CN113185564B - 一种黄体酮的药物共晶体及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种黄体酮的药物共晶体及制备方法和应用，所述药物共晶体黄体酮氨基吡嗪共晶，其中黄体酮和氨基吡嗪的摩尔比为1:1，该晶型为三斜晶系。其在高温、高湿、光照下稳定，且具有较高的溶解度和生物利用度。

Description

一种黄体酮的药物共晶体及制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种黄体酮的药物共晶体及制备方法和应用。
背景技术
黄体酮(Progesterone，C21H30O2)是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黄体酮不仅能够诱导子宫内膜向分泌期转变，增加内膜容受性以利于受精卵着床，同时还作用于子宫局部，为妊娠的维持提供良好的内环境。临床上，黄体酮抓药应用于预防先兆流产、经前期紧张综合征(Premenstrual Syndrome，PMS)、无排卵型功血和闭经、辅助生殖、保护神经系统、保护心血管、治疗呼吸系统疾病。
因为黄体酮溶解性差，在临床上经常采用黄体酮油性注射液注射给药。其优点主要为疗效确切，价格低廉，缺点主要是：注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结，局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间，这些都属于肌注黄体酮的正常现象，没有特殊有效的治疗方法。此外，肌肉注射黄体酮需要每日注射。
由于药物组合物要求药物活性物质(API)在化学和物理上都必须是稳定的，因此针对黄体酮，需要提供更合适的新API形式。共晶的使用是提高生物利用度的一种可能，且除生物利用度外，还可以改善若干其他性质，例如溶出度、物理稳定性、机械特性、吸湿性、化学稳定性、流动性和纯化加工能力。
因此具有最佳物理和化学性质的化合物的晶型的鉴定将促进黄体酮作为药物的开发。最佳的这样的物理和化学性质包括：容易和可再生式制备、结晶性、非吸湿性、水溶性、对可见和紫外光的稳定性、在温度和湿度的加速稳定性条件下低的降解速率。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是针对目前黄体酮的溶解度差，不稳定，药效不能得到很好的发挥等问题，提供一种黄体酮和氨基吡嗪形成的联合药物共晶体及其应用，该药物共晶体可以大大提高黄体酮的溶解度，改善药物的理化性质，提高药效和生物利用度。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供了一种黄体酮氨基吡嗪药物共晶，所述的药物共晶是以黄体酮为活性成分，以氨基吡嗪为共晶形成物，药物共晶的实验式为C25H35N3O2。
进一步，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.906°、16.883°、23.542°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。
进一步，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在13.206°、16.325°、27.227°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。
进一步，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在8.739°、11.884°、12.015°、16.531°、17.034°、18.521°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。
进一步，药物共晶的X-射线粉末衍射图谱如图5。
根据本发明第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶，其红外光谱在3379.8cm-1、3177.1cm-1、2942.6cm-1、2708.8cm-1、1700.0cm-1波长处有吸收峰，其中，每个吸收峰处的误差范围为±2cm-1。
进一步，所述药物共晶在3379.8cm-1、3316.8cm-1、3177.1cm-1、2942.6cm-1、2878.9cm-1、2708.8cm-1、1700.0cm-1、1654.7cm-1、1608.9cm-1、1582.7cm-1、1537.5cm-1、1476.0cm-1、1427.9cm-1、1398.8cm-1、1353.3cm-1、1275.3cm-1、1211.2cm-1、1059.3cm-1、1006.1cm-1、949.7cm-1、861.6cm-1、839.8cm-1、778.2cm-1、687.3cm-1波长处有吸收峰，其中，每个吸收峰处的误差范围为±2cm-1。
根据本发明第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶，所述药物共晶为三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为
Figure BDA0003074149300000021
Figure BDA0003074149300000022
α＝113.753(9)°，β＝99.185(8)°，γ＝90.928(8)°，Z＝2，晶胞体积为
Figure BDA0003074149300000023
Figure BDA0003074149300000024
本发明第二方面提供了本发明第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶的制备方法，包括步骤：
1)将黄体酮与氨基吡嗪粉碎，得到白色粉末样品，
2)将白色粉末样品加入酯类溶剂溶解，挥发得到无色块状晶体；
进一步，所述酯类溶剂为乙酸乙酯；
进一步，所述黄体酮与氨基吡嗪的摩尔比为1:1；
进一步，黄体酮与氨基吡嗪使用球磨机粉碎。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的本发明第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶。
进一步，所述药物组合物还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶或本发明第三方面所述的药物组合物在制备维持妊娠的药物中的应用。
本发明第五方面提供了本发明第一方面所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶或本发明第三方面所述的药物组合物在制备治疗妇科疾病的药物中的应用。
进一步，所述妇科疾病包括自发性早产、黄体功能不全、继发性闭经、经前期综合征。
在本发明中，术语“组合物”打算包括包含规定组分的产物以及其直接或间接由以规定量的规定组分的组合生成的任何产物。所谓“药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体”意指稀释剂、赋形剂或载体必须与剂型中的其它组分可适配并且对其接受者无害。
“药学上可接受的载体”在本领域被认识到并且包括适合于给予哺乳动物的本发明化合物的药学上可接受的物质、组合物或者媒介物。载体包括与将受试物质自身体的一个器官或部分运送或输送至身体的另一个器官或部分有关的液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每一种载体在与剂型的其它组分可适配和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受载体的材料的一些实例包括：糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末化黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉；赋形剂例如可可豆脂和栓剂蜡；油类例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇；多元醇类例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸、无热源水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇、磷酸盐缓冲溶液及其它用于药用剂型的非毒性可适配物质。
湿润剂、乳化剂和润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、脱模剂、包衣材料、甜味剂、矫味和香味剂、防腐剂及抗氧化剂也可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂例如枸橼酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明剂型包括适合于口服、鼻、局部、经皮、颊、舌下、直肠、阴道和/或非肠道给药的那些剂型。剂型可便利地以单位剂型呈现并可通过药学领域熟知的任何方法制备。可与载体物料混合产生单一剂型的活性组分的量通常为产生治疗作用的化合物的量。通常，除百分之一百以外，该量在活性组分的约1％-约99％范围内，优选地为约5％-约70％，最优选地为约10％-约30％。
制备这些剂型或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选地与一种或多种助剂联合在一起的步骤。通常，通过使本发明化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地联合在一起并然后如果必要的话加工成型为产物来制备制剂。
适合于口服给药的本发明剂型可以胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(采用矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂的形式或作为在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(采用惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)等存在，每一种包含预定量的作为活性组分的本发明化合物。本发明化合物也可作为大丸剂、干药糖剂或糊剂给药。
在用于口服给药的本发明固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂等)中，活性组分与一种或多种药学上可接受的载体例如枸橼酸钠或磷酸氢钙和/或任何一种以下组分混合：填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂例如甘油；崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂例如石蜡；吸收加速剂例如季铵化合物；湿润剂例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂例如高岭土和膨润土；润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，药用组合物也可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作采用这样的赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
可任选地用一种或多种助剂，通过压制或模压制备片剂。可采用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟基乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可通过在合适的机械中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制备模压片剂。
本发明药用组合物的片剂及其它固体剂型例如糖衣药丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可被任选地压痕或用包衣和壳层例如药用制剂领域熟知的肠包衣及其它包衣制备。它们也可采用例如以变化比例存在的以提供要求的释放分布的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球制剂，以提供其中活性组分的缓慢或控制释放。它们可通过例如经细菌拦截滤器过滤，或者通过在使用之前即刻加入可溶于灭菌水或一些其它灭菌可注射介质中的以灭菌固态组合物形式存在的灭菌剂来灭菌。这些组合物也可任选地包含乳浊剂并可属于仅仅，或者优选地在胃肠道的某些部分，任选地以延迟的方式释放活性组分的组合物。可被使用的包埋组合物的实例包含高分子物质和蜡。活性组分也可以微囊化形式存在，如果合适的话，包含一种或多种以上描述的赋形剂。
用于口服给予本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性组分以外，液体剂型可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物也可包含佐剂例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味和防腐剂。
除了活性化合物以外，混悬剂还可包含悬浮剂例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药用组合物的剂型可作为栓剂存在，其可通过混合一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯的非刺激性赋形剂或载体制备，并且其在室温下为固体，但是在体温下为液体，并因此在直肠或阴道腔熔化并释放活性化合物。
适合于阴道给药的本发明剂型也包括包含本领域已知为合适的这样的载体的阴道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。
用于局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体，和与可被要求的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶可包含赋形剂例如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除了本发明化合物以外，散剂和喷雾剂可包含赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙、和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含惯常的抛射剂例如氯氟烃类和挥发性未取代的烃类例如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有向身体提供控制传递本发明化合物的附加有利条件。这样的剂型可通过使化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物的经皮流动。这样流动的速率可通过提供速度控制膜或使活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来进行控制。
适合于非肠道给药的本发明药用组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水或非水溶液、分散液、混悬液或乳液组合的一种或多种本发明化合物，或者可在临用之前重构成为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得剂型能够与所打算的接受者的血液等渗的溶质，或者悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明药用组合物的合适的水和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射有机酯例如油酸乙酯。例如通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散液的情况中保持要求的颗粒大小，和通过使用表面活性剂，可保持适当的流度。
这些组合物也可包含辅助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗菌和抗真菌物质例如尼泊金酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保预防微生物的作用。在组合物中包含等渗剂例如糖类、氯化钠等也可以是合乎需要的。另外，可通过包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶引起可注射药用形式的延长吸收。
本发明制剂可被口服、非肠道、直肠或阴道给予。它们通过适合于每一种给药途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊剂形式给药。例如，它们通过注射、输注、吸入、洗剂、软膏剂、栓剂等给药。口服给药、阴道给药为优选。
如在此使用的短语“非肠道给药”和“胃肠外给药”意指非经肠和局部给药，通常通过注射的给药方式，并且包括(但不限于)静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼窝内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包囊下、蛛网膜下、脊髓内和胸骨内注射和输注。
如在此使用的短语“全身给药”、“系统给药”、“外周给药”和“外周给予”意指化合物、药物或其它物质非直接给予中枢神经系统，以使药物进入患者的系统并因此经历代谢及其它类似过程，例如皮下给药。
这些化合物可通过任何合适的给药途径包括口服、鼻(如通过喷雾剂)、直肠、阴道内、非肠道、池内和局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂，包括颊和舌下)给予人或其它动物用于疗法。
不管所选择的给药途径，可以合适的水合形式和/或本发明药用组合物使用的本发明化合物通过本领域技术人员已知的常规方法配置为药学上可接受的剂型。
术语“有效量”指对由研究人员、兽医、医生或其他临床医生探寻的组织、系统、动物或人产生生物或医学应答的或者足以防止所治疗疾病的一种或多种症状发展或在一些程度上缓解症状的所述晶型的量。
本发明药用组合物中活性组分的实际剂量水平可以变化以得到用于具体患者、组合物和给药方式有效获得要求的治疗应答而对患者没有毒性的活性组分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的本发明具体化合物、给药途径、给药次数、所使用具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所使用具体化合物联合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康和之前的医疗史及医疗领域熟知的类似因素。
术语“治疗”、“医治”或者“处理”指缓解或消除疾病或病症和/或其伴随症状的方法。如在此使用的术语“预防”、“防止”或者“防御”指防止患者获得疾病或病症的方法。如在此使用的“患者”包括哺乳动物。哺乳动物可为例如任何哺乳动物例如人、灵长目动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或者猪。优选地，哺乳动物为人。
本发明的优点和有益效果：
本发明首次合成了黄体酮和氨基吡嗪的药物共晶体(黄体酮-氨基吡嗪)，所述共晶体可以改进黄体酮的稳定性和溶解度等理化性质，提高黄体酮的药效和生物利用度。
本发明提供使用的共晶试剂价格便宜，且共晶制备采用球磨等生产成本较低，因此，本发明制备的具有较高溶解度的药物共晶生产成本较低。
附图说明
图1是黄体酮-氨基吡嗪的TGA/DSC扫描图；其中，图A是TGA图；图B是DSC图；
图2是黄体酮-氨基吡嗪的红外吸收光谱图；
图3是黄体酮-氨基吡嗪的1H-NMR核磁共振谱图；
图4是黄体酮-氨基吡嗪的分子结构图；
图5是黄体酮-氨基吡嗪的X-粉末衍射谱图；其中，图A是共晶及其不同成分的X-粉末衍射谱图；图B是共晶的X-粉末衍射谱图；
图6是黄体酮-氨基吡嗪不同放大倍数的扫描电镜图；其中，图A是500×；图B是5000×；
图7是黄体酮-氨基吡嗪的稳定性实验图；
图8是黄体酮-氨基吡嗪的溶解度实验图；
图9是黄体酮-氨基吡嗪的生物利用度图。
具体的实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1药物共晶体的制备
1、材料
黄体酮：浙江仙琚制药股份有限公司(纯度>99％)
氨基吡嗪：上海麦克林生化科技有限公司(纯度>99％)
乙酸乙酯：北京化工厂(分析纯)
2、实验方法
1)样品的制备
称取943.4mg(3.0mmol)黄体酮与285.3mg(3.0mmol)氨基吡嗪加入球磨机(行星式球磨机，南京驰顺科技发展有限公司)中，无溶剂，28Hz球磨40min，即得白色粉末样品。
2)单晶的培养
取上述粉末样品100mg，加入15ml乙酸乙酯溶解，溶剂缓慢挥发，1周左右即得无色块状晶体。
实施例2药物共晶体的TG-DSC分析
1、实验条件
仪器型号：TGA/DSC 3+
升温速率：10℃/min
温度范围：40-450℃
气体氛围：氮气
2、结果
结果如图1所示，差示扫描热量仪(DSC)显示，在测试温度范围内，样品共晶熔点为120.1℃。热重分析(TGA)显示：在测试温度范围内观察到氨基吡嗪的分解与黄体酮的分解。
实施例3药物共晶体的红外吸收光谱(IR)
1、实验材料
仪器型号：Bruker EQUINOX 55FT-IR
2、实验方法
取适量样品置于探头中间测试
3、结果
结果如图2和表1所示，药物共晶体在表1所示的位置处存在红外吸收峰。
表1药物共晶体的主要红外吸收峰
Figure BDA0003074149300000101
Figure BDA0003074149300000111
实施例4药物共晶体的1H-NMR核磁共振谱
1、实验材料
仪器：AVANCE III HD 500MHz型核磁共振波谱仪。
溶剂：d6-DMSO(TMS内标)
2、结果
结果如图3所示，核磁共振氢谱的位移如下：1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ＝7.85(d,2H),7.65(d,1H),6.40(s,2H),5.63(s,1H),2.57-2.55(t,1H),2.42-2.33(m,2H),2.26-2.22(m,2H),2.18-2.14(m,6H),1.80-1.64(d,1H),1.60-1.52(m,5H),1.43-1.35(m,2H),1.20-1.14(m,5H),0.99-0.91(m,2H),0.67(S,3H)。
实施例5药物共晶体的X-射线单晶衍射(SXRD)
1、实验材料
仪器型号：Rigaku AFC-10
2、方法
选取0.31mm×0.22mm×0.18mm大小的无色晶体，采用石墨单色化Mo-K射线，辐射波长
Figure BDA0003074149300000112
测定温度：173.00(15)K。结构解析和精修采用SHELXT-14以及Olex2程序完成。利用直接法确定原子位置，然后用差值函数法和最小二乘法求出全部非氢原子坐标，用最小二乘法对结构进行修正。
3、结果
结果如图4和表2所示，黄体酮-氨基吡嗪共晶体的黄体酮和氨基吡嗪摩尔比为1:1。
表2晶体结构
Figure BDA0003074149300000121
实施例6药物共晶体的粉末X射线衍射谱(PXRD)
1、实验材料
仪器型号：德国Bruker公司D8 ADVANCE型X射线粉末仪。
2、实验条件
铜靶，40KV/40mA，起始角5°，终止角60°，步宽0.02，扫描速度17.7秒/步波长
Figure BDA0003074149300000122
石墨单色器。
3、结果
实验结果如图5和表3所示，黄体酮-氨基吡嗪的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰。
表3药物共晶体黄体酮-氨基吡嗪样品X-粉末衍射谱吸收峰
序号 2θ/° 相对强度/％
1 8.739 19.8
2 8.906 100
3 11.884 14.2
4 12.015 15.2
5 12.399 4.7
6 12.881 4.9
7 13.206 39.8
8 15.036 7
9 15.217 7.8
10 16.325 35.4
11 16.531 21.1
12 16.883 86.5
13 17.034 17.5
14 18.521 10.4
15 19.02 7.7
16 20.057 6.2
17 23.087 2.5
18 23.542 80.1
19 24.041 4.2
20 26.701 1.8
21 27.227 42.1
22 32.56 4.9
23 39.029 7
24 39.727 3.6
实施例7药物共晶体的扫描电镜图谱
使用Jeol JSM-6100仪器对药物共晶体样品进行扫描。
测试结果如图6所示，图A放大倍数为500，图B放大倍数为5000；从扫描电镜图可以看出，共晶颗粒尺寸小，利于提高水溶性；共晶颗粒均匀，说明制备工艺好，非常利于工业生产和制剂。
实施例8药物共晶体黄体酮-氨基吡嗪的稳定性研究
1、实验材料
综合药品稳定性试验箱(上海一恒科学仪器有限公司)
2、实验方法
稳定性实验考察样品在高温、高湿、光照条件下的稳定性和转变规律。取100mg测试样品粉末装入称量瓶中，将样品开口放置分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500±500lx)条件下放置10天，于第0天、5天、10天分别取样进行粉末X射线衍射分析。
2、结果
实验结果如图7所示，黄体酮-氨基吡嗪共晶在高温、高湿、光照条件下的粉末X射线衍射并未发生显著变化，说明共晶是稳定的。
实施例9药物共晶体黄体酮-氨基吡嗪的溶解度研究
1、实验材料
天大天发RC806D溶出试验仪
2、实验方法
样品过100目筛，称取供试品各2g，分别加入1000mL去离子水中，浆法，于37℃、100rpm条件下搅拌，分别在5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、240min、300min和360min取样2mL，过滤膜，取滤液作为供试品，进样2针，HPLC检测。
液相条件：高效液相色谱仪：Waters；色谱柱:Waters XBridge C18 4.6*150mm，3.5μm色谱柱；流动相：乙腈:水＝45:55；检测波长:280nm；流速：0.8mL/min；柱温：40℃；进样量：20μL；运行时间：15min。
3、实验结果
实验结果如图8所示，药物共晶体黄体酮-氨基吡嗪共晶的水溶性显著增加。
实施例10药物共晶体黄体酮-氨基吡嗪的药代动力学研究
1、动物
健康雌性SD大鼠(7-9周龄，体重220±30g，每组5只)购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
2、动物给药方法
所有动物在12小时/12小时的光照/黑暗循环下饲养，每笼5只，自由饮食。黄体酮共晶与PBS(phosphate buffered solution，磷酸盐缓冲液，含0.1％的DMSO)配成溶液，剂量为相当于黄体酮5.0mg/kg，肌肉注射给药。
3、生物样品制备方法
于规定时间(15、30min和1、1.5、2、3、5、7、12、24、48h)分批取50μL颈静脉血液样本收集到肝素化管。血液随即离心15min。血浆样本于-20℃保存。将50μL大鼠血浆、5μL甲醇和200μL内标物溶液(丁螺环酮，5ng/mL)加至1mL甲醇：乙腈(1:1，v/v)中。将上述血浆标本涡旋1min，4000rpm离心15min，用甲醇：水(1:1，v/v，0.1％三氟乙酸)稀释上清20倍进样。
4、生物样品分析方法
LC-MS/MS仪器型号：AB Sciex 5500；LC-MS/MS定量分析软件：1.6.3；电离方式：电喷射正离子；扫描方式：多反应监测(MRM)；分析物MRM：EE-DNS，530.4/171.0；内标MRM：丁螺环酮，386.2/122.2；
液相条件：Shimadzu LC-30AD，ACE Excel 5C4(50mm*2.1mm)，进样量10μL；流动相：A:5mM醋酸铵(0.05％三氟乙酸)，B:乙腈(0.1％三氟乙酸)，流速0.8mL/min，流动相A与B的梯度如下表所示。
表4流动相A与B的梯度
时间(min) A(％) B(％)
0.4-1.8 80 20
1.8-2.7 5 95
2.7-3.5 80 20
5、结果
测试结果如图9所示，黄体酮达峰时间为1h，共晶达峰时间为1.5h，共晶Cmax为黄体酮的1.4倍，具有更好的生物利用度。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (15)

1.一种黄体酮氨基吡嗪药物共晶，其特征在于，所述的药物共晶是以黄体酮为活性成分，以氨基吡嗪为共晶形成物，药物共晶的实验式为 C25H35N3O2，
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.906°、11.884°、13.206°、16.325°、16.883°、18.521°、23.542°、27.227°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在8.739°、12.015°、16.531°、17.034°处有特征衍射峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。
3.根据权利要求2所示的药物共晶，其特征在于，药物共晶的X-射线粉末衍射图谱如图5。
4.根据权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，红外光谱在3379.8 cm-1、3177.1cm-1、2942.6 cm-1、2708.8 cm-1、1700.0 cm-1波长处有吸收峰，其中，每个吸收峰处的误差范围为±2 cm-1。
5.根据权利要求4所述的药物共晶，其特征在于，所述药物共晶在3379.8 cm-1、3316.8cm-1、3177.1 cm-1、2942.6cm-1、2878.9 cm-1、2708.8 cm-1、1700.0 cm-1、1654.7 cm-1、1608.9cm-1、1582.7 cm-1、1537.5 cm-1、1476.0 cm-1、1427.9 cm-1、1398.8 cm-1、1353.3 cm-1、1275.3 cm-1、1211.2 cm-1、1059.3 cm-1、1006.1 cm-1、949.7 cm-1、861.6 cm-1、839.8 cm-1、778.2 cm-1、687.3 cm-1波长处有吸收峰，其中，每个吸收峰处的误差范围为±2 cm-1。
6.根据权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述药物共晶为三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为a=10.4819(10)Å，b=10.7971(10)Å，c=11.1480(11) Å，α=113.753(9)o，β=99.185(8)o，γ=90.928(8)o，Z=2，晶胞体积为1135.45(19) Å3。
7.权利要求1-6任一项所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1）将黄体酮与氨基吡嗪粉碎，得到白色粉末样品，
2）将白色粉末样品加入酯类溶剂溶解，挥发得到无色块状晶体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述黄体酮与氨基吡嗪的摩尔比为1:1。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，黄体酮与氨基吡嗪使用球磨机粉碎。
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括有效量的权利要求1-6任一项所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
13.权利要求1-6任一项所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶或权利要求11-12任一项所述的药物组合物在制备维持妊娠的药物中的应用。
14.权利要求1-6任一项所述的黄体酮氨基吡嗪药物共晶或权利要求11-12任一项所述的药物组合物在制备治疗妇科疾病的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述妇科疾病包括自发性早产、黄体功能不全、继发性闭经、经前期综合征。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170101433A1 (en) * 2012-09-05 2017-04-13 Amri Ssci, Llc Cocrystals of progesterone
CN110078780A (zh) * 2019-06-12 2019-08-02 河南中医药大学 黄体酮共晶的制备方法及其用途
CN111303230A (zh) * 2020-03-09 2020-06-19 中国食品药品检定研究院 一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170101433A1 (en) * 2012-09-05 2017-04-13 Amri Ssci, Llc Cocrystals of progesterone
CN110078780A (zh) * 2019-06-12 2019-08-02 河南中医药大学 黄体酮共晶的制备方法及其用途
CN111303230A (zh) * 2020-03-09 2020-06-19 中国食品药品检定研究院 一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Solubility enhancement of some water-insoluble drugs in the presence of nicotinamide and related compounds;laa AbdulRasool;《Journal of Pharmaceutical Sciences》;20160122;第80卷(第4期);387-393 *
几种药物共晶的设计合成及性质研究;徐敏;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士) 工程科技Ⅰ辑》;20200615(第06期);B016-796 *

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