697B1 (ko) 2012-06-18 2014-04-18 아주대학교산학협력단 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물
CA3056348A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel amorphous dispersion of 4-methyl-3-quinolin-3-ylethynyl-benzoic acid n'-(2-chloro-6-methyl-benzoyl) hydrazide
JP7234128B2 (ja) * 2017-03-15 2023-03-07 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド シクロプロパンカルボン酸（５－｛５－［ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）ヒドラジノカルボニル］－２－メチル－フェニルエチニル｝－ピリジン－２イル）アミドの新規非晶質分散体
CA3102381A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Handa Oncology, Llc Kinase inhibitor salts and compositions thereof
CN110801434A (zh) * 2019-10-31 2020-02-18 金华职业技术学院 一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法
WO2021150981A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Nanocopoeia, Llc Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
CA3168680A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
EP4142699A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Nanocopoeia LLC Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
CN113876715B (zh) * 2021-10-28 2023-11-21 和记黄埔医药（苏州）有限公司 一种索凡替尼固体分散体及其片剂以及它们的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
EP1715847A1 (en) * 2003-12-23 2006-11-02 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Self-microemulsifying drug delivery systems of a hiv protease inhibitor6
DE602005007048D1 (de) * 2004-08-27 2008-07-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Pharmazeutische zusammensetzungen in form fester dispersionen zur behandlung von krebs
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2006036614A2 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. A new class of surfactant-like materials comprising vitamin e tpgs and a water soluble polymer
US7625911B2 (en) * 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
AR052660A1 (es) * 2005-01-21 2007-03-28 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol para inhibir la cdk's y gsk's
WO2006081985A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with an n4-(substituted-oxycarbonyl)-5’-deoxy-5-fluorocytidine derivative and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
CN1857204A (zh) * 2006-03-06 2006-11-08 济南帅华医药科技有限公司 一种同载血管抑制剂及其增效剂的抗癌缓释剂

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015065135A1 (ko) * 2013-11-04 2015-05-07 아주대학교산학협력단 다사티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2017200325A1 (ko) * 2016-05-19 2017-11-23 건국대학교 산학협력단 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법
CN109152782A (zh) * 2016-05-19 2019-01-04 建国大学校产学协力团 包含角蛋白8磷酸化抑制剂的黄斑变性预防或治疗用药学组合物以及黄斑变性治疗剂的筛选方法
KR20190048867A (ko) * 2017-10-31 2019-05-09 주식회사 삼양바이오팜 수용해도 및 생체이용율이 개선된 소라페닙 나노입자 경구용 조성물 및 이의 제조 방법
WO2021125788A1 (ko) * 2019-12-17 2021-06-24 주식회사 삼양홀딩스 수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조 방법
KR20210077626A (ko) * 2019-12-17 2021-06-25 주식회사 삼양홀딩스 수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조 방법

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US20100143459A1 (en) 2010-06-10
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