CN110078780A - 黄体酮共晶的制备方法及其用途 - Google Patents

黄体酮共晶的制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及黄体酮共晶的制备方法及其用途，可有效解决黄体酮共晶，以满足制备保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性的生命质量的药物问题，方法是，先将黄体酮与共晶形成物分别溶于溶剂中，然后将流体状的黄体酮和共晶形成物混合，再加入溶剂，加热搅拌至完全澄清，室温静置3‑15天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶；本发明制备方法简单，原料丰富，易生产制备，溶出度高，药效好，开拓了黄体酮共晶药物的新用途，是治疗保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性的生命质量的药物药物上的创新，有良好的经济和社会效益。

Description

黄体酮共晶的制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种黄体酮共晶的制备方法及其用途。
背景技术
黄体酮又称孕酮激素、黄体激素，英文名为Progesterone(简写PROG)，化学式为C21H30O2，结构式：
是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，属天然孕激素类药。黄体酮有口服和注射两种给药方案，但均存在明显缺陷。黄体酮的水溶性差，口服黄体酮后易在胃、肠、肝等多个组织代谢，首过效应强、口服生物利用度低且个体差异大，临床常用注射给药。但黄体酮大多需长期用药，注射给药给患者带来了一定困难。
药物共晶指的是通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键组装形成的一种新型结构，各组分之间存在固定的化学计量比。选择合适的共晶形成物(CCF)与药物活性成分(API)组成药物共晶，往往可以很大程度上改变药物的各种理化性质及药学性质，如熔点、溶解度、生物利用度、引湿性、化学稳定性等。共晶使药物的固体形态更丰富，尤其是对于无定形、非解离或pKa较低的活性药物成分。黄体酮结构式中包含了多个氢键受体单元，利用晶体工程策略，结合黄体酮结构中存在的羰基的给受体基团的特点，采用溶液法制备黄体酮和龙胆酸(DHB)、2-氯-4-硝基苯胺(CNA)、4,4’-二羟基联苯(DOD)的共晶，以满足治疗疾病药物的需要，但至今未见有公开报道。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之不足，本发明之目的就是提供一种黄体酮共晶的制备方法及其用途，可有效解决黄体酮共晶，以满足制备保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性的生命质量的药物问题。
本发明解决的技术方案是，一种黄体酮共晶的制备方法，先将黄体酮与共晶形成物分别溶于溶剂中，然后将流体状的黄体酮和共晶形成物混合，再加入溶剂，加热搅拌至完全澄清，室温静置3-15天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶；
所述的黄体酮和共晶形成物的摩尔比为1～2︰1～2；
所述的共晶形成物为小分子化合物的龙胆酸(DHB)、2-氯-4-硝基苯胺(CNA)、4,4’-二羟基联苯(DOD)的一种；
所述的溶剂为甲醇、乙醇、水、氨水中的一种或几种任意量的混合物。
本发明方法制备的黄体酮共晶具有药理活性，可有效用于制备保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性的生命质量的药物。
本发明制备方法简单，原料丰富，易生产制备，溶出度高，药效好，开拓了黄体酮共晶药物的新用途，是治疗保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性的生命质量的药物药物上的创新，有良好的经济和社会效益。
附图说明
图1为本发明的黄体酮共晶和原料药物在纯化水中的溶出曲线图。
图2为本发明的黄体酮、龙胆酸的单体及共晶的IR谱图。
图3为本发明的黄体酮、龙胆酸的物理混合物(PM)、共晶(CM)的PXRD谱图。
图4为本发明的黄体酮、龙胆酸及其共晶的DSC图。
图5为本发明的黄体酮和龙胆酸共晶的DVS图。
图6为本发明的黄体酮、2-氯-4-硝基苯胺单体及共晶的IR谱图。
图7为本发明的黄体酮、2-氯-4-硝基苯胺的物理混合物(PM)、共晶(CM)的PXRD谱图。
图8为本发明的黄体酮、2-氯-4-硝基苯胺及其共晶的DSC图。
图9为本发明的黄体酮和2-氯-4-硝基苯胺共晶的DVS图。
图10为本发明的黄体酮、4,4-二羟基联苯单体及共晶的IR谱图。
图11为本发明的黄体酮、4,4’-二羟基联苯的物理混合物(PM)、共晶(CM)的PXRD谱图。
图12为本发明的黄体酮、4,4’-二羟基联苯及其共晶的DSC图。
图13为本发明的黄体酮和4,4’-二羟基联苯共晶的DVS图。
图14为本发明的黄体酮单体的DVS图。
具体实施方式
以下结合实施例和具体情况对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，可由以下实施例给出。
实施例1：
本发明一种黄体酮共晶的制备方法是，先将黄体酮溶解于甲醇中，龙胆酸溶解于乙醇中，将上述黄体酮溶液和龙胆酸溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为甲醇︰水︰氨水＝(1～5)︰(1～4)︰(0.5～2)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，室温静置3～10天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶；
所述的黄体酮与龙胆酸的摩尔比为1～2︰1～2。
实施例2：
本发明一种黄体酮共晶的制备方法是，先将200～400mg的黄体酮溶解于甲醇中，150～350mg龙胆酸溶解于乙醇中，将上述黄体酮溶液和龙胆酸溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为甲醇︰水︰氨水＝(1～5)︰(1～4)︰(0.5～2)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，室温静置3～10天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶。
实施例3：
本发明一种黄体酮共晶的制备方法是，先将黄体酮溶解于甲醇中，2-氯-4-硝基苯胺溶解于水中，将上述黄体酮溶液和2-氯-4-硝基苯胺溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为甲醇︰乙醇︰水＝(1～5)︰(0.5～4)︰(1～4)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，室温静置3～14天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶；
所述的黄体酮与龙胆酸的摩尔比为1～2︰1～2。
实施例4：
本发明一种黄体酮共晶的制备方法是，先将200～400mg的黄体酮溶解于甲醇中，150～350mg 2-氯-4-硝基苯胺溶解于水中，将上述体酮溶液和2-氯-4-硝基苯胺溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为甲醇︰乙醇︰水＝(1～5)︰(0.5～4)︰(1～4)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，室温静置3～14天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶。
实施例5：
本发明一种黄体酮共晶的制备方法是，将黄体酮溶解于甲醇中，4,4-二羟基联苯溶解于氨水中，将上述黄体酮溶液和4,4-二羟基联苯溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为乙醇︰水＝(1～5)︰(1～4)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，室温静置3～15天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶；
所述的黄体酮与4,4-二羟基联苯的摩尔比为1～2︰1～2。
实施例6：
本发明一种黄体酮共晶的制备方法是，先将200～400mg的黄体酮溶解于甲醇中，50～240mg 4,4-二羟基联苯溶解于氨水中，将上述黄体酮溶液和4,4-二羟基联苯溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为乙醇︰水＝(1～5)︰(1～4)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，停止加热，室温静置3～15天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶。
上述实施例方法制备的黄体酮共晶可有效用于制备保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性的生命质量的药物，并经实验取得了非常好的有益技术效果，有关试验资料如下：
1、原料：
黄体酮，小分子共晶形成物龙胆酸、2-氯-4-硝基苯胺、4,4-二羟基联苯，黄体酮共晶。
其中龙胆酸、2-氯-4-硝基苯胺、4,4-二羟基联苯的分子结构式分别为：
2、仪器：
傅利叶红外光谱(FT-IR)：PerkinElmer Spectrum 100Spectrometer，常温，KBr压片，波长4000～450cm-1；
粉末衍射仪(PXRD)：Rigaku Smartlab 9kw，CuKα辐射，石墨单色器；
X射线单晶衍射仪：Bruker P4，Mo靶，\w扫描，296.15K；
差示扫描量热仪(DSC)：Mettler Toledo DSC 822e，氮气氛，流速50.0mL/min，升温速率10℃/min；
动态水分吸附分析仪(DVS)：SMS DVS advantage；
药物溶出度仪RC806D：天津天达天发科技有限公司，USP仪器Ⅱ(桨式)。
3、特征表达：
经X射线单晶衍射仪检测，本发明的黄体酮共晶具有以下晶胞参数：
PROG-DHB：正交晶系，空间群P212121，α＝β＝γ＝90°，体积Z＝4，R1＝0.0511,wR2＝0.1394；
PROG-CNA：正交晶系，空间群P212121，α＝β＝γ＝90°,体积Z＝4，R1＝0.0391，wR2＝0.1105。
PROG-DOD：单斜晶系，空间群P21，α＝γ＝90°，β＝97.252(6)°，体积Z＝6；R1＝0.0673,wR2＝0.2144。
本发明所述的黄体酮共晶具有以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，其中如上所述的共晶粉末X-射线衍射图包含以下主要的2θ角值：
PROG-DHB：9.79，13.58，14.60，17.37，17.77，19.15，20.25，21.98，25.39，27.62；
PROG-CNA:8.18，14.06，15.38，16.38，17.86，19.77，21.25，22.02，24.65，26.08，27.84；
PROG-DOD：7.85，15.35，16.81，17.19，17.52，18.39，20.95，35.70，44.01。
PROG-DHB、PROG-CNA、PROG-DOD分子氢键连接模式分别为：
本发明实验中对所述的共晶与黄体酮/CCF单体进行了傅利叶红外光谱(FT-IR)对照，主要考察与-OH，-NH，-C＝O对应的伸缩振动频率在2500～3400，1500～1750cm-1范围内的变化，结果发现龙胆酸、2-氯-4-硝基苯胺、4，4-二羟基联苯的共晶混合物在以上波长范围内有较明显的差异，初步预示了共晶化合物的形成。差示扫描量热DSC和粉末衍射实验PXRD结果表明，各共晶中形成了明显不同于单体的新的吸热峰或衍射峰，证实了共晶中新相的生成。
经图谱测定，黄体酮共晶化合物的晶体数据与结构参数如表1：
表1黄体酮共晶化合物的晶体数据与结构参数
对本发明所述的共晶进行动态水分吸附分析，主要考察相对湿度从20％～80％～0％过程中共晶的质量变化百分率，结果发现三种共晶的质量变化均小于0.3％，表明共晶具有与黄体酮一样，均无明显引湿性，具备成药的基本条件。
4、溶出度试验：
对本发明所述的共晶进行溶出度测定，按照《中国药典》2015年版四部溶出度测定方法，在RC806D溶出装置上进行了溶出度检测实验。具体如下：以纯净水为溶出介质，在100mL溶出介质中加入30mg黄体酮和相当量的共晶体。转速为100rpm，溶出浴温度37.00±0.50℃。在5、10、15、20、30、40、60、90、120、180min取样，采用HPLC法进行黄体酮含量测定，检测波长为241nm。本发明所述的共晶和原料药在纯化水中的溶出曲线如图1所示。
由溶出曲线可以看出，各共晶体在水中的溶出速率和溶出度均明显大于原料药，其中以2-氯-4-硝基苯胺(CNA)的共晶对溶出速率和溶出度的改善最为明显，不同时刻的溶出度比原料药提高了一倍，体现了共晶技术在提高难溶性药物溶出方面的积极意义。
5、黄体酮共晶药效学实验
黄体酮共晶药效学实验采用雌性未成熟白兔，随机分为空白组、阳性对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组各10只。给药剂量按临床黄体酮人用剂量2倍，再按照兔子体质量推算出每只兔应给予的黄体酮量。把黄体酮共晶与PBS(含0.1％的DMSO)配成黄体酮溶液后，低剂量组黄体酮共晶溶液肌肉注射给药量为3.5mg·kg-1、中剂量组为7mg·kg-1、高剂量组为14mg·kg-1，空白组肌肉注射含0.1％DMSO的PBS溶液，阳性对照组以黄体酮注射液按14mg·kg-1肌肉注射给药，连续肌肉注射给药30天，第1天、30天分别称重，取子宫与阴道连接处向卵巢方向2cm处部分子宫组织，将取下的子宫称重，用子宫重量除以每只兔体质量，计算子宫指数，结果如表2。
表2兔重量变化结果(kg,x±s,n＝8)和子宫指数(％,x±s,n＝8)
注：与阳性对照组比较，*P<0.05
由表2可知，经过30天给药、阳性对照组、空白组，低、中、高剂量组兔重量均有增加。统计分析显示：与空白组进行比较，阳性对照组、低、中、高剂量组均无显著性差异。随着黄体酮共晶(PROG-DHB)剂量的增加，兔子宫指数呈增加趋势。统计分析结果显示：空白基质组、低剂量组与阳性对照组之间有显著性差异，中剂量组、高剂量组与阳性对照组之间无显著性差异。这说明给予黄体酮共晶剂后，随着给药剂量的增加，子宫内膜厚度增加，兔的孕酮反应增强，可有效用于制备保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性的生命质量的药物。
本发明与现有技术相比在于，采用X射线单晶衍射方法得到晶体结构，分析了分子间作用力，并用多种技术手段对共晶的形成进行了表征，溶出度比原料药物均有所提升，药用价值得到了有效提高，开拓了保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性的生命质量的药物的新途径，为黄体酮的共晶设计与制备提供了理论依据和技术支持，有显著的经济和社会效益。

Claims (8)

1.一种黄体酮共晶的制备方法，其特征在于，先将黄体酮与共晶形成物分别溶于溶剂中，然后将流体状的黄体酮和共晶形成物混合，再加入溶剂，加热搅拌至完全澄清，室温静置3-15天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶；
所述的黄体酮和共晶形成物的摩尔比为1～2︰1～2；
所述的共晶形成物为小分子化合物的龙胆酸、2-氯-4-硝基苯胺、4,4’-二羟基联苯的一种；
所述的溶剂为甲醇、乙醇、水、氨水中的一种或几种任意量的混合物。
2.根据权利要求1所述的黄体酮共晶的制备方法，其特征在于，先将黄体酮溶解于甲醇中，龙胆酸溶解于乙醇中，将上述黄体酮溶液和龙胆酸溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为甲醇︰水︰氨水= (1～5)︰(1～4)︰(0.5～2)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，室温静置3～10天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶；
所述的黄体酮与龙胆酸的摩尔比为1～2︰1～2。
3.根据权利要求1所述的黄体酮共晶的制备方法，其特征在于，先将200～400mg的黄体酮溶解于甲醇中，150～350mg龙胆酸溶解于乙醇中，将上述黄体酮溶液和龙胆酸溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为甲醇︰水︰氨水= (1～5)︰(1～4)︰(0.5～2)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，室温静置3～10天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶。
4.根据权利要求1所述的黄体酮共晶的制备方法，其特征在于，先将黄体酮溶解于甲醇中，2-氯-4-硝基苯胺溶解于水中，将上述黄体酮溶液和2-氯-4-硝基苯胺溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为甲醇︰乙醇︰水=(1～5)︰(0.5～4)︰(1～4)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，室温静置3～14天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶；
所述的黄体酮与龙胆酸的摩尔比为1～2︰1～2。
5.根据权利要求1所述的黄体酮共晶的制备方法，其特征在于，先将200～400mg的黄体酮溶解于甲醇中，150～350mg 2-氯-4-硝基苯胺溶解于水中，将上述体酮溶液和2-氯-4-硝基苯胺溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为甲醇︰乙醇︰水=(1～5)︰(0.5～4)︰(1～4)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，室温静置3～14天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶。
6.根据权利要求1所述的黄体酮共晶的制备方法，其特征在于，将黄体酮溶解于甲醇中，4,4-二羟基联苯溶解于氨水中，将上述黄体酮溶液和4,4-二羟基联苯溶液加入到混合溶剂中，
所述的混合溶剂是由体积比为乙醇︰水=(1～5)︰(1～4)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，室温静置3～15天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶；
所述的黄体酮与4,4-二羟基联苯的摩尔比为1～2︰1～2。
7.根据权利要求1所述的黄体酮共晶的制备方法，其特征在于，先将200～400mg的黄体酮溶解于甲醇中，50～240mg 4,4-二羟基联苯溶解于氨水中，将上述黄体酮溶液和4,4-二羟基联苯溶液加入到混合溶剂中，所述的混合溶剂是由体积比为乙醇︰水=(1～5)︰(1～4)的溶剂混匀制成，加热搅拌至完全澄清，停止加热，室温静置3～15天，析出晶体，过滤，得透明晶体的黄体酮共晶。
8.权利要求1-7任一项所述方法制备的黄体酮共晶制备保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性的生命质量药物中的应用。
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