CN110801434A - 一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法 - Google Patents

一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，包括如下步骤：(1)以高分子材料PVPS630为载体，配制各药载比物理混合物；(2)取物理混合物(含Lapatinib ditosylate)，加入到乙腈溶液中，超声使其全溶，溶液置于液氮中迅速冷冻，置冷冻干燥器中干燥24‑36h，取出置P2O5干燥器中24‑48h，过60‑100目筛备用，制得甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体。本发明的方法制备的甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体在水中的溶解度和溶出速度均得到提高，并提高了本品生物利用度。

Description

一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法。
背景技术
甲苯磺酸拉帕替尼属于TKI(酪氨酸激酶抑制剂)类药物，通过氢键可逆地结合到人表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(Her2)酪氨酸激酶ATP结合位点上，阻止ArIP结合到酪氨酸激酶区，抑制酪氨酸激酶的自磷酸化和激活。甲苯磺酸拉帕替尼还抑制EGFR和Her2的下游效应子MAPK的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。另外，甲苯磺酸拉帕替尼抑制Akt的激活，导致肿瘤细胞凋亡，用于晚期或转移性乳腺癌的治疗。
甲苯磺酸拉帕替尼由葛兰素史克公司研发，于2007年3月在美国率先获得批准，我国于2013年进口英国产甲苯磺酸拉帕替尼片(0.25g/片)，在国内分装销售。该药专利保护将于2021年6月到期，届时将有大量药品生产企业申报3+6类新药。
甲苯磺酸拉帕替尼生物利用度低，动物试验生物利用度只有10-20％，依靠大剂量给药以达到疗效，每天需给药1250mg；与食物同服能增加吸收，同服低脂食物(5％脂肪-500卡路里)和高脂食物(50％脂肪-1000卡路里)时，AUC值分别增加3倍和4倍，Cmax分别增加2.5倍和3倍。
甲苯磺酸拉帕替尼在胃肠道内吸收不完全、个体差异大、生物利用度低，而且易受饮食、胃排空等诸多因素的影响。因此基于提高甲苯磺酸拉帕替尼生物利用度的应用技术研究，是值得科研工作者深入研究的课题。
甲苯磺酸拉帕替尼在水中的溶解度为0.007mg/ml，在0.1mol/L的盐酸中溶解度为：0.001mg/ml，溶解度低是造成其生物利用度低的主要原因。难溶性药物增溶的方法主要有微粉化、表面活性剂胶束增溶、助溶剂增溶、β-环糊精包合物增溶、微乳增溶、固体分散体增溶及制备水溶性络合物等方法。国内四川华西大学袁端锋等曾报导拉帕替尼白蛋白纳米粒冻干粉针的制备与表征，但未报导生物利用度的提高效果。如何增加甲苯磺酸拉帕替尼的溶解度进而提高生物利用度目前仍无有效的解决方案。
为解决甲苯磺酸生物利用度低的难题，项目组前期考察了微粉化和表面活性剂的增溶作用，结果表明效果不够理想。而采用聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)为载体制备的固体分散体(SD)有一定的增溶效果。前期研究为开展本项目提供了思路。
甲苯磺酸拉帕替尼(Lapatinib ditosylate)属于小分子靶向酪氨酸激酶抑制剂类药物，是全球第一个上市的针对人表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)阳性的乳腺癌口服药物，临床上用于治疗HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫彬类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。
目前，缺乏一种生物利用度高的冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法。
本发明的技术方案如下：本发明的一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，包括如下步骤：(1)将高分子载体PVPS630与原料甲苯磺酸拉帕替尼，按比例配制物理混合物；(2)取物理混合物(含Lapatinib ditosylate，甲苯磺酸拉帕替尼)，加入到乙腈溶液中，超声使其全溶，溶液置于液氮中迅速冷冻，置冷冻干燥器中干燥24-36h，取出置P2O5干燥器中24-48h，过60-100目筛备用，制得甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体。
进一步地，在步骤(1)中，所述的药载比为1:1-1:3。
进一步地，在步骤(2)中，所述的物理混合物与乙腈溶液的重量体积比为500mg：30-100mL。
更进一步地，在步骤(2)中，所述的乙腈溶液中的乙腈的体积比50％-100％。
进一步地，在步骤(2)中，所述的冻干燥器中的温度为-40℃，冷井温度为-60℃。
有益效果：本发明的方法制备的甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体在水中的溶解度和溶出速度均得到提高，并提高了本品生物利用度。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)本发明的冷冻干燥技术在制备过程中抑制原料晶核的生长，而且产物堆积疏松，表面积大，有助于原料的溶解与溶出，广泛应用于固体分散体制备。本项研究采用冻干技术，制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体，以提高其溶解度和溶出度，进而达到提高生物利用度的目的。
(2)本发明制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体(solid dispersion，SD)，以提高其生物利用度。方法以PVPS630(共聚维酮S630)为载体，采用冷冻干燥法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体，通过SEM(扫描电子显微镜)、DSC(差示扫描量热法)、XRPT(X-射线粉末衍射)等手段对固体分散体进行表征，通过表观溶解度、溶出度和大鼠体内药动学测定，评价固体分散体的增溶效果和生物利用度的改善情况。结果在相同药载比的条件下，PVPS630组的溶出度和表观溶解度均优于
Figure BDA0002255890980000031
组。DSC、XRPT、SEM等表征结果显示，PVPS630为载体的固体分散体中，原料均以非晶态存在，而以
Figure BDA0002255890980000032
为载体时，只有药载比为1:3条件下，原料才呈现非晶态特征。大鼠药动学测定结果表明固体分散体(Lapatinib ditosylate:PVPS630 1:3)较上市药品AUC(药时曲线下面积)提高23.64％。结论载体PVPS630与甲苯磺酸拉帕替尼的相容性更理想；固体分散技术有助于本品提高生物利用度。
附图说明
图1为本发明的以
Figure BDA0002255890980000041
为载体的样品DSC检测图。
图2为本发明的以PVPS630为载体的样品DSC检测图；
图3为本发明的以
Figure BDA0002255890980000042
为载体的样品XRPD检测图；
图4为本发明的以PVPS630为载体的样品XRPD检测图；
图5为本发明的以
Figure BDA0002255890980000043
为载体的SD SEM检测结果(2000×～5000×)图。
图6为本发明的以PVPS630为载体的SD SEM检测结果(2000×～5000×)图。
图7为本发明的以
Figure BDA0002255890980000044
为载体各样品溶出度检测结果图。
图8本发明PVPS630为载体各样品溶出度检测结果图。
图9本发明单剂量给药血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1
本发明的一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，包括如下步骤：(1)将载体PVPS630为高分子材料，进行药载比配制物理混合物；所述的药载比为1:1。(2)取物理混合物(含Lapatinib ditosylate)，加入到30mL乙腈溶液中，超声使其全溶，溶液置于液氮中迅速冷冻，置冷冻干燥器中干燥30h，取出置P2O5干燥器中30h，过60目筛备用，制得甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体。所述的物理混合物与乙腈溶液的重量体积比为500mg：30mL。所述的乙腈溶液中的乙腈与水的体积比为2:1。所述的冻干燥器中的温度为-40℃，冷井温度为-60℃。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于：本发明的一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，包括如下步骤：(1)将载体PVPS630为高分子材料，进行药载比配制物理混合物；所述的药载比为1:3。(2)取物理混合物(含Lapatinib ditosylate)，加入到30mL乙腈溶液中，超声使其全溶，溶液置于液氮中迅速冷冻，置冷冻干燥器中干燥24h，取出置P2O5干燥器中24h，过100目筛备用，制得甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体。所述的物理混合物与乙腈溶液的重量体积比为500mg：100mL。所述的乙腈溶液中的乙腈与水的体积比为2:1。所述的冻干燥器中的温度为-40℃，冷井温度为-60℃。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于：本发明的一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，包括如下步骤：(1)将载体PVPS630为高分子材料，进行药载比配制物理混合物；所述的药载比为1:2。(2)取物理混合物(含Lapatinib ditosylate)，加入到30mL乙腈溶液中，超声使其全溶，溶液置于液氮中迅速冷冻，置冷冻干燥器中干燥36h，取出置P2O5干燥器中48h，过80目筛备用，制得甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体。所述的物理混合物与乙腈溶液的重量体积比为500mg：60mL。所述的乙腈溶液中的乙腈与水的体积比为2:1。所述的冻干燥器中的温度为-40℃，冷井温度为-60℃。
实验例1
1仪器、试剂与动物
1.1仪器与试剂
甲苯磺酸拉帕替尼原料(扬州市钦源医药科技有限公司，批号：170904，含量99.73％)，
Figure BDA0002255890980000051
(德国BASF，批号：84414368E0)，PVPS630(上海德祥医药科技有限公司，批号：DX1608250235)，甲苯磺酸拉帕替尼对照片(
Figure BDA0002255890980000052
GSK，批号：17045073)，乙腈、醋酸胺、冰醋酸等均为分析纯。
Netzsch STA-449F5差示扫描量热仪(Germany)；X'Pert Powder X射线衍射仪(Netherlands)；supra 55扫描电镜(Germany)；RCZ-6C3型智能溶出仪(天津天大)；Agilent1200高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)。
1.2实验动物
Sprague-Dawley大鼠12只，均为雄性，体重200±20g，由浙江维通利华实验动物有限公司提供，许可证号码：SCXK(浙)2018-0001，饲养于浙江省中医药研究院动物中心，许可证号：SYXK(浙2014-0003)。
2方法与结果
2.1甲苯磺酸拉帕替尼含量测定
2.1.1色谱条件：采用Agilent C18(4.6mm×250mm，5mm)色谱柱；以乙酸铵缓冲液(取乙酸铵3.0g，加水1L使溶解，用冰乙酸调至pH 4.0)：乙睛1:1为流动相，流速为1mL/min；柱温为40℃，检测波长为260nm，进样量为10μL[8]。
2.1.2样品含量测定方法：取样品，置研钵中研细，精密称取适量(约含Lapatinib10 mg)，置于25mL容量瓶中，加流动相适量，超声溶解，加流动相定容，即得样品溶液。另取甲苯磺酸拉帕替尼对照品适量，加流动相制成含拉帕替尼0.4mg/mL的对照品溶液，按外标法测定。
2.2载体对药物的增溶作用
载体
Figure BDA0002255890980000061
PVPS630为高分子材料，均具有表面活性，对拉帕替尼具有一定的胶束增溶作用。按表1配制不同比例的物理混合物，称取适量(约相当于Lapatinib 40mg)，置25mL容量瓶中，加水20mL，超声20min，定容，置室温2h，按2.1.1色谱条件测定。各样品的载体对原料的增溶效果的表观溶解度结果见表1：
表1
Figure BDA0002255890980000062
Figure BDA0002255890980000071
从试验结果可知，在相同药载比条件下，
Figure BDA0002255890980000072
的增溶效果优于PVPS630。
2.3固体分散体的制备
按表1的药载比配制的物理混合物，取混合物(含Lapatinib ditosylate 500mg)，加入到30mL乙腈溶液中(乙腈：水2:1)，超声使其全溶，溶液置于液氮中迅速冷冻，置冷冻干燥器中(-40℃，冷井-60℃)干燥48h，取出置P2O5干燥器中24h，过80目筛备用。
2.4固体分散体表观溶解度的测定
制备的固体分散体按2.2项下方法配制溶液，按2.1.1色谱条件测定表观溶解度，比较增溶效果，结果见表2。固体分散体的表观溶解度测定如表2所示：
表2
Figure BDA0002255890980000073
从试验结果可知，制备的固体分散体能显著增加本品的表观溶解度，而高分子胶束的增溶作用基本可忽略不计。在相同药载比的条件下，PVPS630对原料的增溶效果更显著。在药载比为1:3条件下，两组固体分散体表观溶解度分别为原料的32.04倍
Figure BDA0002255890980000074
和54.27倍(PVPS630)。这可能是因为药物在固体分散体中以微晶、无定形等状态存在，且由于亲水性载体增加了药物的可润湿性，在溶液中快速形成了过饱和溶液，同时由于溶液中高分子载体的抑晶作用，阻滞了药物的结晶析出，维持溶液处于过饱和状态。
2.5差示扫描量热分析(DSC)
以空铝坩埚为参比物，气氛为氮气，升温速度为10℃·min-1，在30～300℃范围内扫描。分别取甲苯磺酸拉帕替尼原料、PVPS630、
Figure BDA0002255890980000081
物理混合物、固体分散体进行检测，结果见图1-图2。图1中，physical mixture--物理混合物，1:3SD---1:3固体分散体，1:2SD--1:2固体分散体，1:1SD---1:1固体分散体，HEAT FLOW热参数，temperture温度，lapatinib拉帕替尼，ditosylate甲苯磺酸。
结果表明，原料熔点在251℃附近。以
Figure BDA0002255890980000082
为载体的固体分散体中，当药载比为1:1和1:2时，仍有明显的原料晶体熔点峰，但当药载比为1:3时，原料晶体熔点峰已消失。而以PVPS630为载体的固体分散体中，各药载条件下均无明显的原料晶体熔点峰，表明甲苯磺酸拉帕替尼在固体分散体中呈非晶态分布。
2.6 X-射线粉末衍射测定(XRPD)
测定条件为：管电流40mA，管电压40kV，起始角度3.0°，终止角度90°，扫描速度为12°/min，步长0.02°。分别对原料药、载体、物理混合物、固体分散体进行XRPD分析，结果见图3-4。图4以PVPS630为载体的样品XRPD检测图。
从XRPD图可知，甲苯磺酸拉帕替尼晶体在6.7°，8.4°，11.5°，12.1°，18.1°，21.2°，24°等处有特征峰[12]，在以PVPS630和
Figure BDA0002255890980000083
为载体的物理混合物中，相应的位置均有特征峰，但由于载体的稀释作用，峰的强度减弱。
以
Figure BDA0002255890980000084
为载体制备的固体分散体中，当药载比为1:1和1:2时，固体分散体在8°左右仍出现有微弱的晶体峰，表明原料仍有部分呈微晶状态；当药载比为1:3时，已无晶体峰出现，表明原料呈非晶态分布。以PVPS630为载体制备的固体分散体中，各药载比条件下甲苯磺酸拉帕替尼的晶体峰均不明显，表明原料呈无定形态存在。XRPD检测结果与DSC检测结果基本一致。
2.7扫描电子显微镜测定(SEM)
原料、载体、物理混合物以及固体分散体分别经过3min喷金处理以提高其导电性，然后置电镜下观察，结果见图5-6。图5以
Figure BDA0002255890980000091
为载体的SD SEM检测结果(2000×～5000×)；
A-甲苯磺酸拉帕替尼；
Figure BDA0002255890980000092
C-物理混合物(原料:
Figure BDA0002255890980000093
1:3)；D-SD(原料:
Figure BDA0002255890980000094
1:1)；E-SD(原料:1:2)；F-SD(原料:
Figure BDA0002255890980000096
1:3)。图6以PVPS630为载体的SD SEM检测结果(2000×～5000×)；A-甲苯磺酸拉帕替尼；G-PVPS630；H-物理混合物(原料:PVPS630 1:3)；I-SD(原料:PVPS630 1:1)；J-SD(原料:PVPS630 1:2)；K-SD(原料:PVPS630 1:3)。
从SEM图中可看出，甲苯磺酸拉帕替尼呈针状或柱状结晶，
Figure BDA0002255890980000097
为块状晶体，PVPS630呈球状，物理混合物中可明显看出原料粘附在
Figure BDA0002255890980000098
和PVPS630表面。在
Figure BDA0002255890980000099
为载体的固体分散体中，当药载比为1:1时，原料晶态明显；药载比为1:2时，仍能看到少量柱状晶体原料；药载比为1:3时已基本看不到原料的晶体。以PVPS630为载体的固体分散体中，在各药载比条件下SEM中均看不到原料晶体存在。SEM结果与DSC和XRPD结果一致。
2.8溶出度测定
取拉帕替尼原料、物理混合物、制备的固体分散体适量(含Lapatinib 125mg)，套于胶囊中，参照FDA公布的
Figure BDA00022558909800000910
溶出度测定方法，采用浆法(铁丝网固定)，以2％吐温盐酸溶液(0.1N)900mL为溶出介质(漏槽浓度为：0.4296mg/mL)，转速为55r，分别于5、10、15、20、30、45、60min取样5mL，0.45μm滤膜滤过，及时补充新鲜的溶出介质。按2.1.1色谱条件测定。溶出结果见图7-8。图7为本发明的以
Figure BDA00022558909800000911
为载体各样品溶出度检测结果图。图8为本发明的PVPS630为载体各样品溶出度检测结果图。
物理混合物中
Figure BDA0002255890980000101
对原料的增溶效果要优于PVPS630，可能是因为其表面活性作用较强所致；但固体分散体的溶出度测定中，在相同药载比的条件下，PVPS630的增溶效果更理想，在药载比大于2时，60分钟基本释放完全。
2.9大鼠体内药动学研究
取Sprague-Dawley大鼠12只，全为雄性，适应性饲养1周后，随机分为2组，分别灌胃上市对照药
Figure BDA0002255890980000102
和固体分散体(Lapatinib ditosylate:PVPS630 1:3)混悬液，剂量均为650mg/kg(以Lapatinib计)，给药后0、10min、25min、40min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、18h和24h从大鼠眼眶静脉丛采血250μL，将血样置于肝素抗凝的具塞离心管中，4000r·min-1离心10min，分离血浆，精密吸取0.1mL血浆，加入0.2mL乙腈，沉淀蛋白，13000r·min-1离心10min，取上清液按2.1.1色谱条件测定拉帕替尼含量，样品进样量为20μL，标准品进样量为4μL。测定的平均药时曲线见图9。图9单剂量给药血药浓度-时间曲线图。采用DAS 3.0软件计算药动学参数，固体分散体和对照药大鼠药动学参数(n＝6)的结果如表3所示。
表3
Figure BDA0002255890980000103
注：*表示与上市药品比较P＜0.05。
3讨论
甲苯磺酸拉帕替尼为BCS IV类药物，药物的溶解性和渗透性均为药物吸收的限速因素，本项研究考察了提高药物表观溶解度和溶出度对吸收的影响。研究采用冷冻干燥技术制备固体分散体，并对PVPS630和
Figure BDA0002255890980000104
两种高分子载体的增溶效果进行了对比研究。结果表明，在相同药载比的条件下，PVPS630为载体制备的固体分散体溶出度和表观溶解度均明显优于
Figure BDA0002255890980000111
组。DSC、XRAY、SEM等表征结果也显示，各载药比条件下，PVPS630为载体的各固体分散体组中原料均以非晶态存在，而以
Figure BDA0002255890980000112
为载体的固体分散体组中，只有在药载比为1:3时才呈现非晶态特征，表明PVPS630与原料的相容性更理想。
对固体分散体(Lapatinib ditosylate:PVPS630 1:3)与上市药品进行了大鼠单剂量口服给药的药动学比较，结果表明固体分散体组峰浓度更高，达27.50±5.30μg/mL，药时曲线下面积较上市样品提高23.64％，且与上市药品比较有统计学意义。研究结果表明固体分散技术有助于提高甲苯磺酸拉帕替尼的生物利用度。
本发明制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体(solid dispersion，SD)，以提高其生物利用度。方法以PVPS630和
Figure BDA0002255890980000114
为载体，采用冷冻干燥法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体，通过SEM、DSC、XRPT等手段对固体分散体进行表征，通过表观溶解度、溶出度和大鼠体内药动学测定，评价固体分散体的增溶效果和生物利用度的改善情况。结果在相同药载比的条件下，PVPS630组的溶出度和表观溶解度均优于组。DSC、XRPT、SEM等表征结果显示，PVPS630为载体的固体分散体中，原料均以非晶态存在，而以
Figure BDA0002255890980000116
为载体时，只有药载比为1:3条件下，原料才呈现非晶态特征。大鼠药动学测定结果表明固体分散体(Lapatinib ditosylate:PVPS630 1:3)较上市药品AUC提高23.64％。结论为载体PVPS630与甲苯磺酸拉帕替尼的相容性更理想；固体分散技术有助于本品提高生物利用度。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (5)

1.一种冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以高分子材料PVPS630共聚维酮S630为载体，配制不同药载比物理混合物；
(2)取物理混合物，所述的物理混合物含Lapatinib ditosylate,甲苯磺酸拉帕替尼，加入到乙腈溶液中，超声使其全溶，溶液置于液氮中迅速冷冻，置冷冻干燥器中干燥24-36h，取出置P2O5干燥器中24-48h，过60-100目筛备用，制得甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体。
2.根据权利要求1所述的冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的药载比为1:1-1:3。
3.根据权利要求1所述的冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的物理混合物与乙腈溶液的重量体积比为500mg：30-100mL。
4.根据权利要求1所述的冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的乙腈溶液中的乙腈的体积比为50-100％。
5.根据权利要求1所述的冻干法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的冻干燥器中的温度为-40℃，冷井温度为-60℃。
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