EA031607B1 - Фармацевтическая композиция - Google Patents
Фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- EA031607B1 EA031607B1 EA201691741A EA201691741A EA031607B1 EA 031607 B1 EA031607 B1 EA 031607B1 EA 201691741 A EA201691741 A EA 201691741A EA 201691741 A EA201691741 A EA 201691741A EA 031607 B1 EA031607 B1 EA 031607B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- active ingredient
- pharmaceutical composition
- carrier
- trametinib
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 32
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 21
- -1 hydroxypropyl methyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 9
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 27
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 19
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 14
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229940083118 mekinist Drugs 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940073639 ceteareth-6 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOUBAFNWVFAWEC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCO DOUBAFNWVFAWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate group Chemical group C(C=C)(=O)[O-] NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical group [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYOTEDFZWPXJQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypropoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCCOC(=O)CCC(O)=O GFYOTEDFZWPXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- BXKIEBLWFRVDHH-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-hydroxybutyl acetate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CC(=O)OCCCCO BXKIEBLWFRVDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000000794 confocal Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M methacrylate group Chemical group C(C(=C)C)(=O)[O-] CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель, причем носитель образует матрицу, в которую включен активный ингредиент. Указанный активный ингредиент содержит менее 1% (мас./мас.) диметилсульфоксида в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанной фармацевтической композиции.
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель, причем носитель образует матрицу, в которую включен активный ингредиент. Указанный активный ингредиент содержит менее 1% (мас./мас.) диметилсульфоксида в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанной фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель. Настоящее изобретение также относится к промежуточному продукту, использующемуся для получения указанной фармацевтической композиции, и к способу получения указанной фармацевтической композиции или указанного промежуточного продукта.
Химическим названием траметиниба является Н-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид, описывающийся следующей структурной формулой:
Траметиниб можно получить так, как это описано в US 2006/0014768. Траметиниб является соединением, описанным в этом документе в примере 4-1. В этом документе также описано, что траметиниб, а также его фармацевтически приемлемые соли применимы в качестве ингибиторов активности MEK, в особенности при лечении рака. При использовании траметиниба в качестве активного ингредиента в фармацевтических препаратах его используют в сольватированной форме, в частности в виде сольвата с диметилсульфоксидом (ДМСО). Таблетки, содержащие сольват траметиниба с ДМСО, описаны в WO 2012/088033, US 2012/0322817, US 2012/0283278 и US 2013/0109705.
В WO 2012/088033 также показано, что траметиниб, находящийся в несольватированной форме, обладает существенно меньшей растворимостью, чем сольват траметиниба с ДМСО, и показано, что это оказывает неблагоприятное воздействие на его фармакодинамику при его высвобождении из фармацевтической композиции. В документе также показано, что сольват с ДМСО обладает склонностью к превращению в исходную нерастворимую десольватированную форму при воздействии влаги во время процедуры приготовления препарата и что сольват траметиниба с ДМСО может являться фотонестабильным.
Кроме того, для обеспечения необходимого профиля растворения в имеющиеся в продаже препараты, содержащие этот активный ингредиент, включают траметиниб в форме его сольвата с ДМСО. Однако в пакете документов, утвержденных FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), указано, что имеющийся в продаже препарат мекинист считается стабильным лишь в течение 12 месяцев в случае дозированных форм 0,5 и 2 мг и в течение 9 месяцев в случае дозированной формы 1 мг соответственно. Кроме того, это справедливо лишь в том случае, если препарат хранят в холодильнике при температуре, равной от 2 до 8°C, и он защищен от воздействия влаги и света. Другим затруднением является то, что сам активный ингредиент содержит диметилсульфоксид, который в соответствии Европейской фармакопеей классифицирован, как растворитель класса III. Количество растворителей класса III необходимо ограничивать, поскольку практически отсутствуют данные длительных исследований их токсичности или канцерогенности.
Поэтому все еще необходимы дополнительные препараты, содержащие активный ингредиент - траметиниб, которые не обладают указанными выше недостатками. В частности, необходимо, чтобы содержащий траметиниб препарат обладал необходимыми характеристиками растворения, обеспечивал ограниченное воздействие на пациентов органических растворителей и в особенности ДМСО, являлся достаточно стабильным при хранении в условиях окружающей среды, предпочтительно без необходимости включения в упаковки осушающих веществ, и необходимо, чтобы его можно было легко приготовить по простой методике и при этом обеспечить достаточную равномерность распределения содержимого.
Согласно настоящему изобретению неожиданно было установлено, что указанные выше затруднения можно преодолеть путем получения фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент - траметиниб в не сольватированной с помощью ДМСО форме и носитель, если носитель образует матрицу, в которую включен активный ингредиент. Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель, отличающейся тем, что носитель образует матрицу, в которую включен активный ингредиент, и активный ингредиент содержит менее 1% (мас./мас.) диметилсульфоксида в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
В противоположность данным предшествующего уровня техники согласно настоящему изобретению неожиданно было установлено, что траметиниб можно включить в фармацевтическую композицию при использовании активного ингредиента в не сольватированной с помощью ДМСО форме вместо
- 1 031607 сольвата с ДМСО, использующегося в композициях предшествующего уровня техники и имеющихся в продаже таблетках мекинист. В противоположность данным, приведенным в WO 2012/088033, установлено, что траметиниб в не сольватированной с помощью ДМСО форме обладает необходимыми характеристиками растворения, если его включают в фармацевтическую композицию вместе с носителем, в который включен активный ингредиент. Кроме того, установлено, что фармацевтическую композицию, содержащую траметиниб в не сольватированной с помощью ДМСО форме и носитель, можно хранить при условиях окружающей среды в течение длительного времени без необходимости включения в упаковку каких-либо осушающих веществ. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает характеристиками растворения, сравнимыми с характеристиками препаратов, содержащих сольват траметиниба с ДМСО, но при этом обладает улучшенными стабильностью при хранении и сроком годности. Кроме того, устранено воздействие на пациентов органических растворителей и, в частности, ДМСО.
Активный ингредиент, содержащийся в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, содержит менее 1% (мас./мас.) ДМСО. Предпочтительно, если активный ингредиент содержит менее 0,8% (мас./мас.), более предпочтительно менее 0,6% (мас./мас.), еще более предпочтительно менее 0,4% (мас./мас.), например менее 0,2% (мас./мас.) или менее 0,1% (мас./мас.) ДМСО. Наиболее предпочтительно, если активный ингредиент в основном не содержит ДМСО и еще более предпочтительно, если активный ингредиент не содержит ДМСО. В этом контексте все выраженные в % (мас./мас.) количества указаны в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит менее 1% (мас./мас.), предпочтительно менее 0,8% (мас./мас.), более предпочтительно менее 0,6% (мас./мас.), еще более предпочтительно менее 0,4% (мас./мас.), например менее 0,2% (мас./мас.) или менее 0,1% (мас./мас.) ДМСО. Наиболее предпочтительно, если фармацевтическая композиция в основном не содержит ДМСО и еще более предпочтительно, если фармацевтическая композиция не содержит ДМСО. В этом контексте все выраженные в % (мас./мас.) количества указаны в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
Тем не менее, активный ингредиент, траметиниб или его фармацевтически приемлемая соль, может содержаться в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в форме сольвата, отличающегося от сольвата с ДМСО. Например, активный ингредиент может содержаться в форме гидрата или в форме сольвата, образованного с молекулой любого органического растворителя, отличающегося от ДМСО. Молекулой органического растворителя может являться, например, молекула спирта (такого как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или пентанол), ацетона, этилацетата, гептана или дихлорметана. Также можно использовать смешанные сольваты, такие как сольват, образованный со смесью метанол/дихлорметан. В одном варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент содержится в основном в несольватированной форме, предпочтительно в несольватированной форме.
В фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, траметиниб может содержаться в не являющейся солью форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли траметиниба известны специалисту в данной области техники и ими являются, например, описанные в US 2006/0014768. Предпочтительно, если траметиниб содержится в не являющейся солью форме.
Носитель содержится в фармацевтической композиции в количестве, достаточном для включения в него активного ингредиента. Предпочтительно, если носитель образует матрицу, в частности твердую матрицу, окружающую активный ингредиент. Эта матрица может окружать или частицы активного ингредиента (образуя таким образом твердую дисперсию), или отдельные молекулы активного ингредиента, в этом случае активный ингредиент содержится в виде твердого раствора в полимере.
В контексте настоящего изобретения термин твердый раствор следует понимать, как означающий, что активный ингредиент распределен путем молекулярного диспергирования в матрице, которая находится в твердом состоянии при 20°C и при давлении, равном 101 кПа.
Предпочтительно, если твердый раствор, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит частицы активного ингредиента, обладающие размером, равным более 300 нм, в количестве, составляющем менее 20% (мас./мас.), более предпочтительно менее 15% (мас./мас.) в пересчете на полную массу активного ингредиента, содержащегося в твердом растворе. Более предпочтительно, если твердый раствор в основном не содержит частицы активного ингредиента, более предпочтительно не содержит частицы активного ингредиента. Предпочтительно, если твердый раствор содержит активный ингредиент, обладающий кристаллами или кристаллитами любого размера, в количестве, составляющем менее 20% (мас./мас.), более предпочтительно менее 15% (мас./мас.) в пересчете на полную массу активного ингредиента, содержащегося в твердом растворе, и особенно предпочтительно, если он не содержит кристаллический активный ингредиент, обладающий кристаллами или кристаллитами любого размера. Содержание кристаллических частиц можно определить с помощью количественного рентгенографического анализа по методике Hermans and Weidinger.
- 2 031607
Таким образом, содержащийся в твердом растворе активный ингредиент диспергирован в полимерной матрице на молекулярном уровне. В этом контексте термин молекулярно диспергированный следует понимать, как означающий, что твердый раствор в основном не содержит, предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мас./мас.) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более 1 мкм, более предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мас./мас.) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более 800 нм, более предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мас./мас.) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более 500 нм, более предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мас./мас.) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более 300 нм, более предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мас./мас.) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более 200 нм, и наиболее предпочтительно содержит менее 15, 10, 5 или 2% (мас./мас.) частиц активного ингредиента, обладающих размером, равным более 100 нм, в пересчете на полную массу активного ингредиента, содержащегося в твердом растворе. В этом контексте размер частиц можно определить с помощью конфокальной спектроскопии комбинационного рассеяния с использованием прибора INTEGRA-Spectra Nanofinder, выпускающегося фирмой NT-MDT.
В предпочтительном варианте осуществления твердый раствор является однофазным твердым раствором. Твердый раствор определен, как однофазная система, если инертный наполнитель и активный ингредиент обладают общей температурой стеклования. Ее можно определить с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия).
В качестве носителя можно использовать любой фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, если носитель способен образовать матрицу, включающую (окружающую) активный ингредиент. Более предпочтительно, если носитель способен образовать твердый раствор, содержащий молекулярно диспергированный в нем активный ингредиент. Кроме того, матрица или твердый раствор, образованный носителем, также может содержать другие вещества, такие как обычные инертные наполнители, известные в данной области техники. Наконец, матрица или твердый раствор может содержать один носитель или смесь двух или большего количества носителей.
Носителем, использующимся в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, может являться неорганическое соединение или органическое соединение. Например, носитель может представлять собой полимер, который может являться гидрофильным, амфифильным или липофильным, предпочтительно, если он является гидрофильным или амфифильным.
Предпочтительно, если носитель, в частности полимер, который можно использовать для получения фармацевтической композиции, обладает температурой плавления (Ts) или температурой стеклования (Tg), равной 20°C или более, более предпочтительно равной от 20 до 220°C, более предпочтительно от 20 до 200°C, еще более предпочтительно от 40 до 180°C, наиболее предпочтительно от 60 до 140°C. В случае иммобилизации полимер, обладающий соответствующим образом выбранной Tg, является особенно предпочтительным для предупреждения превращения молекулярной дисперсии траметиниба в коллоиды или частицы.
Термин температура стеклования (Tg) используют для описания температуры, при которой происходит переход аморфных или частично кристаллических полимеров из твердого состояния в жидкое состояние. При этом происходит выраженное изменение физических характеристик, например твердости и эластичности. При температуре, равной ниже Tg, полимер обычно является стеклообразным и твердым, тогда как при температуре, равной выше Tg, он переходит в состояние, находящееся в диапазоне от высокоэластического до вязкотекучего. В контексте настоящего изобретения температуру стеклования определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в динамическом режиме. Для этой цели можно использовать прибор Mettler Toledo DSC 1. Исследование проводят при скорости нагревания, равной ЮЩ/мин, и при скорости охлаждения, равной ^^/мин.
Кроме того, предпочтительно, если полимер обладает среднечисловой молекулярной массой, равной от 1000 до 4000000 г/моль, более предпочтительно от 1000 до 3500000 г/моль, еще более предпочтительно от 1500 до 3000000 г/моль и особенно предпочтительно от 3500 до 2500000 г/моль. Если полимер растворяют в (дистиллированной) воде (если полимер нерастворим в воде, то следует использовать любой другой подходящий растворитель, описанный в публикации Handbook of Pharmaceutical Excipients Sixth Edition, Edited by Raymond С Rowe, Paul J Sheskey and Marianne E Quinn, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2009) в количестве, составляющем 2% (мас./мас.), то предпочтительно, если полученный раствор обладает вязкостью, измеренной при 25°C, равной <150000 мПа-с, более предпочтительно равной <100000 мПа-с, особенно предпочтительно равной <75000 мПа-с. Вязкость определяют по методике, описанной в Европейской фармакопее (Ph. Eur.), 6th edition, section 2.2.10.
Предпочтительно, если используют гидрофильные и амфифильные полимеры. Термин гидрофильные означает полимеры, которые содержат гидрофильные группы. Примерами подходящих гидрофильных групп являются гидроксигруппа, алкоксигруппа, акрилатная группа, метакрилатная группа, сульфонатная группа, карбоксилатная группа и четвертичная аммониевая группа. Предпочтительными являются гидроксигруппы.
- 3 031607
Подходящими полимерами являются, например, целлюлозные полимеры и нецеллюлозные полимеры, такие как метилцеллюлоза (МЦ), этилцеллюлоза (ЭЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксиэтилметилцеллюлоза (ГЭМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилметилфталат целлюлозы (ГПМФЦ), гидроксипропилметилацетат целлюлозы (ГПМАЦ), гидроксипропилметилацетат-сукцинат целлюлозы (ГПМАСЦ), гидроксипропилацетатсукцинат целлюлозы (ГПАСЦ), гидроксиэтилацетат-сукцинат целлюлозы (ГЭАСЦ), гидроксиэтилметилсукцинат целлюлозы (ГЭМСЦ), гидроксиэтилметилацетат-сукцинат целлюлозы (ГЭМАСЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), карбоксиэтилцеллюлоза (КЭЦ), карбоксиметилэтилцеллюлоза (КМЭЦ), гидроксипропилметилацетат-фталат целлюлозы (ГПМАФЦ), гидроксипропилметилацетат-тримеллитат целлюлозы (ГПМАТЦ), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), поливинилацетат (ПВАЦ), сополимер винилпирролидона с винилацетатом (ВП/ВАЦ, такой как коповидон, коллидон VA 64), сополимер поливинилацетата с поливинилпирролидоном (сополимер ПВАЦ/ПВП, повидон), поливинил-полипирролидон (сополимер ПВПП, кросповидон), сополимер поливинилового спирта с полиэтиленгликолем (сополимер ПВС/ПЭГ), полипропиленгликоли (ППГ), полиэтиленгликоли (ПЭГ 1500, 3000, 3350, 4000, 6000, 8000, 10000, 12000, 20000), сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен (полоксамеры), полиметакрилаты (такие как EUDRAGIT®), функционализированные карбоновой кислотой полиакрилаты (такие как EUDRAGIT®), функционализированные амином полиакрилаты и полиметакрилаты, сополимеры акрилата с метакрилатом (такие как EUDRAGIT®) и сополимеры оксиэтилен-оксипропилен (такие как PLURONIC®) или их смеси.
В частности, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать следующие полимеры: поливинилпирролидон, поливинилацетат (ПВАЦ), поливиниловый спирт (ПВС), полимеры акриловой кислоты и ее солей, полиакриламид, полиметакрилаты, сополимеры винилпирролидон/винилацетат (такие как коллидон® VA 64, BASF), полиалкиленгликоли, такие как полипропиленгликоль или предпочтительно полиэтиленгликоль, блок-сополимеры полиэтиленгликоля, в особенности блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (Pluronic®, BASF), полиэтиленоксид, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилметилацетат-сукцинат целлюлозы (ГПМАСЦ), привитой сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus®) и их смеси.
Другие примеры возможных полимеров включают полисахариды, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилметилацетат-сукцинат целлюлозы (ГПМАСЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ, в особенности натриевые и кальциевые соли), этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ); микрокристаллическая целлюлоза и смеси указанных полимеров или смеси указанных полимеров с полимерами, перечисленными выше.
Кроме того, в качестве полимера можно использовать природную камедь, например трагакантовую камедь, альгинаты, гуммиарабик и гуаровую камедь.
Кроме того, матрица или твердый раствор также может содержать твердые не являющиеся полимерами соединения, которые предпочтительно содержат полярные боковые группы. Их примерами являются сахароспирты и сахара. Примерами сахароспиртов являются глицерин, ксилит, сорбит, маннит, изомальт и мальтит. Примерами сахаров являются альдозы, такие как глюкоза и галактоза, кетозы, такие как фруктоза, ацетали, такие как сахароза и трегалоза, и полуацетали, такие как мальтоза и лактоза.
Кроме того, матрица или твердый раствор также может содержать вещества, поведение которых подобно поведению полимеров, в частности полужидкие инертные наполнители. Их примерами являются жиры и воска. Можно использовать, например, воска, такие как цетилпальмитат, карнаубский воск или пчелиный воск. Также можно использовать жиры, такие как эфиры глицерина и жирных кислот (например, глицеринпальмитат, глицеринбегенат, глицеринлаурат, глицеринстеарат), эфиры ПЭГ, глицерина и жирных кислот или растительные масла, или гидрированные растительные масла. Другими примерами являются глицерин, стеариловый спирт, соли жирных кислот (например, моностеарат алюминия). Другими конкретными примерами полужидких инертных наполнителей являются ПЭГ 400, поли(окси1,2-этандиил) (Solutol HS 15), полоксамер 407 (Pluronic F127), макрогол-глицерингидроксистеарат 40 (кремофор RH 40), цетеарет-6 и стеариловый спирт (кремофор А6), глицериды лауроил-макрогол-32 (гелюцир 44/14), глицериды стеароил-макрогол-32 (гелюцир 50/13) и макрогол-20-глицеринмоностеарат (Tagat S2).
Предпочтительно, чтобы тип и количество носителя были выбраны таким образом, чтобы полученная матрица или твердый раствор обладал температурой стеклования (Tg), равной 20°C или более, предпочтительно равной 25°C или более.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать указанный промежуточный продукт и необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтический инертный наполнитель.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием целого ряда методик получения. В зависимости от методики получения получают продук
- 4 031607 ты, обладающие разными размерами частиц. Обычно продукты, предлагаемые в настоящем изобретении, находятся в измельченной форме и обладают частицами со средним диаметром (D50), равным от 1 до 750 мкм, в зависимости от методики получения.
В контексте настоящего изобретения выражение средний диаметр частиц означает значение D50 среднего по объему диаметра частиц, определенного с помощью дифракции лазерного излучения. Для определения диаметра используют Mastersizer 2000, выпускающийся фирмой Malvern Instruments (измерения проводят во влажном состоянии при обработке ультразвуком в течение 5 мин при 2500 об/мин, оценку проводят по методике Фраунгофера и предпочтительно, если в качестве диспергирующего средства используют подсолнечное масло). В контексте настоящего изобретения средний диаметр частиц, который также называется диаметром, соответствующим значению D50 интегрального распределения по объему, определен, как такой диаметр частиц, что 50 об.% частиц обладают меньшим размером, чем размер частиц, который соответствует значению D50. Аналогичным образом, 50 об.% частиц обладают большим размером, чем соответствующий значению D50.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении. Ниже описаны два предпочтительных варианта осуществления такого способа.
В первом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу сушки, предпочтительно к способу распылительной сушки или сушки вымораживанием, включающему стадии (a1) растворения активного ингредиента и носителя в растворителе, и (b1) сушки, предпочтительно распылительной сушки или сушки вымораживанием раствора, полученного на стадии (a1).
На стадии (a1) траметиниб и носитель, описанный выше, растворяют, предпочтительно полностью растворяют в растворителе или в смеси растворителей. Можно использовать кристаллический или аморфный траметиниб.
Подходящими растворителями являются, например, вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, пентанол), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, этилацетат, гептан, дихлорметан или их смеси. Предпочтительно, если используют смесь метанол/дихлорметан.
На следующей стадии (b1) раствор, полученный на стадии (a1), сушат предпочтительно путем распылительной сушки или сушки вымораживанием. Распылительную сушку обычно проводят в распылительной колонке. Например, подходящей является Buchi B-290 (Buchi Labortechnik GmbH, Germany). Предпочтительно, если входная температура равна от 60 до 160°C. Предпочтительно, если отсасывание проводят до составляющего от 80 до 100%. Распылительная сушка обладает тем преимуществом, что ее проводят в непрерывном режиме, что улучшает воспроизводимость и, следовательно, также однородность и равномерность распределения активного ингредиента. Обычно процедура сушки вымораживанием включает две стадии. Стадия 1: замораживание раствора и понижение давления, предпочтительно до равного ниже давления, соответствующего тройной точке раствора. Стадия 2: повышение температуры, предпочтительно до соответствующей кривой сублимации, для обеспечения выделения скрытой теплоты сублимации. После завершения сублимации высушенный вымораживанием (лиофилизированный) субстрат нагревают до комнатной температуры.
Предпочтительно, если условия проведения способа, соответствующего этому первому варианту осуществления, выбирают таким образом, чтобы полученные частицы промежуточного продукта обладали средним по объему диаметром (D50), равным от 1 до 250 мкм, более предпочтительно от 2 до 150 мкм, особенно предпочтительно от 3 до 100 мкм.
Во втором предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения расплава, предпочтительно к способу экструзии расплава, т.е. к способу, включающему стадии (а2) смешивания активного ингредиента и расплавленного носителя, и (b2) экструзии смеси, полученной на стадии (а2).
На стадии (а2) траметиниб смешивают с носителем предпочтительно в смесителе. Можно использовать кристаллический или аморфный траметиниб.
В этом варианте осуществления особенно подходящими носителями являются поливинилпирролидон и сополимеры винилпирролидон/винилацетат, а также поливиниловые спирты, метакрилаты, ГПМЦ, ГПМАСЦ и привитой сополимер поливинилкапролактам-винилацетат-полиэтиленгликоль.
Смесь, полученную на стадии (а2), обычно обрабатывают в экструдере и получают гомогенный расплав. На стадии (b2) смесь экструдируют.
В качестве экструдеров можно использовать обычные экструдеры для расплава. Предпочтительно, если профиль шнека экструдера включает замешивающие участки. Создающиеся при этом сдвиговые усилия способствуют расплавлению смеси и, следовательно, растворению активного средства в материале матрицы. Например, используют Leistritz Micro 18.
Температура проведения экструзии зависит от природы полимера. Обычно она равна от 50 до 250°C, предпочтительно от 60 до 200°C, более предпочтительно от 80 до 180°C. Предпочтительно, если экструзию проводят при давлении на выходе, равном от 2 до 100 бар, более предпочтительно от 5 до 80 бар.
Охлажденный расплав обычно измельчают с помощью сита-дробилки (например, Comil® U5) и та
- 5 031607 ким образом получают однородные по размеру измельченные частицы.
Предпочтительно, если условия проведения способа, соответствующего этому второму варианту осуществления, выбирают таким образом, чтобы полученные частицы обладали средним по объему диаметром (D50), равным от 150 до 1000 мкм, более предпочтительно D50, равным от 250 до 800 мкм.
Вместо гранулирования экструдированного вещества также можно провести прямое инжекционное формование. В этом случае способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает стадию (с2) инжекционного формования экструдированного вещества в формах для фармацевтических дозированных форм.
Примерами являются формы для таблеток.
Из числа описанных способов получения особенно предпочтительным является способ, соответствующий первому варианту осуществления. Это также позволяет провести способ в непрерывном режиме, что улучшает воспроизводимость способа в целом и поэтому также обеспечивает равномерное распределение активного средства, содержащегося в промежуточном продукте и полученных из него продуктах.
Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанный промежуточный продукт и необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтический инертный наполнитель.
Фармацевтическая композиция может находиться в виде твердой дозированной формы для перорального введения, например в форме гранул, капсулы или таблетки. Предпочтительными являются таблетки. Также предпочтительно, если фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения, особенно предпочтительно для перорального введения, включающего проглатывание.
Дополнительными фармацевтическими инертными наполнителями являются инертные наполнители, которые известны специалисту в данной области техники, такие как описанные в Европейской фармакопее.
Примерами использующихся дополнительных фармацевтических инертных наполнителей являются разрыхлители, агенты, уменьшающие липкость, эмульгаторы, псевдоэмульгаторы, наполнители, добавки, улучшающие сыпучесть порошка, агенты, придающие скользкость, смачивающие агенты, гелеобразующие агенты и/или смазывающие вещества. Если это является подходящим, также можно использовать дополнительные инертные наполнители.
Предпочтительно, если отношение количества активного средства к количеству инертных наполнителей выбирают таким образом, что полученные фармацевтические композиции содержат от 0,1 до 4% (мас./мас.), более предпочтительно от 0,12 до 2,5% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 0,12 до 1,75% (мас./мас.), более предпочтительно от 0,15 до 1,5% (мас./мас.) траметиниба; все значения приведены в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.
В этих случаях количество носителя, использующегося для получения промежуточного продукта, предлагаемого в настоящем изобретении, считается количеством наполнителя. Это означает, что количество активного средства означает количество траметиниба (находящегося в не являющейся солью форме и в не являющейся сольватом форме), содержащегося в препарате.
Предпочтительно, если количество промежуточного продукта составляет от 1 до 40% (мас./мас.) в пересчете на полную массу композиции, более предпочтительно от 2 до 35% (мас./мас.), еще более предпочтительно от 5 до 35% (мас./мас.) и особенно предпочтительно от 7 до 35% (мас./мас.) в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.
Установлено, что промежуточные продукты, предлагаемые в настоящем изобретении, являются подходящими для использования в качестве основы для приготовления дозированной формы немедленного высвобождения (или сокращенно НВ).
В предпочтительном варианте осуществления для приготовления препарата НВ используют разрыхлитель. Поэтому в этом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит:
(i) от 1 до 40% (мас./мас.), более предпочтительно от 5 до 35% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 7 до 35% (мас./мас.) промежуточного продукта и (ii) от 1 до 30% (мас./мас.), более предпочтительно от 2 до 15% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 4 до 10% (мас./мас.) разрыхлителей в пересчете на полную массу композиции.
Термин разрыхлители обычно используют для описания веществ, которые ускоряют распад дозированной формы, в особенности таблетки, после того как ее помещают в воду. Подходящими разрыхлителями являются, например, органические разрыхлители, такие как каррагенан, кроскармеллоза (включая натриевую соль кроскармеллозы), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилкрахмала и кросповидон. Также можно использовать щелочные разрыхлители. Термин щелочные разрыхлители означает разрыхлители, которые при растворении в воде обеспечивают значение рН, равное более 7,0.
Также можно использовать неорганические щелочные разрыхлители, в особенности соли щелочных и щелочно-земельных металлов. В контексте настоящего изобретения предпочтительными примерами являются натрий, калий, магний и кальций. В качестве анионов предпочтительными являются карбонат,
- 6 031607 гидрокарбонат, фосфат, гидрофосфат и дигидрофосфат. Примерами являются гидрокарбонат натрия, гидрофосфат натрия, гидрокарбонат кальция и т.п.
В качестве разрыхлителей, в особенности в указанных выше количествах, особенно предпочтительно использовать натриевую соль карбоксиметилкрахмала или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, более предпочтительно использовать натриевую соль карбоксиметилкрахмала.
Композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать наполнители. Термин наполнители обычно означает вещества, которые предназначены для формирования тела таблетки в случае таблеток, содержащих небольшое количество активного средства (например, менее 70% (мас./мас.)). Это означает, что с помощью наполнителей разбавляют активные средства с целью получения смеси, подходящей для прессования в таблетки. Поэтому обычным назначением наполнителей является обеспечение подходящего размера таблетки.
Примерами предпочтительных наполнителей являются лактоза, производные лактозы, маннит, крахмал, производные крахмала, микрокристаллическая целлюлоза, модифицированный крахмал, тальк, фосфат кальция, сахароза, карбонат кальция, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, сульфат кальция, декстраты, декстрин, декстроза, гидрированное растительное масло, каолин, хлорид натрия и/или хлорид калия. Также можно использовать Prosolv® (Rettenmaier & Sohne, Germany).
Наполнители обычно используют в количестве, составляющем от 1 до 99% (мас./мас.), более предпочтительно от 30 до 95% (мас./мас.) в пересчете на полную массу композиции. Кроме того, можно использовать, например, не менее 40% (мас./мас.) или не менее 50% (мас./мас.) наполнителя.
Одним примером добавки, предназначенной для улучшения сыпучести порошка, является дисперсный или коллоидный диоксид кремния, например, известный под торговым названием Aerosil®.
Добавки, предназначенные для улучшения сыпучести порошка (агенты, придающие скользкость), обычно используют в количестве, составляющем от 0,1 до 3% (мас./мас.) в пересчете на полную массу препарата.
Кроме того, можно использовать смазывающие вещества. Смазывающие вещества обычно используют для уменьшения трения скольжения. В частности, задачей является уменьшение трения скольжения, возникающего во время прессования таблетки между пуансоном, движущимся вверх и вниз в матрице, и стенкой матрицы, с одной стороны, и между краем таблетки и стенкой матрицы, с другой стороны. Подходящими смазывающими веществами являются, например, стеариновая кислота, адипиновая кислота, стеарилфумарат натрия (Pruv®) и/или стеарат магния.
Смазывающие вещества обычно используют в количестве, составляющем от 0,1 до 3% (мас./мас.) в пересчете на полную массу препарата.
Предпочтительно, если фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, прессуют в таблетки.
Поэтому промежуточные продукты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно прессовать в таблетки путем прямого прессования или их подвергают сухому гранулированию до прессования в таблетки. Предпочтительно, если промежуточные продукты, обладающие объемной плотностью, равной менее 0,5 г/мл, обрабатывают путем сухого гранулирования.
Прямое прессование является особенно предпочтительным, если промежуточный продукт получают путем экструзии расплава (стадии (а2) и (Ь2) способа).
Сухое гранулирование является особенно предпочтительным, если промежуточный продукт получают путем распылительной сушки (стадии (a1) и (Ь1) способа).
Поэтому другим объектом настоящего изобретения является способ сухого гранулирования, т.е. способ получения гранул, включающий стадии:
(I) получения смеси промежуточного продукта, предлагаемого в настоящем изобретении, и одного или большего количества фармацевтических инертных наполнителей (в особенности таких, как описанные выше);
(II) прессования смеси с получением чешуек и (III) гранулирования или измельчения чешуек с получением гранул.
Предпочтительно, если на стадии (I) смешивают траметиниб, находящийся в форме твердого раствора (т.е. в форме промежуточного продукта, предлагаемого в настоящем изобретении), и инертные наполнители. Смешивание можно провести в обычных смесителях. Альтернативно, до стадии прессования (II) траметиниб сначала можно смешать только с частью инертных наполнителей (например, от 50 до 95%), и оставшуюся часть инертных наполнителей добавить после стадии гранулирования (III). В случае проведения прессования несколько раз предпочтительно, если инертные наполнители примешивают до первой стадии прессования, в промежутке между стадиями прессования или после последней стадии гранулирования.
На стадии (II) этого способа смесь, полученную на стадии (I), прессуют и получают чешуйки. В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если проводят сухое прессование, т.е. предпочтительно, если прессование проводят при отсутствии растворителей, в особенности при отсутствии органических растворителей.
- 7 031607
Условия прессования, например, выбирают таким образом, чтобы промежуточный продукт, предлагаемый в настоящем изобретении, находился в форме уплотненного материала (чешуек), и плотность промежуточного продукта (или чешуек) составляла от 0,8 до 1,3 г/см3, предпочтительно от 0,9 до 1,20 г/см3, особенно предпочтительно от 1,01 до 1,15 г/см3.
В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если термин плотность означает истинную плотность (т.е. не означает объемную плотность или насыпную плотность). Истинную плотность можно определить с помощью газового пикнометра. Предпочтительно, если газовый пикнометр представляет собой гелиевый пикнометр; в частности используют гелиевый пикнометр AccuPyc 1340, выпускающийся фирмой Micromeritics, Germany.
Предпочтительно, если прессование проводят с помощью вальцового пресса.
Предпочтительно, если сила качения составляет от 5 до 70 кН/см, более предпочтительно от 10 до 60 кН/см, более предпочтительно от 15 до 50 кН/см.
Ширина зазора вальцового пресса равна, например, от 0,8 до 5 мм, предпочтительно от 1 до 4 мм, более предпочтительно от 1,5 до 3 мм, особенно предпочтительно от 1,8 до 2,8 мм.
Предпочтительно, если использующийся аппарат для прессования снабжен охлаждающим устройством. В частности, предпочтительно, если охлаждение проводят таким образом, что температура спрессованного материала не превышает 50°C, особенно предпочтительно не превышает 40°C.
На стадии (III) способа чешуйки гранулируют или измельчают, и получают гранулы. Гранулирование можно провести по методикам, известным из предшествующего уровня техники.
В предпочтительном варианте осуществления условия гранулирования выбирают таким образом, чтобы полученные частицы (гранулы) обладали средним по объему размером (значением D50), равным от 50 до 800 мкм, более предпочтительно от 100 до 750 мкм, еще более предпочтительно от 150 до 500 мкм, особенно предпочтительно от 200 до 450 мкм.
В предпочтительном варианте осуществления гранулирование проводят в мельнице с ситами. В этом случае размер отверстий вставного сита обычно составляет от 0,1 до 5 мм, предпочтительно от 0,5 до 3 мм, более предпочтительно от 0,75 до 2 мм, особенно предпочтительно от 0,8 до 1,8 мм.
В предпочтительном варианте осуществления способ изменен таким образом, что прессование проводят несколько раз, при этом гранулы, полученные на стадии (III), один или большее количество раз возвращают на стадию прессования (II). Предпочтительно, если гранулы, полученные на стадии (III), возвращают от 1 до 5 раз, особенно предпочтительно от 2 до 3 раз.
Гранулы, полученные на стадии (IV), можно затем использовать или их можно обработать и получить фармацевтические дозированные формы. Для этой цели гранулы помещают в пакеты-саше или капсулы. Однако предпочтительно, если гранулы, полученные на стадии (III), прессуют в таблетки (=стадия IV).
Это означает, что другим объектом настоящего изобретения является способ изготовления таблетки, включающий способ получения гранул и дополнительно включающий следующую стадию:
(IV) прессование гранул и необязательно одного или большего количества дополнительных фармацевтических инертных наполнителей в таблетку.
На стадии (IV) способа гранулы, полученные на стадии (III), прессуют в таблетки, т.е. стадия включает прессование в таблетки. Прессование можно провести с помощью таблетирующих машин, известных из предшествующего уровня техники.
На стадии (IV) способа к гранулам, полученным на стадии (III), необязательно можно добавить фармацевтические инертные наполнители.
Количества инертных наполнителей, которые могут добавлены на стадии (IV), обычно зависят от типа таблетки, которую необходимо приготовить, и от количества инертных наполнителей, которые уже добавлены на стадиях (I) или (II). Предпочтительно, если это включает добавление одного или большего количества смазывающих веществ, таких как уже описанные выше.
В случае прямого прессования проводят только стадии (I) и (IV) способа, описанные выше. Это означает, что другим объектом настоящего изобретения является способ изготовления таблетки, включающий следующие стадии:
(I) получение промежуточного продукта, предлагаемого в настоящем изобретении, и необязательно его смешивание с одним или большим количеством фармацевтических инертных наполнителей (в особенности с такими, как описанные выше);
(IV) прессование промежуточного продукта и одного или большего количества фармацевтических инертных наполнителей в таблетку.
Предпочтительно, если способ не включает никаких дополнительных стадий, проводимых между этими двумя стадиями.
Предпочтительно, если условия таблетирования выбирают таким образом, что полученные таблетки обладают отношением толщины к массе, составляющим от 0,005 до 0,030 мм/мг, более предпочтительно от 0,006 до 0,030 мм/мг, особенно предпочтительно от 0,015 до 0,025 мм/мг.
В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если полученные таблетки обладают массой, равной от 70 до 550 мг, например равной от 90 до 350 мг или особенно предпочтительно равной от
- 8 031607
110 до 260 мг.
Кроме того, предпочтительно, если полученные таблетки обладают твердостью, равной от 50 до 200 Н, особенно предпочтительно равной от 50 до 150 Н. Твердость определяют в соответствии с Ph. Eur. 6.0, section 2.9.8.
Кроме того, предпочтительно, если полученные таблетки обладают ломкостью, составляющей менее 5%, более предпочтительно менее 3%, особенно предпочтительно менее 2%. Ломкость определяют в соответствии с Ph. Eur. 6.0. section 2.9.7.
В заключение, таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно обладают равномерностью распределения траметиниба, определенной в соответствии с Ph. Eur. 2.9.6, которая отличается тем, что каждая разовая дозированная форма обладает содержанием траметиниба, находящимся в диапазоне от 90 до 110%, предпочтительно от 95 до 105%, особенно предпочтительно от 98 до 102% от среднего содержания в 10 таких разовых дозированных формах.
В особенно предпочтительных вариантах осуществления траметиниб (в несольватированной и в не являющейся солью форме) содержится в композиции в количествах, составляющих примерно 0,5 мг, примерно 1,0 мг или примерно 2,0 мг.
В случае препарата НВ из профиля высвобождения, полученного для таблеток, предлагаемых в настоящем изобретении, по методике USP (лопастной аппарат типа II USP, 1000 мл среды для исследования; 50 мМ буфер KH2PO4, pH 6,8, 37°C и 75 об/мин), видно, что через 10 мин высвободившееся количество обычно составляет не менее 30%, предпочтительно не менее 60%, особенно предпочтительно не менее 90%.
Приведенное выше подробное описание твердости, ломкости, равномерности распределения и профиля высвобождения в контексте настоящего изобретения относится к таблеткам, не содержащим пленочного покрытия.
Предпочтительно, если таблетки, изготовленные способом, предлагаемым в настоящем изобретении, представляют собой таблетки для перорального введения и в особенности такие, которые можно проглатывать, не разжевывая (не содержащие пленочного покрытия или предпочтительно содержащие пленочное покрытие).
В случае таблеток, которые проглатывают, не разжевывая, предпочтительно, если их покрывают слоем пленки. Для этой цели можно использовать методики нанесения на таблетки пленочного покрытия, которые являются стандартными в предшествующем уровне техники. Однако указанные выше отношения количества активного средства к количеству инертного наполнителя относятся к таблетке, не содержащей пленочного покрытия.
Предпочтительно, если для пленочного покрытия используют высокомолекулярные вещества, такие как модифицированные целлюлозы, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, поли(винилацетатфталат), зеин и/или шеллак, или натуральную камедь, такую как каррагенан.
Предпочтительно, если толщина покрытия составляет от 1 до 100 мкм.
На прилагаемых чертежах приведено следующее:
на фиг. 1 приведен профиль растворения таблеток мекинист (сравнительный пример 1);
на фиг. 2 приведен профиль растворения таблеток, соответствующих примеру 1;
на фиг. 3 приведен профиль растворения таблеток, соответствующих примеру 2; на фиг. 4 приведен профиль растворения таблеток, соответствующих примеру 3; и на фиг. 5 приведен профиль растворения таблеток, соответствующих примеру 4. Настоящее изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на приведенные ниже примеры. Примеры.
В приведенных ниже примерах профили растворения полученных таблеток получали (определяли фотометрически при длине волны 330 нм) так, как это описано в USP, аппарат типа II, по методике с использованием лопастного аппарата и 1000 мл растворяющей среды (50 мМ буфер KH2PO4; pH 6,8) при 75 об/мин и при температуре, равной 37°C.
Сравнительный пример 1.
В сравнительном примере 1 исследовали таблетки мекинист 2 мг, имеющиеся в продаже в США. Эти таблетки в качестве активного ингредиента содержат сольват траметиниба с диметилсульфоксидом. В соответствии с инструкцией по применению препарата неактивными ингредиентами, содержащимися в ядрах таблеток мекинист®, являются маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза, натриевая соль кроскармеллозы, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и коллоидный диоксид кремния. Для получения покрытия таблеток 2 мг используют гипромеллозу, диоксид титана, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и красный оксид железа. Профиль растворения таблеток мекинист 2 мг, полученный в соответствии с описанной выше методикой, представлен на прилагаемой фиг. 1.
Пример 1.
Готовили таблетки, содержащие следующие ингредиенты:
- 9 031607
| Ингредиент | Количество [мг] | Количество [%] | |
| 1 | Траметиниб, не сольватированный с помощью ДМСО | 2,00 | 1,25 |
| 2 | Коповидон (коллидон VA64) | 18,00 | 11,25 |
| 3 | Метанол | - | |
| 4 | Дихлорметан | - | |
| 5 | Prosolv Easytab (готовая для применения смесь МКЦ*, натриевой соли гликолята крахмала, стеарилфумарата натрия и диоксида кремния) | 132,00 | 82,50 |
| 6 | Натриевая соль кроскармеллозы (Ac-DiSol) | 8,00 | 5,00 |
| Всего | 160,00 | 100,0 |
* МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза.
Приготовление.
При непрерывном перемешивании коповидон растворяли в смеси метанол/дихлорметан. Добавляли траметиниб, и раствор перемешивали до полного растворения траметиниба. Раствор сушили распылительной сушкой с использованием Buchi B-290 в атмосфере азота (температура поступающего воздуха: 90°C, отсасывание: 100%, скорость закачки: 6%). Полученное порошкообразное вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°C и давлении, равном 0,1 мбар, в течение 66 ч.
Препарат траметиниб-полимер (который в соответствии с настоящим изобретением следует понимать, как означающий промежуточный продукт) перемешивали с ингредиентами 5 и 6 в течение 5 мин, просеивали (ячейки размером 500 мкм), перемешивали в течение еще 15 мин и прессовали в таблетки диаметром 8 мм.
Профиль растворения полученных таблеток представлен на фиг. 2.
Пример 2.
Г отовили таблетки, содержащие следующие ингредиенты:______________________
| Ингредиент | Количество [мг] | Количество [%] | |
| 1 | Траметиниб, не сольватированный с помощью ДМСО | 2,00 | 0,91 |
| 2 | ГПМАСЦ (Aqoat AS-LG) | 18,00 | 8,18 |
| 3 | Метанол | - | |
| 4 | Дихлорметан | - | |
| 5 | Prosolv Easytab (готовая для применения смесь МКЦ, натриевой соли гликолята крахмала, стеарилфумарата натрия и диоксида кремния) | 187,90 | 85,41 |
| 6 | Натриевая соль кроскармеллозы (Ac-Di-Sol) | 11,00 | 5,00 |
| 7 | AEROSIL 200 | ЕЮ | 0,50 |
| Всего | 220,00 | 100,0 |
Приготовление.
При непрерывном перемешивании ГПМАСЦ (гидроксипропилметилацетат-сукцинат целлюлозы) растворяли в смеси метанол/дихлорметан. Добавляли траметиниб, и раствор перемешивали до полного растворения траметиниба. Раствор сушили распылительной сушкой с использованием Buchi B-290 в атмосфере азота (температура поступающего воздуха: 90°C, отсасывание: 100%, скорость закачки: 6%). Полученное порошкообразное вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°C и давлении, равном 0,1 мбар, в течение 66 ч.
Препарат траметиниб-полимер перемешивали с ингредиентами 5, 6 и 7 в течение 5 мин, просеивали (ячейки размером 500 мкм), перемешивали в течение еще 15 мин и прессовали в таблетки диаметром 8 мм.
Профиль растворения полученных таблеток представлен на фиг. 3.
Пример 3.
Г отовили таблетки, содержащие следующие ингредиенты:_______________________
| Ингредиент | Количество [мг] | Количество [%] | |
| 1 | Траметиниб, не сольватированный с помощью ДМСО | 2,00 | 1,21 |
| 2 | Коповидон (коллидон VA64) | 17,00 | 10,30 |
| 3 | Додецилсульфат натрия | 1,00 | 0,61 |
| 4 | Метанол | - | |
| 5 | Дихлорметан | - | |
| 6 | Prosolv Easytab (готовая для применения смесь МКЦ, натриевой соли гликолята крахмала, стеарилфумарата натрия и диоксида кремния) | 135,92 | 82,38 |
| 7 | Натриевая соль кроскармеллозы (Ac-DiSol) | 8,25 | 5,00 |
| 8 | AEROSIL 200 | 0,83 | 0,50 |
| Всего | 165,00 | 100,0 |
Приготовление.
- 10 031607
При непрерывном перемешивании коповидон и ДСН (додецилсульфат натрия) растворяли в смеси метанол/дихлорметан. Добавляли траметиниб, и раствор перемешивали до полного растворения траметиниба. Раствор сушили распылительной сушкой с использованием Buchi B-290 в атмосфере азота (температура поступающего воздуха: 90°C, отсасывание: 100%, скорость закачки: 6%). Полученное порошкообразное вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°C и давлении, равном 0,1 мбар, в течение 16 ч.
Препарат траметиниб-полимер перемешивали с ингредиентами 6-8 в течение 5 мин, просеивали (ячейки размером 500 мкм), перемешивали в течение еще 15 мин и прессовали в таблетки диаметром 8 мм.
Профиль растворения полученных таблеток представлен на фиг. 4. Пример 4.
Г отовили таблетки, содержащие следующие ингредиенты:_______
| Ингредиент | Количество [мг] | Количество [%] | |
| 1 | Траметиниб, не сольватированный с помощью ДМСО | 2,00 | 0,91 |
| 2 | Коповидон (коллидон VA64) | 17,00 | 7,73 |
| 3 | Изомальт, микронизированный (GalenlQ 721) | 20,00 | 9,09 |
| 4 | Додецилсульфат натрия | 1,00 | 0,45 |
| 5 | Метанол | - | |
| 6 | Дихлорметан | - | |
| 7 | Prosolv Easytab (готовая для применения смесь МКЦ, натриевой соли гликолята | 167,00 | 75,91 |
| Ингредиент | Количество [мг] | Количество [%] | |
| крахмала, стеарилфумарата натрия и диоксида кремния) | |||
| 8 | Натриевая соль кроскармеллозы (Ac-Di-Sol) | 11,00 | 5,00 |
| 9 | Додецилсульфат натрия | 1,00 | 0,45 |
| 1 0 | Диоксид кремния (AEROSIL 200) | 1,00 | 0,45 |
| Всего | 220,00 | 100,0 |
Приготовление.
При непрерывном перемешивании коповидон и ДСН (4) растворяли в смеси метанол/дихлорметан. Добавляли траметиниб, и раствор перемешивали до полного растворения траметиниба. Изомальт суспендировали и гомогенизировали в растворе с использованием UltraTurrax. Суспензию при непрерывном перемешивании сушили распылительной сушкой с использованием Buchi B-290 в атмосфере азота (температура поступающего воздуха: 85°C, отсасывание: 100%, скорость закачки: 6%). Полученное порошкообразное вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°C и давлении, равном 0,1 мбар, в течение 32 ч.
Ингредиенты 9 и 10 (предварительно просеянные, ячейки размером 500 мкм) перемешивали в течение 10 мин. Препарат траметиниб-полимер перемешивали с ингредиентами 9 и 10 в течение еще 10 мин, просеивали (ячейки размером 500 мкм), перемешивали в течение еще 10 мин. Добавляли ингредиенты 7 и 8 и перемешивали в течение еще 15 мин. Прессовали в таблетки диаметром 8 мм.
Профиль растворения полученных таблеток представлен на фиг. 5.
Пример 5.
Г отовили таблетки, содержащие следующие ингредиенты:
Додецилсульфат натрия
Prosolv Easytab (готовая для применения смесь МКЦ, натриевой соли гликолята крахмала, стеарилфумарата натрия и диоксида кремния)
Натриевая соль кроскармеллозы (Ac-DiИнгредиент
Додецилсульфат натрия
Диоксид кремния (AEROSIL 200)
Ингредиент
Траметиниб, не сольватированный с помощью ДМСО
Приготовление.
Траметиниб, Soluplus® и ДСН (3) расплавляли на нагревательной плите и перемешивали для обеспечения однородности. Расплав охлаждали до комнатной температуры, размалывали и просеивали (ячейки размером 500 мкм).
Инертные наполнители 7-10 (предварительно просеянные, ячейки размером 500 мкм) перемешивали в течение 10 мин. Добавляли препарат АФИ (активный фармацевтический ингредиент)-полимер, пе
- 11 031607 ремешивали в течение 10 мин, просеивали (ячейки размером 500 мкм) и перемешивали в течение еще 10 мин. Прессовали в таблетки диаметром 8 мм.
Пример 6.
Исследования биологической доступности (исследование на собаках породы бигль) проводили с использованием фармацевтических композиций примеров 2, 3 и 4 и таблеток мекинист®, использующихся в качестве сравнительного образца. Результаты представлены в приведенной ниже таблице:
группа 1 - сравнительный образец, группа 2 соответствует примеру 3, группа 3 соответствует примеру 4, группа 4 соответствует примеру 2.
Фармакокинетические характеристики траметиниба (неблочный анализ) (доза: препарат, содержащий 2 мг траметиниба/животное). Приведено среднее значение для группы (n=6)
| Группа | Продукт | с ** '-'макс. [нг/мл] | tMaKC * *Τ] | tl/2 Гч1 | Ket [1/4] | ППК*о_12О ч [Ч’НГ/МЛ] | ППК0.6еск [ч-нг/мл] | F0TH |
| 1 | Сольват траметиниба с ДМСО (мекинист®) | 65,0 | 3,17 | 32, 0 | 0,022 | 1680 | 1804 | - |
| 2 | Несольватированный траметиниб | 65,9 | 2,67 | 34, 2 | 0,021 | 1927 | 2075 | 115,0 |
| 3 | Несольватированный траметиниб | 106,9 | 0,83 | 32, 9 | 0,022 | 2540 | 2739 | 151,9 |
| 4 | Несольватированный траметиниб | 91,4 | 1,75 | 31, 7 | 0,022 | 1794 | 1923 | 106,6 |
*ППК - площадь под кривой;
- значения, полученные из результатов анализа, все другие значения рассчитаны с использованием фармакокинетической оценки.
ППКО-беск.(гРУппа 2. 3 или 4)
F0TH: Относительная биологическая доступность [%] =-------------------------- х 100 ППК0-беск.(гРУппа 1)
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента траметиниб или его фармацевтически приемлемую соль и носитель, отличающаяся тем, что носитель образует матрицу, в которую включен активный ингредиент, и активный ингредиент содержит менее 1% (мас./мас.) диметилсульфоксида в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция содержит менее 1% (мас./мас.) диметилсульфоксида в пересчете на полную массу содержащегося в композиции траметиниба, находящегося в не являющейся солью форме и в несольватированной форме.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой носитель выбран из группы, включающей полимеры, жиры, воска, сахара, сахароспирты, гликоль, жирные кислоты, соли жирных кислот, эфиры жирных кислот и жирные спирты.
- 4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой активный ингредиент содержится в носителе в виде твердого раствора или твердой дисперсии.
- 5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой носитель обладает температурой стеклования (Tg), равной 20°C или более.
- 6. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой носитель является гидрофильным или амфифильным.
- 7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой носитель выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, поливинилацетат (ПВАЦ), поливиниловый спирт (ПВС), полимеры акриловой кислоты и ее солей, полиакриламид, полиметакрилаты, сополимеры винилпирролидон/винилацетат, полиалкиленгликоли, блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полиэтиленоксид, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилметилацетатсукцинат целлюлозы (ГПМАСЦ), привитой сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетатполиэтиленгликоль и их смеси.
- 8. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-7, указанный способ включает стадии:(a1) растворение активного ингредиента и носителя в растворителе и (b1) сушка раствора, полученного на стадии (a1), предпочтительно путем распылительной сушки или сушки вымораживанием или (а2) смешивание активного ингредиента и расплавленного носителя и (b2) экструзия смеси, полученной на стадии (а2).- 12 031607Время [мин]Пример 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14157041.6A EP2913048A1 (en) | 2014-02-27 | 2014-02-27 | Pharmaceutical composition comprising trametinib |
| PCT/EP2015/053764 WO2015128298A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-02-24 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691741A1 EA201691741A1 (ru) | 2017-02-28 |
| EA031607B1 true EA031607B1 (ru) | 2019-01-31 |
Family
ID=50184790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691741A EA031607B1 (ru) | 2014-02-27 | 2015-02-24 | Фармацевтическая композиция |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170014414A1 (ru) |
| EP (2) | EP2913048A1 (ru) |
| JP (1) | JP2017510625A (ru) |
| CA (1) | CA2934586A1 (ru) |
| EA (1) | EA031607B1 (ru) |
| WO (1) | WO2015128298A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2768887C2 (ru) * | 2017-03-15 | 2022-03-25 | Сан Фарма Эдвансд Рисёч Компани Лимитед | Новая аморфная дисперсия (5-{ 5-[n'-(2-хлор-6-метилбензоил)гидразинокарбонил]-2-метил-фенилэтинил} -пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты |
| EP3596050A4 (en) * | 2017-03-15 | 2021-01-13 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | NOVEL AMORPICAL DISPERSION OF 4-METHYL-3-QUINOLINE-3-YLETHINYL-BENZOIC ACID-N '- (2-CHLORO-6-METHYL-BENZOYL) HYDRACIDE |
| AU2018246258B2 (en) | 2017-03-30 | 2021-07-29 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical formulation |
| WO2023219465A1 (ko) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | 주식회사 지뉴브 | 안정한 액상 제약 제제 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012027438A1 (en) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Glaxosmithkline Llc | Pharmaceutical combination of a vegfr inhibitor and a mek inhibitor useful for treating cancer |
| WO2012088033A2 (en) * | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Glaxosmithkline Llc | Novel pharmaceutical composition |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0901786T3 (da) * | 1997-08-11 | 2007-10-08 | Pfizer Prod Inc | Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed |
| RS52670B (en) * | 2004-06-11 | 2013-06-28 | Japan Tobacco Inc. | 5-AMINO-2,4,7-TRIOXO-3,4,7,8-TETRAHYDRO-2H-PIRIDO (2,3-D) PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SIMILAR COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT |
| US7378423B2 (en) | 2004-06-11 | 2008-05-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrimidine compound and medical use thereof |
| EP1849830B1 (en) * | 2005-01-28 | 2012-02-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Finely divided composition containing poorly water soluble substance |
| DE102005053066A1 (de) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Basf Ag | Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen |
| ES2527831T3 (es) | 2009-09-23 | 2015-01-30 | Glaxosmithkline Llc | Combinación que comprende el inhibidor de MEK: N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida y el inhibidor de Akt: N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida |
| ES2527625T3 (es) | 2009-09-23 | 2015-01-27 | Glaxosmithkline Llc | Combinación farmacéutica |
| US9180129B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-11-10 | Novartis Ag | Combination of lapatinib and trametinib |
-
2014
- 2014-02-27 EP EP14157041.6A patent/EP2913048A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-02-24 EA EA201691741A patent/EA031607B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-02-24 WO PCT/EP2015/053764 patent/WO2015128298A1/en active Application Filing
- 2015-02-24 EP EP15705830.6A patent/EP3110406B1/en active Active
- 2015-02-24 US US15/120,426 patent/US20170014414A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-24 CA CA2934586A patent/CA2934586A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-24 JP JP2016571474A patent/JP2017510625A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012027438A1 (en) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Glaxosmithkline Llc | Pharmaceutical combination of a vegfr inhibitor and a mek inhibitor useful for treating cancer |
| WO2012088033A2 (en) * | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Glaxosmithkline Llc | Novel pharmaceutical composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20170014414A1 (en) | 2017-01-19 |
| EP3110406A1 (en) | 2017-01-04 |
| JP2017510625A (ja) | 2017-04-13 |
| WO2015128298A1 (en) | 2015-09-03 |
| EP2913048A1 (en) | 2015-09-02 |
| EP3110406B1 (en) | 2018-04-04 |
| CA2934586A1 (en) | 2015-09-03 |
| EA201691741A1 (ru) | 2017-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Démuth et al. | Downstream processing of polymer-based amorphous solid dispersions to generate tablet formulations | |
| US20120046315A1 (en) | Intermediate and oral administrative formats containing lenalidomide | |
| US20100143459A1 (en) | Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor | |
| US20090203709A1 (en) | Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor | |
| US8703203B2 (en) | Oral dosage form of deferasirox | |
| US20120053238A1 (en) | Solid retigabine in non-crystalline form | |
| AU2017262586B2 (en) | Improved drug formulations | |
| JP2013532651A (ja) | シロドシンと塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品 | |
| US20130102682A1 (en) | Fingolimod in the form of a solid solution | |
| EA031607B1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| WO2008062470A2 (en) | Stabilized controlled release dosage form of gliclazide | |
| US20130116333A1 (en) | Solid tapentadol in non-crystalline form | |
| ES2393530T3 (es) | Formulaciones de disgregación rápida compactadas previamente de compuestos con una biodisponibilidad oral baja | |
| JP2023551917A (ja) | 安定性及び生体利用効率が改善されたオラパリブ固体分散体組成物 | |
| JP2008528567A (ja) | 速崩壊性の微孔性結合剤 | |
| US20190142756A1 (en) | Drug formulations | |
| US20180015040A1 (en) | Method of producing a granulated composition | |
| WO2023195957A1 (en) | A film coated tablet comprising selexi̇pag processed with wet granulation | |
| TW202408463A (zh) | 醫藥組合物 | |
| WO2023195955A1 (en) | A film coated tablet comprising selexi̇pag and its preparation process | |
| WO2023195956A1 (en) | A film coated tablet comprising selexi̇pag and at least one filler | |
| WO2023195953A1 (en) | A film coated tablet comprising selexi̇pag | |
| CN117979959A (zh) | 药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM |