CN117979959A - 药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含式IV化合物以及增溶剂的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物在癌症治疗中具有巨大的应用。本发明提出了式IV化合物的新颖且创新的药物组合物，其显示出显著的稳定性以及药物释放所需的生物利用度。
Description
发明领域
本发明涉及包含式IV化合物和增溶剂的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物在癌症治疗中具有巨大的应用价值。
发明背景
溶解度(即溶质溶解在溶剂中形成均质系统的现象)是在体循环中达到所需药物浓度以实现所需药理反应的重要参数之一。低水溶性是新化学实体制剂开发以及仿制药开发遇到的主要问题。制药行业开发的40％以上的NCE(新化学实体)实际上不溶于水。难溶性药物在胃肠道水溶液中溶解度差、溶出度低，导致生物利用度不足。低溶解度化合物的负面影响包括吸收和生物利用度差、静脉给药溶解度不足、开发挑战导致开发成本和时间增加、负担转移到患者身上。(10.5402/2012/195727).
各种技术被用来提高难溶性药物的溶解度，包括药物的物理和化学修饰以及其他方法，如粒径减小、晶体工程、成盐、固体分散、表面活性剂的使用、络合等。溶解度改善方法的选择取决于药物性质、吸收部位和所需的剂型特征。
增溶剂(例如表面活性剂)是添加到药物制剂中的增溶剂赋形剂，以增加难溶药物的溶解度，从而增加相应活性药物成分(API)的生物利用度。然而，人们发现难溶于水的药物的溶解度远低于所需阈值，这降低了它们在胃肠道中的吸收。此外，它们的稳定性也大大降低。此外，众所周知与具有适当溶解度特征的药物制剂相比，水溶性差的药物降低了药物效率，并且在给药时可能引起不良副作用。
在BCS(生物制药分类系统)分类中，所有药物被分为四类：I类-高溶解性和高渗透性，II类-低溶解性和高渗透性，III类-低溶解性和高渗透性，和IV类-低溶解性和低渗透性。BCS II类药物具有高吸收值和低溶出数。吸收/生物利用度受到溶解速率的限制。
本发明的发明人致力于改善式IV化合物的溶解。式IV化合物是表现出抗癌和抗癌干细胞活性(特别是在乳腺癌和前列腺癌细胞系中)的化合物。此外，还发现该化合物具有抗病毒特性。
发明人认识到药物成品的稳定性也非常重要。它一方面取决于环境因素，例如环境温度、湿度和光线，另一方面取决于产品相关因素，例如活性物质和药用辅料的化学和物理性质、剂型及其成分、制造工艺、容器封闭系统的性质以及包装材料的性质。
生产具有良好稳定性并同时具有良好溶出曲线从而获得高生物利用度的药品是一个持续的挑战。本发明解决了药物的这一挑战，并提出了式IV化合物的新颖且创新的药物组合物，其显示出显著的稳定性以及药物释放所需的生物利用度。
发明目的
本发明的目的是改善式IV化合物在合适的制剂或药物产品中的溶解度。
本发明的另一个目的是改善式IV化合物在加速条件下的稳定性。
本发明的另一个目的是改善包装形式的式IV化合物的稳定性而不降解其无定形形式。
本发明的又一个目的是改善式IV化合物的生物利用度。
本发明的另一个目的是提供在生理缓冲液中高度可溶的式IV化合物的组合物。
本发明的另一个目的是提供式IV化合物的药物组合物，其用于治疗癌症，特别是乳腺癌。
本发明的又一个目的是提供式IV化合物的固体口服单位剂量制剂。
本发明的又一个目的是提供具有式IV化合物的高药物释放的片剂剂型。
本发明的又一个目的是提供制备式IV化合物的药物组合物的环境友好方法。
发明概述
本发明涉及药物组合物，其包含式IV化合物或其药学上可接受的盐以及增溶剂，进一步其中所述药物组合物中的式IV化合物或其药学上可接受的盐是无定形的，
其中R6和R7各自独立地选自-H、烷氧基、烷基、取代或未取代的芳族基团、-NH2、-NO2、-NHCOCH3、-CN、-O-、卤素、-OCF3，或者R6和R7一起形成杂环；
R11和R12各自独立地选自-H，或者R11和R12可以是取代或未取代的5-或6-元环例如内酯、-C(O)O-烷基如-C(O)OC2H5；R选自：
-H、-C(O)CH2Cl、-SOO-CH3、-SOOPh、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)NHPh、-C(O)NHPhOH、-C(S)NHPh、-CH2Ph、-COAr、-SOOAr、-CONHAr、-CH2Ar、-CSNHAr，其中R13选自-OH、-NH2、-NHCOCH3、X＝F、C1、Br、烷基、乙酰基、C3-C8酰基；R14选自烷氧基、-OMe、-OH、NH2、-NHCOCH3、X＝F、Cl、Br、烷基、乙酰基、C3-C8酰基；R15选自烷氧基、-OMe、-OH、-H、Br、NH2、X＝F、Cl、Br、烷基、乙酰基、C3-C8酰基；R16选自-H、-CH2OH、-OH、烷基、烷氧基；R17选自烷基。
所要求保护的药物组合物具有改善的式IV化合物的溶解度和药物释放，同时在包装形式方面具有非常好的稳定性，其可延长长达18个月，其无定形形式不会发生任何降解。
该药物组合物为剂型，优选为口服片剂的形式。
发明详述
本发明涉及药物组合物，其包含任意式IV的化合物以及增溶剂，进一步其中所述药物组合物中的化合物或任意式IV化合物的药学上可接受的盐是无定形的，
其中R6和R7各自独立地选自-H、烷氧基、烷基、取代或未取代的芳族基团、-NH2、-NO2、-NHCOCH3、-CN、-O-、卤素、-OCF3，或者R6和R7一起形成杂环；
R11和R12各自独立地选自-H，或者R11和R12可以是取代或未取代的5-或6-元环例如内酯、-C(O)O-烷基如-C(O)OC2H5；R选自：
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该药物组合物在包装形式下高度稳定并且不随时间降解。所要求保护的组合物还在生理缓冲液中显示出显著的溶解度。
目前市场上可买到的本发明的化合物表现出较差的溶解度。药物组合物的溶解能力是在水性介质中测量的，这是药物物质的主要性质。然而，了解在模拟体内条件(例如胃肠道)的缓冲溶液中的溶解度也很重要，特别是对于亲脂性和难溶性的药物。目前要求保护的组合物令人惊讶地可溶于多种缓冲溶液。而且，所要求保护的组合物在加速条件下显示出优异的稳定性。所要求保护的组合物还显示出包装形式长达18个月的优异稳定性并且不随时间降解。
在优选的实施方案中，式IV的化合物选自：
本发明获得了一种药物组合物，其中式IV化合物的溶解度以导致药物释放和生物利用度增加的方式增强。本发明还提供了在加速条件下高度稳定的组合物，其同时还实现了式IV化合物的增强的溶解度和生物利用度。
因此，发现该组合物具有改善的溶出曲线。本发明要求保护的组合物不仅在水性介质中表现出良好的溶解度，而且令人惊奇地可溶于多种生理缓冲溶液中，同时在包装形式下甚至在加速条件下也稳定长达18个月。
定义
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是本文描述了优选的方法和材料。如本文所用，以下每个术语均具有与其在本节中相关的含义。下面列出的各个工艺参数、取代基和范围的具体和优选值仅用于说明；它们不排除其他定义值或落入优选定义范围内的其他值。
本文所用的术语无定形是指具有短程有序但不具有结晶物质那样的长程有序的固体。
本文所用的PVPK-30是指聚乙烯吡咯烷酮K30。
本文所用的吐温30/20是指涉及聚山梨醇酯。
本文所用的Kollidon VA 64是指涉及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
本文所用的Kolliphor SLS是指涉及基于天然、饱和、直链伯脂肪醇的烷基硫酸盐。
本文所用的HPBCD是指2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。
本文使用的CRYSMEB是指低甲基化β环糊精产物。
本文所用的Avicel SMCC 90是指包含98％的微晶纤维素(MCC)和2％的胶体二氧化硅的高功能性共加工喷雾干燥赋形剂。
本文所用的交联羧甲基纤维素钠是指内部交联的羧甲基纤维素钠。
本文所用的Aerosil 200是指亲水性气相二氧化硅，本文所用的Methocel E-15LV是指低分子量羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
本文所用的生理pH涉及人体的pH。
本文使用的生理学缓冲剂是指体内存在的缓冲系统，其防止pH值突然和快速变化。
本文使用的短语“包装形式的稳定性”是指在合适的制剂中的药物组合物的稳定性，与其在最初制备形式中的贮存期限相关，其具有高溶解度和生物利用度。
术语“加速条件”是指高温(40℃)、相对湿度75％的条件。加速稳定性测试研究旨在通过使用夸大的储存条件来提高药物的化学降解和物理变化率，作为ICH(人用药品技术要求的国际技术要求协调委员会)指导的正式稳定性测试计划的一部分。
本文所用的维生素E TPGS是指TPGS是d-α-生育酚琥珀酸酯的聚乙二醇1000酯。它对热、氧和光化学稳定，用作溶解增强剂。
本发明的药物组合物包含占组合物重量的10％至95％、优选40％至95％、更优选50％至95％的式IV化合物。
本发明的药物化合物包含一种或多种增溶剂，其含量为组合物重量的2％至20％，更优选为组合物重量的4％至10％。
增溶剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、环糊精、环糊精衍生物、吐温80、吐温20、PVPK-30、柠檬酸、Kollidone VA64、Kolliphor SLS、聚乙二醇或其混合物。
优选地，增溶剂是聚维酮，特别是聚乙烯吡咯烷酮和环糊精，特别是HPBCD(羟丙基β环糊精)。增溶剂还可以选自磺丁基醚-环糊精或CRYSMEB-低甲基化β环糊精。
优选地，药物组合物中增溶剂的量在2至20重量％的范围内，优选4至10重量％。
优选地，根据本发明的药物组合物可以多种方式给药。
含有式IV化合物的药物组合物可以以治疗有效量作为药物组合物通过本领域已知的任何常规形式和途径给药，包括但不限于：静脉内、动脉内、肌内、皮下、口服、直肠、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部、透皮、阴道、鼻腔和局部给药。
包含式IV化合物的药物组合物可以通过固体剂型给药，该固体剂型包括可溶性片剂、颗粒剂、口香糖、锭剂、丸剂和用于通过舌下和含服施用进行口内递送的其他形式。优选地，所要求保护的药物组合物通过口服给药的方式施用，优选以片剂制剂的形式施用。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备药物组合物的方法，包括将式IV化合物和增溶剂混合的步骤。优选地，热熔挤出工艺、湿法造粒工艺、干法造粒工艺或直接压片制备所述组合物。更优选地，使用热熔挤出技术来制备组合物。
制备：
工艺一(热熔挤出)
热熔挤出技术是一种环保工艺，因为它不含溶剂，因此废水产生较少。优选地，当制备工艺为热熔挤出时，增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮。
该工艺包括
分配：维持分配区域湿度不超过50％RH。分配前校准所有天平。过筛：将式IV的化合物和增溶剂优选聚乙烯吡咯烷酮通过ASTM#40筛网共筛。收集混合物并将其放在一边以进行进一步处理。干混：将混合物在合适容量的搅拌机中以4至40RPM(每分钟转数)、优选10至20RPM共筛后混合10分钟。挤出工艺：将混合后的混合物通过重力进料器放入适合挤出的双螺杆机筒中。设置双螺杆机筒各区域的参数并开始挤出工艺。然后，设置合适的进料器和螺杆的RPM(每分钟转数)，使扭矩不超过50％。检查挤出混合物的稠度和透明度。将挤出的混合物通过具有0.8mm筛网的共研磨机/多功能磨机，然后通过ASTM#40筛网。重复该工艺，直至所有挤出的混合物都通过ASTM#40筛网。过筛：将粉末挤出混合物与所需量的选自乳糖一水合物(200)、硅化微晶纤维素(Avicel SMCC 90)、胶体二氧化硅(Aerosil200)或其组合的颗粒外成分一起通过ASTM#40筛网进行共筛。混合：将上述混合物在合适容量的搅拌机中以16RPM混合10分钟。润滑：将润滑剂(例如硬脂酸镁)通过ASTM#60筛网过筛，并添加到步骤6的混合的混合物中。以16RPM的速度混合并润滑上述混合的混合物5分钟。将润滑后的混合物卸载到双层聚乙烯袋内衬容器中。
颗粒外成分选自乳糖一水合物(200)、硅化微晶纤维素(Avicel SMCC90)、交联羧甲基纤维素钠(Ac Di Sol SD 711)、胶体二氧化硅(Aerosil200)、羟丙基甲基纤维素(Methocel E-15LV Premium)或其组合。组合物中颗粒外成分的量为0.2至40重量％，优选0.2至20重量％，更优选0.2至11重量％。
颗粒内成分选自乳糖一水合物(200)、硅化微晶纤维素(Avicel SMCC90)、交联羧甲基纤维素钠(Ac Di Sol SD 711)、羟基β环糊精(HPBCD)、聚山梨醇酯80、胶体二氧化硅(Aerosil 200)、羟丙基甲基纤维素(Methocel E-15LV Premium)或其组合。组合物中颗粒内成分的量为0.3至14重量％。
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、胶体二氧化硅等。组合物中润滑剂的量为0.4至0.5重量％。
聚合物选自共聚维酮、聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、共聚维酮/维生素E/聚乙二醇、共聚维酮/聚山梨醇酯80/胶体二氧化硅。
附图说明
图1：所要求保护的药物组合物在60分钟内显示出优异的药物释放百分比。这与实验2的表格数据相关。
图2：所要求保护的药物组合物在60分钟内显示出优异的药物释放百分比。这与实验3的表格数据相关。
图3：所要求保护的药物组合物在60分钟内显示出优异的药物释放百分比。这与实验4的表格数据相关，其中采用了包含式IV化合物的不同比较组合物。
图4：在145°(根据本发明的式V的熔点)处不存在吸热峰表明所要求保护的药物组合物中的结晶形式转化为无定形形式。
实施方案：
本发明设想了本发明的实施方案，其中化合物IV的结晶形式转化为无定形形式以使药物更具生物利用度。
在本发明的实施方案中，式IV化合物的药学上可接受的盐与增溶剂一起形成所要求保护的药物组合物的一部分。
在优选的实施方案中，式IV的化合物是式V。
在本发明的实施方案中，化合物V的结晶形式转化为无定形形式以使药物更具生物利用度。
在本发明的实施方案中，本发明的药物组合物包含占所述组合物重量的10％至95％、优选40％至95％、更优选50％至95％的式IV化合物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含占所述组合物重量的40％至90％、优选30％至90％、更优选50％至90％的式IV化合物。
在本发明的实施方案中，本发明的药物化合物包含占所述组合物重量2％至20％、更优选占所述组合物重量4％至10％的一种或多种增溶剂。
工艺II(湿法制粒工艺)
本发明的药物组合物还可以通过湿法制粒工艺获得。优选地，在该方法中增溶剂是环糊精。
该方法包括以下步骤：
分配：称量式IV化合物以及药学上可接受的赋形剂。将颗粒内成分通过ASTM#30筛网。制备粘合剂溶液：将所需量的水和聚山梨醇酯80添加到上述混合物中并搅拌该溶液，并在连续搅拌下将环糊精添加到上述混合物中。该方法还包括由该混合物制备片剂。该方法包括将上述混合物造粒、干燥、混合、润滑和压制。造粒选自蒸汽造粒、湿法造粒、熔融造粒、手工造粒。优选地，造粒是手工造粒。将颗粒在60℃的热气灭菌器中干燥60分钟。干燥后，颗粒通过#30筛网，随后添加选自交联羧甲基纤维素钠(Ac Di Sol SD 711)、硅化微晶纤维素(Avicel SMCC 90)、胶体二氧化硅(Aerosil 200)或其组合的颗粒外成分，通过#30筛网并混合10分钟。将润滑剂如硬脂酸镁通过ASTM 60#筛网，将过筛的硬脂酸镁加入到上述混合物中，搅拌5min。压制：在一个实施方案中，将从工艺I和/或工艺II获得的润滑共混物进一步压制以形成片剂。该压制工艺是使用压缩机进行的。包衣：在一个实施方案中，使用包衣剂对片剂进行包衣。片剂的包衣可以是薄膜包衣、肠溶包衣或缓释包衣。薄膜包衣剂由包衣预混物(Opadry II Purple 85F90093)、十二烷基硫酸钠(Kolliphor SLS Fine)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)基或其组合形成。
粘合剂选自羟丙基β-环糊精(KleptoseHPB)、聚山梨醇酯80、纯净水或其组合。粘合剂选自羟丙基倍他环糊精、羟丙基β环糊精(KleptoseHPB)、聚山梨醇酯80、纯净水或其组合。组合物中粘合剂的量为按重量计2％至适量。片剂粘合剂或粘合剂是在湿法制粒过程中以干燥或液体形式添加以形成颗粒或促进直接压制片剂的内聚压实的物质。
片剂的配制-包衣工艺
取不锈钢容器中纯净水总量的20％。在缓慢且连续的搅拌下溶解称量的十二烷基硫酸钠(Kolliphor SLS Fine)。将称量的Opadry IIPurple 85F90093加入到上述十二烷基硫酸钠溶液中，在连续搅拌下缓慢地搅拌45分钟，以避免形成泡沫。通过ASTM#40筛网过滤上述溶液/包衣分散体，并在整个工艺中在缓慢连续搅拌下保持分散。将式IV化合物的片剂装入包衣机以实现4.00±0.2％w/w的重量增加。通过以1-2RPM(每分钟转数)旋转盘预热片剂，使床温达到35℃至45℃。获得所需的床温后，通过保持上述合适的参数对片剂进行包衣。达到适当的所需重量增加后，在不超过(NMT)50℃的床温下用盘以1-2RPM干燥片剂15分钟。冷却该片剂并卸载到双层聚乙烯内衬容器中，并储存在HDPE容器/IPC中，并用硅胶作为干燥剂。
本发明还设想了治疗个体中的癌症和癌症相关病症的方法，该方法包括向该个体给药有效量的包含式IV化合物和增溶剂的药物组合物。
工作实施例
本发明人通过实验寻求获得式IV化合物的最可行的药物组合物，其实现显著增强的药物释放。
实验1
研究不同生理pH介质对式IV化合物溶出度的影响
数据表明，没有要求保护的药物组合物的式IV化合物在不同的生理pH介质中不具有溶解度。
在不同的生理缓冲液中进行所要求保护的药物的溶出曲线的研究，并与实验2和3中API和不含本发明组合物的药物组合物的溶出曲线进行比较。
实验2
本实验的溶出条件为乙酸盐缓冲液pH 4.5+1％SLS，USPII，1000RPM，900ML
从以上比较可以看出，与API相比，所要求保护的组合物中的药物释放显著增加。
实验3：
本实验的溶出条件为乙酸盐pH6.8+1％SLS，USPII，1000RPM，900ML
从以上比较可以看出，与API相比，所要求保护的组合物中的药物释放显著增加。
实验4
在实验4中，研究了式IV化合物的不同药物组合物在含有1％SLS(十二烷基硫酸钠)的乙酸盐缓冲液中的药物释放。结果产生于：
上述结果表明所要求保护的组合物的功效增强。本发明的药物组合物在5、10、15、30、45和60分钟时显示出药物释放的巨大改善。
当化合物(API)不含增溶剂时，药物释放量最小。当组合物包含活性化合物以及通过湿法制粒制备的乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物时，该药物释放显示出一些改善，但不足以对最终剂量产生显著影响。当组合物包含SLS时，再次值得注意的是，尽管药物释放有所改善，但其与通过湿法制粒制备组合物时获得的结果相似。
可以得出结论，当组合物包含活性化合物以及根据本发明的期望wt％的VA 64(样品F)(其通过热熔挤出制备)时，发明人令人惊讶地实现了药物释放百分比的重大改进。
实验5：测试要求保护的药物组合物中的化合物V的加速、中期和长期稳定性。
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结果表明，所要求保护的药物组合物在加速条件下具有显著的稳定性。此外，所要求保护的药物组合物包含无定形形式的化合物，其不随时间降解并保留其无定形特征。本领域技术人员充分理解，鉴于上述数据，本发明的组合物的稳定性在包装形式下可延长至18个月。
实验6：稳定性研究
分别研究了药物组合物在4.5+2％SLS，USPII，100RPM，900ML的乙酸盐缓冲液中在不同时间(即0小时、5小时、10小时、15小时、30小时、45小时和60小时)持续1个月、2个月和3个月的稳定性，并表示如下：
表9
稳定性溶出数据表明所要求保护的组合物在加速条件下是稳定的，药物释放没有显著变化。
应用
该药物组合物可用于治疗乳腺、口腔、前列腺、脑、血液、骨髓、肝、胰腺、皮肤、肾、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、甲状旁腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾、头、颈、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、喉咙、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏或胃的癌症；优选用于治疗乳腺癌和癌症相关疾病。
Claims (29)
1.本发明涉及药物组合物，其包含式IV化合物或其药学上可接受的盐以及增溶剂，进一步其中所述药物组合物中的式IV化合物或其药学上可接受的盐是无定形的，
其中R6和R7各自独立地选自-H、烷氧基、烷基、取代或未取代的芳族基团、-NH2、-NO2、-NHCOCH3、-CN、-O-、卤素、-OCF3，或者R6和R7一起形成杂环；
R11和R12各自独立地选自-H，或者R11和R12可以是取代或未取代的5-或6-元环例如内酯、-C(O)O-烷基如-C(O)OC2H5；R选自：
-H、-C(O)CH2Cl、-SOO-CH3、-SOOPh、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)NHPh、-C(O)NHPhOH、-C(S)NHPh、-CH2Ph、-COAr、-SOOAr、-CONHAr、-CH2Ar、-CSNHAr，其中R13选自-OH、-NH2、-NHCOCH3、X＝F、Cl、Br、烷基、乙酰基、C3-C8酰基；R14选自烷氧基、-OMe、-OH、NH2、-NHCOCH3、X＝F、Cl、Br、烷基、乙酰基、C3-C8酰基；R15选自烷氧基、-OMe、-OH、-H、Br、NH2、X＝F、Cl、Br、烷基、乙酰基、C3-C8酰基；R16选自-H、-CH2OH、-OH、烷基、烷氧基；R17选自烷基。
2.根据权利要求1的组合物，其中该组合物在加速条件下是稳定的。
3.根据权利要求1的组合物，其中式IV化合物的量占组合物重量的10％至95％、优选40％至95％、更优选50％至95％。
4.根据权利要求1的组合物，其中该增溶剂的量为组合物重量的2％至20％，更优选为组合物重量的4％至10％。
5.根据权利要求1的组合物，其中该增溶剂选自聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、环糊精衍生物、吐温80、吐温20、PVPK-30、柠檬酸、Kolidone VA64、聚乙二醇或其混合物。
6.根据权利要求1的组合物，其中该增溶剂是环糊精或聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据权利要求1的组合物，任选地包含选自薄膜包衣、颗粒外成分、颗粒内成分、粘合剂、润滑剂、稳定剂、助流剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、pH调节剂、聚合物或其混合物的组分。
8.根据权利要求1的组合物，其中组合物中的润滑剂占组合物重量的0.4％至0.5％。
9.根据权利要求1的组合物，其中该粘合剂占组合物重量的2％至适量。
10.根据权利要求1的组合物，其中该颗粒外成分占组合物重量的0.2％至40％，优选0.2％至20％，更优选0.2％至11％。
11.根据权利要求1的组合物，其中该颗粒内成分占组合物重量的0.3％至14％。
12.根据权利要求1的组合物，其中该薄膜包衣为包衣预混物、十二烷基硫酸钠和水的混合物。
13.根据权利要求1的组合物，其中该润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸和胶体二氧化硅。
14.根据权利要求1的组合物，其中该粘合剂选自羟丙基倍他环糊精、羟丙基β环糊精、聚山梨醇酯80、纯净水或其组合。
15.根据权利要求1的组合物，其中该颗粒外成分选自乳糖一水合物、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、羟丙基甲基纤维素或其组合。
16.根据权利要求1的组合物，其中该颗粒内成分选自乳糖一水合物、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟基β环糊精、聚山梨醇酯80、胶体二氧化硅、羟丙基甲基纤维素或其组合。
17.根据权利要求1的药物组合物，其包含式V化合物以及增溶剂
18.根据权利要求1的药物组合物，其包含式VI化合物以及增溶剂
19.根据权利要求1的药物组合物，其包含式VII化合物以及增溶剂
20.根据权利要求1的药物组合物，其包含式VIII化合物以及增溶剂
21.根据权利要求1的药物组合物，其包含式IX化合物以及增溶剂
22.根据权利要求1的药物组合物，其包含式X化合物以及增溶剂
23.根据权利要求1的药物组合物，其包含式XI化合物以及增溶剂
24.根据权利要求1的药物组合物，其包含式XII化合物以及增溶剂
25.根据权利要求1的组合物，其中它为适合口服给药的剂型。
26.根据权利要求27的剂型，其中它为片剂。
27.通过热熔挤出制备权利要求1的药物组合物的方法，其中该增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮。
28.包含任何式IV化合物的药物组合物，其用作治疗癌症或癌症相关疾病的药物。
29.治疗个体的癌症或癌症相关疾病的方法，包括向该个体给药有效量的包含任何式IV化合物以及增溶剂的药物组合物。
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