CN111303230A - 一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种黄体酮共晶物，其由活性成分黄体酮和共晶形成物形成，其中所述共晶形成物选自间苯二甲酸、4‑甲酰苯硼酸或3‑硝基邻苯二甲酸。本发明还涉及所述黄体酮共晶物的制备方法及其用于增加子宫内膜厚度、改善黄体酮溶解性或提高黄体酮渗透速率的用途。

Description

一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，具体公开了一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途。
背景技术
黄体酮，又称孕酮激素，英文名为Progesterone，化学名称为孕甾-4-烯-3，20-二酮，分子式为C21H30O2，结构式如下式a所示。黄体酮属天然孕激素类药，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黄体酮在水中溶解度很低，体内吸收差，口服后存在较强的首过效应，因此临床上一般注射给药。因黄体酮在治疗中常需长期给药，所以注射给药给患者带来一些不便，且黄体酮注射液为油溶液，长期给药会使给药部位产生萎缩。
间苯二甲酸的分子式为C8H6O4，结构式如下式b所示。4-甲酰苯硼酸的分子式为C7H7BO3，结构式如下式c所示。3-硝基邻苯二甲酸的分子式为C8H5NO6，结构式如下式d所示。
Figure BDA0002405113490000011
药物共晶是指药物活性成分与共晶形成物以一定比例，通过氢键或带有饱和性和方向性的非共价键组装形成的一种新晶体，各组分之间存在固定的化学计量比。药物形成共晶后，一般不改变药物本身的性质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新颖的黄体酮共晶物及其制备方法和用途。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
本发明第一方面涉及一种黄体酮共晶物，其由活性成分黄体酮和共晶形成物形成，其中所述共晶形成物选自间苯二甲酸、4-甲酰苯硼酸或3-硝基邻苯二甲酸。
在优选的实施方案中，在所述黄体酮共晶物中，黄体酮与所述共晶形成物的摩尔比为1∶3～3∶1，优选为1∶2～2∶1。
在优选的实施方案中，黄体酮与所述共晶形成物之间通过氢键连接。
在优选的实施方案中，黄体酮共晶物X射线衍射表征如下：
(1)当共晶形成物为间苯二甲酸时，所得黄体酮-间苯二甲酸共晶物属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：
Figure BDA0002405113490000021
Figure BDA0002405113490000022
α＝γ＝90°，β＝125.052(14)，
Figure BDA0002405113490000023
Figure BDA0002405113490000024
Z＝4；ρcalcg＝1.228cm3；μ＝0.083mm-1；F(000)＝880；射线为Mo-Kα；2θ范围为1.51°至27.51°；指数范围为-28≤h≤28，-9≤k≤9，-20≤l≤21；衍射点总数＝14151；独立衍射点数目，Rint＝4693，0.2434；独立衍射点数据/限制/精修参数＝4693/5/277；拟合优度因子GOF值＝0.912；R1[I＞2(I)]＝0.0677；wR2(全部数据)＝0.2780；最大差异
Figure BDA0002405113490000025
Figure BDA0002405113490000026
其粉末X射线衍射特征峰以2θ角值表示，出现在6.56°，10.96°，13.14°，16.17°，19.76°，20.32°，21.04°，22.20°，24.17°，26.45°，28.05°和28.55°。
(2)当共晶形成物为4-甲酰苯硼酸时，所得黄体酮-4-甲酰苯硼酸共晶物属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure BDA0002405113490000027
Figure BDA0002405113490000028
α＝β＝γ＝90°，
Figure BDA0002405113490000029
Z＝4；ρcalcg＝1.215cm3；μ＝0.081mm-1；F(000)＝1000；射线为Mo-Kα；2θ范围为3.35°至27.50°；指数范围为-12≤h≤10，-18≤k≤18，-25≤l≤21；衍射点总数＝17964；独立衍射点数目，Rint＝5828，0.0488；独立衍射点数据/限制/精修参数＝5828/0/311；拟合优度因子GOF值＝0.918；R1[I＞2(I)]＝0.0476；wR2(全部数据)＝0.1281；最大差异
Figure BDA00024051134900000210
Figure BDA00024051134900000211
其粉末X射线衍射特征峰以2θ角值表示，出现在9.04°，10.55°，12.64°，13.44°，15.53°，16.48°，16.99°，18.22°，19.11°，19.66°，20.70°，21.18°，22.12°，23.48°，24.68°，26.63°和27.85°。
(3)当共晶形成物为3-硝基邻苯二甲酸时，所得黄体酮-3-硝基邻苯二甲酸共晶物属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure DA00024051134952967
Figure BDA0002405113490000031
α＝β＝γ＝90°，
Figure BDA0002405113490000032
Z＝4；ρcalcg＝1.323cm3；μ＝0.098mm-1；F(000)＝1160；射线为Mo-Kα；2θ范围为1.59°至25.44°；指数范围为-8≤h≤9，-18≤k≤18，-27≤l≤23；衍射点总数＝14423；独立衍射点数目，Rint＝5036，0.0304；独立衍射点数据/限制/精修参数＝5036/3/366；拟合优度因子GOF值＝1.004；R1[I＞2(I)]＝0.0409；wR2(全部数据)＝0.1101；最大差异
Figure BDA0002405113490000033
Figure BDA0002405113490000034
其粉末X射线衍射特征峰以2θ角值表示，出现9.08°，13.01°，13.39°，13.78°，15.88°，16.55°，18.78°，19.29°，20.87°，23.34°，26.27°，27.33°和29.79°。
本发明第二方面涉及一种制备如本发明第一方面所述的黄体酮共晶物的方法，此法为溶剂缓慢挥发法，其包括以下步骤：将黄体酮与共晶形成物按比例混合，加入溶剂，在0～80℃的温度下搅拌30～360min至溶液完全澄清后，在室温条件下静置3～15天，使溶剂挥发析出晶体，过滤，干燥，得到黄体酮共晶物。
在优选的实施方案中，所述温度为10～70℃，优选为30～70℃，更优选为40～60℃；搅拌时间为30～300min，优选为40～240min，更优选为50～180min；静置时间为3～13天，优选为4～11天，更优选为5～9天。
本发明第三方面涉及另一种制备如本发明第一方面所述的黄体酮共晶物的方法，此法为溶剂辅助研磨法，其包括以下步骤：将黄体酮与共晶形成物按比例混合，置于研钵中，滴加溶剂进行研磨，在研磨过程中再不断补加溶剂，在10～50℃的温度下研磨10-300min后，置40-80℃真空干燥箱中干燥，得到黄体酮共晶物。该法用溶剂辅助研磨促进形成共晶的动力学优势，提高固体分子间的移动性，加快共晶生成速率。
在优选的实施方案中，研磨过程中的温度为15～45℃，优选为20～40℃，更优选为25～35℃；研磨时间为30～260min，优选为40～220min，更优选为50～160min；真空干燥箱中的温度为45～75℃，优选为50～70℃，更优选为55～65℃。
在优选的实施方案中，上述两种方法中所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、正已烷或水中的一种或多种的混合物。其中所述溶剂的混合物可由多种溶剂经不同比例组合而成。
在优选的实施方案中，上述两种方法中所用黄体酮与共晶形成物的摩尔比为1∶3～3∶1，优选为1∶2～2∶1。
本发明的制备方法巧妙依据超分子化学理论和晶体工程学原理，采用间苯二甲酸、4-甲酰苯硼酸或3-硝基邻苯二甲酸作为共晶形成物，结合黄体酮分子结构中存在两个为氢键受体基团的羰基的特点，形成共晶物。
本发明第四方面涉及如本发明第一方面所述的黄体酮共晶物用于增加子宫内膜厚度的用途，从而保护女性的子宫内膜。
本发明第五方面涉及如本发明第一方面所述的黄体酮共晶物用于改善黄体酮溶解性的用途。
本发明第六方面涉及如本发明第一方面所述的黄体酮共晶物用于提高黄体酮渗透速率的用途，从而提高黄体酮的生物利用度和临床治疗效果。
本发明的优点如下：
(1)本发明的黄体酮共晶物克服了现有黄体酮制剂的缺陷，可以改善黄体酮的溶解性，提高黄体酮的渗透速率，从而提高黄体酮的生物利用度和临床治疗效果。黄体酮共晶物可有效用于增加子宫内膜厚度，用于保护女性的子宫内膜、安胎保胎，以及治疗更年期综合症，从而提高更年期女性生命质量等，具有良好的经济和社会效益。
(2)本发明的黄体酮共晶物的制备方法操作简单，重复性好且环保。
附图说明
图1-1为黄体酮和间苯二甲酸的单体及共晶物的红外吸收光谱(IR)图谱。
图1-2为黄体酮和间苯二甲酸的单体、共晶物的粉末X射线衍射(PXRD)图谱及共晶物的单晶模拟(SC simulated)PXRD图谱。
图1-3为黄体酮和间苯二甲酸的单体及共晶物的差示扫描量热(DSC)图谱。
图1-4为黄体酮和间苯二甲酸共晶物的动态水分吸附分析(DVS)图谱。
图2-1为黄体酮和4-甲酰苯硼酸的单体及共晶物的IR图谱。
图2-2为黄体酮和4-甲酰苯硼酸的单体、共晶物的PXRD图谱及共晶物的单晶模拟PXRD图谱。
图2-3为黄体酮和4-甲酰苯硼酸的单体及共晶物的DSC图谱。
图2-4为黄体酮和4-甲酰苯硼酸共晶物的DVS图谱。
图3-1为黄体酮和3-硝基邻苯二甲酸的单体及共晶物的IR图谱。
图3-2为黄体酮和3-硝基邻苯二甲酸的单体、共晶物的PXRD图谱及共晶物的单晶模拟PXRD图谱。
图3-3为黄体酮和3-硝基邻苯二甲酸的单体及共晶物的DSC图谱。
图3-4为黄体酮和3-硝基邻苯二甲酸共晶物的DVS图谱。
图4为黄体酮单体的DVS图谱。
图5为黄体酮单体和三种黄体酮共晶物在水中的溶出曲线图。
图6为黄体酮单体和三种黄体酮共晶物在pH 1.2介质中的溶出曲线图。
图7为黄体酮单体和三种黄体酮共晶物在pH 6.8介质中的渗透曲线图。
其中附图中各缩写具有以下含义：
Pro 黄体酮
IPA 间苯二甲酸
BBA 4-甲酰苯硼酸
NPA 3-硝基邻苯二甲酸
Pro-IPA 黄体酮-间苯二甲酸共晶物
Pro-BBA 黄体酮-4-甲酰苯硼酸共晶物
Pro-NPA 黄体酮-3-硝基邻苯二甲酸共晶物
CM 共晶物
具体实施方式
为更好地理解本发明，下文将结合实施例和附图对本发明进行详细描述。但应理解的是，这些实施例和附图仅为对本发明进行示例性说明，而非意在限制本发明，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
在本发明中，如无其他说明，则所有操作均在室温、常压条件下实施。
所涉及的检测仪器如下：
单晶X射线衍射仪：Bruker P4，Mo靶，\ω扫描，296.15K；
傅立叶红外光谱仪：PerkinElmer Frontier FT/IR Spectrometer，常温，KBr压片，波长4000～450cm-1；
粉末X射线衍射仪：Rigaku D/max-25509kw，CuKα辐射，石墨单色器；
差示扫描量热分析仪：Mettler Toledo DSC 822e，升温速率10℃/min，氮气流速50mL/min；
动态水分吸附分析仪：SMS DVS advantage，25℃；
溶出仪：天津天大天发科技有限公司RC806D，浆法；
药物渗透速率测定仪：Pion Inc μ FluxTM。
实施例1
称取157.2mg黄体酮和83.8mg间苯二甲酸，混合，加入5ml乙醇-水(体积比为1∶1)的混合溶剂，在60℃的温度下搅拌40min至溶液完全澄清后，在室温条件下静置3天，使溶剂挥发析出晶体，过滤，干燥，得到黄体酮共晶物。对其进行单晶X射线衍射分析，其晶体数据与结构参数如表1所示，表明所得晶体为黄体酮-间苯二甲酸共晶物。
实施例2
称取157.3mg黄体酮和75.2mg 4-甲酰苯硼酸，混合，加入3ml甲醇-乙醇-水(体积比为1∶1∶1)的混合溶剂，在70℃的温度下搅拌30min至溶液完全澄清后，在室温条件下静置4天，使溶剂挥发析出晶体，过滤，干燥，得到黄体酮共晶物。对其进行单晶X射线衍射分析，其晶体数据与结构参数如表1所示，表明所得晶体为黄体酮-4-甲酰苯硼酸共晶物。
实施例3
称取157.2mg黄体酮和105.0mg 3-硝基邻苯二甲酸，混合，加A3ml乙醇-水(体积比为1∶1)的混合溶剂，在75℃的温度下搅拌45min至溶液完全澄清后，在室温条件下静置5天，使溶剂挥发析出晶体，过滤，干燥，得到黄体酮共晶物。对其进行单晶X射线衍射分析，其晶体数据与结构参数如表1所示，表明所得晶体为黄体酮-3-硝基邻苯二甲酸共晶物。
实施例4
称取157.2mg黄体酮和83.8mg间苯二甲酸，混合，置于玛瑙研钵中，滴加50μl乙醇-水(体积比为1∶1)的混合溶剂，然后进行研磨，在研磨过程中再不断补加乙醇-水(体积比为1∶1)，在室温下研磨40min后，置60℃真空干燥箱中干燥，得到黄体酮共晶物。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱如图1-2所示，表明所得晶体为黄体酮-间苯二甲酸共晶物。
实施例5
称取157.3mg黄体酮和75.2mg 4-甲酰苯硼酸，混合，置于玛瑙研钵中，滴加60μl甲醇-乙醇-水(体积比为1∶1∶1)的混合溶剂，然后进行研磨，在研磨过程中再不断补加甲醇-乙醇-水(体积比为1∶1∶1)的混合溶剂，在30℃的温度下研磨30min后，置60℃真空干燥箱中干燥，得到黄体酮共晶物。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱如图2-2所示，表明所得晶体为黄体酮-4-甲酰苯硼酸共晶物。
实施例6
称取157.2mg黄体酮和105.0mg 3-硝基邻苯二甲酸，混合，置于玛瑙研钵中，滴加40μl乙醇-水(体积比为1∶1)的混合溶剂，然后进行研磨，在研磨过程中再不断补加乙醇-水(体积比为1∶1)的混合溶剂，在室温下研磨45min后，置65℃真空干燥箱中干燥，得到黄体酮共晶物。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱如图3-2所示，表明所得晶体为黄体酮-3-硝基邻苯二甲酸共晶物。
将实施例1-6中制备所得黄体酮共晶物均利用红外吸收光谱、X射线衍射和差示扫描量热手段进行结构表征，结果如附图和表1所示。
1.红外吸收光谱结果
对黄体酮单体、共晶形成物单体和实施例1-6中制备的黄体酮共晶物采用傅立叶红外光谱法进行分析，结果如图1-1、2-1和3-1所示，主要考察与-C＝O、-OH对应的伸缩振动频率在1600～1710cm-1、2500～3500cm-1范围内的变化，发现黄体酮与间苯二甲酸、4-甲酰苯硼酸或3-硝基邻苯二甲酸形成共晶物后，由于氢键的作用，以上波长范围内的特征波数及波形都有明显的改变，佐证了黄体酮共晶物的形成。
2.X射线衍射结果
对实施例1-3中制备的黄体酮共晶物分别经单晶X射线衍射进行分析，黄体酮共晶物的晶体数据与结构参数如下表1所示：
表1：黄体酮共晶物的晶体数据与结构参数
Figure BDA0002405113490000081
Figure BDA0002405113490000091
单晶X射线衍射测定证实黄体酮与共晶形成物两者形成的黄体酮共晶物是由氢键连接而成，属于药物共晶。
对黄体酮单体、共晶形成物单体以及实施例4-6中制备的黄体酮共晶物进行粉末X射线衍射分析，结果如图1-2、2-2和3-2所示。黄体酮共晶物的粉末X射线衍射图谱，与黄体酮单体、相应共晶形成物单体的图谱相比较，在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度等方面均存在明显差异，表明黄体酮共晶物中形成了明显不同于单体的新的衍射峰。黄体酮共晶物的粉末X射线衍射图谱，与由单晶X射线衍射测试得到的晶体数据通过软件模拟出的共晶理论图谱(SC simulated)相吻合，说明所制得的黄体酮共晶物具有较高的结晶度和纯度。
由单晶和粉末X射线衍射的结果可知各黄体酮共晶物的形态特征如下：
(1)黄体酮-间苯二甲酸共晶物基本结构单元是由两个黄体酮分子和一个间苯二甲酸分子通过分子间氢键结合在一起，其中，黄体酮分子中的羰基作为氢键受体，间苯二甲酸分子中的羧基作为氢键供体，所述共晶属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：
Figure BDA0002405113490000092
Figure BDA0002405113490000093
α＝γ＝90°，β＝125.052(14)，
Figure BDA0002405113490000094
Figure BDA0002405113490000101
Z＝4。其粉末X射线衍射特征峰以2θ角值表示，出现在6.56°，10.96°，13.14°，16.17°，19.76°，20.32°，21.04°，22.20°，24.17°，26.45°，28.05°和28.55°。
(2)黄体酮-4-甲酰苯硼酸共晶物基本结构单元是由一个黄体酮分子和一个4-甲酰苯硼酸分子通过分子间氢键结合在一起，其中，黄体酮分子中的羰基和4-甲酰苯硼酸分子中的羰基作为氢键受体，4-甲酰苯硼酸分子中的羟基和黄体酮分子中六元环作为氢键供体，所述共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure BDA0002405113490000102
Figure BDA0002405113490000103
α＝β＝γ＝90°，
Figure BDA0002405113490000104
Z＝4。其粉末X射线衍射特征峰以2θ角值表示，出现在9.04°，10.55°，12.64°，13.44°，15.53°，16.48°，16.99°，18.22°，19.11°，19.66°，20.70°，21.18°，22.12°，23.48°，24.68°，26.63°和27.85°。
(3)黄体酮-3-硝基邻苯二甲酸共晶物基本结构单元是由一个黄体酮分子和一个3-硝基邻苯二甲酸分子通过分子间氢键结合在一起，其中，黄体酮分子中的羰基作为氢键受体，3-硝基邻苯二甲酸分子中的羧基作为氢键供体，所述共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure BDA0002405113490000105
α＝β＝γ＝90°，
Figure BDA0002405113490000106
Z＝4。其粉末X射线衍射特征峰以2θ角值表示，出现9.08°，13.01°，13.39°，13.78°，15.88°，16.55°，18.78°，19.29°，20.87°，23.34°，26.27°，27.33°和29.79°。
黄体酮共晶物的氢键连接模式如下所示：
Figure BDA0002405113490000107
Figure BDA0002405113490000111
3.差示扫描量热结果
对黄体酮单体、共晶形成物单体和实施例1-6中制备的黄体酮共晶物采用差示扫描量热法进行分析，设置相同的升温速率每分钟10℃测定，结果如图1-3、2-3和3-3所示，黄体酮-间苯二甲酸共晶物在140.1℃±3℃存在1个吸热峰，黄体酮-4-甲酰苯硼酸共晶物在114.7℃±3℃存在1个吸热峰，黄体酮-3-硝基邻苯二甲酸共晶物在169.0℃±3℃存在1个吸热峰，比较DSC图谱，发现黄体酮共晶物在吸热峰温度和位置等方面与黄体酮单体和共晶形成物单体有较明显的差异，也表明形成了新的黄体酮共晶物。
实施例7-黄体酮共晶物药效学实验
将按照上述实施例1中所述方法得到的黄体酮-间苯二甲酸共晶物进行黄体酮共晶物药效学实验。采用雌性未成熟白兔，随机分为空白组、阳性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组各10只。给药剂量按临床黄体酮人用剂量的2倍，再按照兔体质量推算出每只兔应给予的黄体酮量。把黄体酮-间苯二甲酸共晶物与PBS(含0.1％的DMSO)配成溶液后，低、中、高剂量组的肌肉注射给药量分别为3.5mg·kg-1、7mg·kg-1和14mg·kg-1，空白组肌肉注射含0.1％DMSO的PBS溶液，阳性对照组将黄体酮注射液按14mg·kg-1肌肉注射给药，连续肌肉注射给药30天，第1天和第30天分别称重，取子宫与阴道连接处向卵巢方向2cm处部分子宫组织，将取下的子宫称重，用子宫重量除以每只兔体质量，计算子宫指数，结果如表2所示。
表2：兔体质量变化结果(kg，x±s，n＝8)和子宫指数(％，x±s，n＝8)
Figure BDA0002405113490000121
注：与阳性对照组比较，*P＜0.05
经过30天给药，阳性对照组、空白组以及低、中、高剂量组的兔体质量均有增加。统计分析显示：与空白组进行比较，阳性对照组、低、中、高剂量组均无显著性差异。随着黄体酮-间苯二甲酸共晶物剂量的增加，兔子宫指数呈增加趋势。统计分析结果显示：空白组、低剂量组与阳性对照组之间子宫指数有显著性差异，中剂量组、高剂量组与阳性对照组之间子宫指数无显著性差异。表明给予黄体酮-间苯二甲酸共晶物后，随着给药剂量的增加，子宫内膜厚度增加，子宫指数的增加表明兔的孕酮反应增强。说明黄体酮共晶物可有效用于保护女性的子宫内膜、进而安胎保胎，以及治疗更年期综合症，从而提高更年期女性生命质量。
实施例8-黄体酮共晶物引湿性测定
对黄体酮单体和实施例1-6中所得黄体酮共晶物进行动态水分吸附分析，氮气流速为200ml/min，相对湿度以10％的湿度变化步进，从20％增加到80％，之后再降低到0％。测定25℃时的水分吸附动力学曲线，结果如图4、1-4、2-4和3-4所示。在整个过程中，黄体酮的相对质量变化小于0.2％，表明黄体酮无引湿性，暴露在一定湿度的环境中既不会吸水又不会脱水，黄体酮共晶物的相对质量变化亦小于0.2％，表明形成黄体酮共晶物后保持了黄体酮不引湿的特性，具备成药的基本条件。
实施例9-黄体酮共晶物溶出度测定
测定黄体酮单体和实施例1-6中所得黄体酮共晶物在两种溶出介质中的溶出曲线，溶出介质分别选择水和pH 1.2盐酸溶液，37±0.5℃，转速为50～100rpm，分别在5、10、15、20、30、40、60、90和120min取样，采用HPLC法在241nm波长处测定黄体酮的含量，按外标法计算溶出量。以时间为横坐标，黄体酮的浓度为纵坐标，分别绘制溶出曲线如图5和6所示。如图5所示，在水中，黄体酮在120min达到最高质量浓度7.84μg/ml，黄体酮与间苯二甲酸、4-甲酰苯硼酸或3-硝基邻苯二甲酸形成的共晶物中黄体酮浓度分别在90、60、90min达到最高浓度13.68、9.06、9.90μg/ml，黄体酮共晶物在水中的溶解度分别是黄体酮单体的1.7、1.2、1.3倍。如图6所示，在pH 1.2盐酸溶液中，黄体酮在120min达到最高质量浓度7.87μg/ml，黄体酮与间苯二甲酸、4-甲酰苯硼酸或3-硝基邻苯二甲酸形成的共晶物中黄体酮浓度分别在40、120、30min达到最高浓度7.65、8.77、10.40μg/ml，黄体酮共晶物在溶液中的溶解度分别是黄体酮单体的1.0、1.1、1.3倍。
由实验数据可以看出，本发明的黄体酮共晶物在水和pH 1.2盐酸溶液中溶出行为均优于黄体酮，具体体现在黄体酮共晶物具有更快速的溶解速率，从而易于快速吸收达到有效血药浓度，实现药物的疾病治疗作用。
实施例10-黄体酮共晶物渗透速率测定
采用平行人工膜实验(PAMPA)测定黄体酮单体和实施例1-6中所得黄体酮共晶物在被动转运中的渗透速率及有效渗透性。由于人体中空腹肠液pH6.5，血液pH7.4，因此为了使渗透速率的测定条件接近人体胃肠道环境，选择pH6.8磷酸盐缓冲液作为实验介质。精密称取3mg黄体酮单体和相当于3mg黄体酮的黄体酮共晶物，分别置于代表胃肠道的供体室中，并精密加入pH6.8磷酸盐缓冲液20ml；在代表血液的受体室中，精密加入pH7.4的ASB缓冲液20ml；两室间以面积为1.54cm2的仿生膜隔离，涂以25μl胃肠道模拟脂质体浸润，代表胃肠道细胞膜。温度为37℃，搅拌速度为200rpm，采集时间4h，采样间隔为60s，在250～350nm紫外波长范围内，采用光纤探头分别测定受体室的药物浓度，按公式1计算药物的人工膜渗透速率(J/Flux)，按公式2计算药物的有效渗透性：
Figure BDA0002405113490000141
Figure BDA0002405113490000142
式中J(Flux)为渗透速率，即药物在单位时间通过单位膜面积的量(μg·min-1·cm-2)；Pe为有效渗透性(cm.s-1)；
Figure BDA0002405113490000143
为单位时间内受体室中药物浓度的变化速率(μg·mL- 1.min-1)；V为受体室中缓冲液的体积(mL)；A为仿生膜面积(cm2)；Ct为供体室中药物的初始浓度(μg·mL-1)。
黄体酮和黄体酮共晶物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的渗透曲线如图7所示，随着检测时间的增加，药物逐渐通过模拟的胃肠道细胞膜，由供体室转移到受体室中。药物渗透性的高低可通过将药物与同一方法测得的美托洛尔的渗透性进行比较，渗透性高于美托洛尔的药物为高渗透性药物，反之则为低渗透性药物。根据公式2计算出黄体酮的有效渗透性为1.11×10-3cm·s-1，黄体酮与间苯二甲酸、4-甲酰苯硼酸或3-硝基邻苯二甲酸形成的共晶物的有效渗透性分别为9.38×10-4、8.87×10-4、1.46×10-3cm·s-1，均高于相同方法测定的酒石酸美托洛尔的有效渗透性1.20×10-4cm.s-1。由此可见黄体酮及三种黄体酮共晶物均为高渗透性药物，表明形成黄体酮共晶物后未改变黄体酮高渗透性的特性。根据公式1计算出黄体酮的渗透速率为0.32μg·min-1·cm-2，黄体酮与间苯二甲酸、4-甲酰苯硼酸或3-硝基邻苯二甲酸形成的共晶物的渗透速率分别为0.36、0.62、0.28μg·min-1·cm-2，分别是黄体酮单体的1.1、1.9、0.9倍。
实验数据表明黄体酮与间苯二甲酸、4-甲酰苯硼酸、3-硝基邻苯二甲酸形成的共晶物均为高渗透性，其中黄体酮与间苯二甲酸、4-甲酰苯硼酸形成的共晶物提高了黄体酮的渗透速率，进而提高生物利用度。

Claims (10)

1.一种黄体酮共晶物，其特征在于，其由活性成分黄体酮和共晶形成物形成，其中所述共晶形成物选自间苯二甲酸、4-甲酰苯硼酸或3-硝基邻苯二甲酸。
2.根据权利要求1所述的黄体酮共晶物，其特征在于，其中黄体酮与所述共晶形成物的摩尔比为1∶3～3∶1，优选为1∶2～2∶1。
3.根据权利要求1所述的黄体酮共晶物，其特征在于，其中黄体酮与所述共晶形成物之间通过氢键连接。
4.根据权利要求1所述的黄体酮共晶物，其特征在于：
(1)当共晶形成物为间苯二甲酸时，所得黄体酮-间苯二甲酸共晶物属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：
Figure FDA0002405113480000011
Figure FDA0002405113480000012
α＝γ＝90°，β＝125.052(14)，
Figure FDA0002405113480000013
Z＝4；ρcalcg＝1.228cm3；μ＝0.083mm-1；F(000)＝880；射线为Mo-Kα；2θ范围为1.51°至27.51°；指数范围为-28≤h≤28，-9≤k≤9，-20≤l≤21；衍射点总数＝14151；独立衍射点数目，Rint＝4693，0.2434；独立衍射点数据/限制/精修参数＝4693/5/277；拟合优度因子GOF值＝0.912；R1[I＞2(I)]＝0.0677；wR2(全部数据)＝0.2780；
Figure FDA0002405113480000014
Figure FDA0002405113480000015
其粉末X射线衍射特征峰以2θ角值表示，出现在6.56°，10.96°，13.14°，16.17°，19.76°，20.32°，21.04°，22.20°，24.17°，26.45°，28.05°和28.55°；
(2)当共晶形成物为4-甲酰苯硼酸时，所得黄体酮-4-甲酰苯硼酸共晶物属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure FDA0002405113480000016
Figure FDA0002405113480000017
α＝β＝γ＝90°，
Figure FDA0002405113480000018
Z＝4；ρcalcg＝1.215cm3；μ＝0.081mm-1；F(000)＝1000；射线为Mo-Kα；2θ范围为3.35°至27.50°；指数范围为-12≤h≤10，-18≤k≤18，-25≤l≤21；衍射点总数＝17964；独立衍射点数目，Rint＝5828，0.0488；独立衍射点数据/限制/精修参数＝5828/0/311；拟合优度因子GOF值＝0.918；R1[I＞2(I)]＝0.0476；wR2(全部数据)＝0.1281；
Figure FDA0002405113480000019
Figure FDA00024051134800000110
其粉末X射线衍射特征峰以2θ角值表示，出现在9.04°，10.55°，12.64°，13.44°，15.53°，16.48°，16.99°，18.22°，19.11°，19.66°，20.70°，21.18°，22.12°，23.48°，24.68°，26.63°和27.85°；
(3)当共晶形成物为3-硝基邻苯二甲酸时，所得黄体酮-3-硝基邻苯二甲酸共晶物属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure FDA0002405113480000021
α＝β＝γ＝90°，
Figure FDA0002405113480000022
Z＝4；ρcalcg＝1.323cm3；μ＝0.098mm-1；F(000)＝1160；射线为Mo-Kα；2θ范围为1.59°至25.44°；指数范围为-8≤h≤9，-18≤k≤18，-27≤l≤23；衍射点总数＝14423；独立衍射点数目，Rint＝5036，0.0304；独立衍射点数据/限制/精修参数＝5036/3/366；拟合优度因子GOF值＝1.004；R1[I＞2(I)]＝0.0409；wR2(全部数据)＝0.1101；
Figure FDA0002405113480000023
Figure FDA0002405113480000024
其粉末X射线衍射特征峰以2θ角值表示，出现9.08°，13.01°，13.39°，13.78°，15.88°，16.55°，18.78°，19.29°，20.87°，23.34°，26.27°，27.33°和29.79°。
5.一种制备如权利要求1-4中任一项所述的黄体酮共晶物的方法，其特征在于，其包括以下步骤：将黄体酮与共晶形成物按比例混合，加入溶剂，在0～80℃的温度下搅拌30～360min至溶液完全澄清后，在室温条件下静置3～15天，使溶剂挥发析出晶体，过滤，干燥，得到黄体酮共晶物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述温度为10～70℃，优选为30～70℃，更优选为40～60℃；搅拌时间为30～300min，优选为40～240min，更优选为50～180min；静置时间为3～13天，优选为4～11天，更优选为5～9天。
7.一种制备如权利要求1-4中任一项所述的黄体酮共晶物的方法，其特征在于，其包括以下步骤：将黄体酮与共晶形成物按比例混合，置于研钵中，滴加溶剂进行研磨，在研磨过程中再不断补加溶剂，在10～50℃的温度下研磨10～300min后，置40～80℃真空干燥箱中干燥，得到黄体酮共晶物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，研磨过程中的温度为15～45℃，优选为20～40℃，更优选为25～35℃；研磨时间为30～260min，优选为40～220min，更优选为50～160min；真空干燥箱中的温度为45～75℃，优选为50～70℃，更优选为55～65℃。
9.根据权利要求5或7所述的方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、正己烷或水中的一种或多种的混合物；其中黄体酮与共晶形成物的摩尔比为1∶3～3∶1，优选为1∶2～2∶1。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的黄体酮共晶物用于增加子宫内膜厚度、改善黄体酮溶解性或提高黄体酮渗透速率的用途。
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