MXPA00009463A - Preparaciones farmacologicas orales con liberacion reproducible de la sustancia activa gatifloxacina o sus sales o hidratos farmaceuticamente aceptables - Google Patents

Abstract

Preparaciones farmacológicas sólidas de estructura multifásica para la aplicación oral que constan de gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables y sustancias auxiliares del grupo que comprende sustancias de relleno, aglutinantes, lubricantes, promotores de la desintegración o sus mezclas, en donde la fase interna contiene la sustancia activa gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, sustancias auxiliares del grupo que comprende aglutinantes, sustancias de relleno, promotores de la desintegración o sus mezclas, y al menos una fase externa constituida forzosamente por al menos un promotor de la desintegración y otras sustancias auxiliares del grupo que comprende al menos un lubricante, eventualmente sustancias de relleno y/o eventualmente aglutinantes, y método para la elaboración de las preparaciones farmacológicas sólidas.

Description

PREPARACIONES FARMACOLÓGICAS ORALES CON LIBERACIÓN REPRODUCIBLE DE LA SUSTANCIA ACTIVA GATIFLOXACINA O SUS SALES O HIDRATOS FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES Descripción de la invención La invención se refiere a preparaciones farmacológicas orales con tiempo de desintegración y liberación reproducibles de sustancia activa de la sustancia activa Gatifloxacina (ácido l-ciclo?ropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-8-metoxi-7- (3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolin-carbónico) o sus sales o hidratos farmacéuticamente aplicables, así como a un proceso para su elaboración. Las formulaciones en forma de preparaciones farmacológicas individuales sólidas como por ejemplo las tabletas, se producen mediante compresión. Las tabletas son la preparación farmacológica sólida mas frecuente y mas importante de suministro medicinal. A guisa de ejemplo mencionaremos aqui tabletas sublinguales, para ingestión con líquido, bucales, efervescentes, para los ojos, tabletas de liberación rápida o tabletas recubiertas. Estas por lo general se producen mediante compresión a partir de sustancias medicinales finamente cristalinas, en polvo o granuladas, con la adición de sustancias auxiliares. Las propiedades físicas y químicas de las sustancias activas individuales son críticas. En esto hay que mencionar la densidad, el contenido de agua, la estructura cristalina, la estructura de la superficie, el tamaño de partícula, la solubilidad, las características de fluidez, la higroscopía y el grado de calidad de la sustancia activa correspondiente. La mayor influencia sobre el proceso de elaboración de tabletas de calidad farmacéutica se atribuye ante todo a la cantidad de agua, el tamaño de las partículas, la estructura cristalina y la solubilidad de las sustancias activas respectivas (D. Chulia, M. Deleuil; powder technology and pharmaceutical process, 1994) . La elaboración de las tabletas se efectúa mediante la compresión de polvos o granulados. Por granulados se entiende la transformación de partículas pequeñas de polvo en aglomeraciones mayores, o bien granos aglomerados. Las tabletas elaboradas a partir de granulados en muchos casos tienen una resistencia mecánica mayor que los comprimidos de polvo. Esto se debe a la superficie desigual y áspera de los granos del granulado, los cuales poseen mayores superficies de contacto, mediante lo cual se produce un incremento de las fuerzas de adhesión. En el caso de la granulación húmeda los granos del granulado se producen a partir de las partículas primarias con el auxilio de un líquido. El líquido que puede ser seleccionado del grupo que comprende agua, alcoholes o compuestos de carbohidratos polares o no polares contiene frecuentemente la mayoría de las veces lo que se conoce como aglutinantes, por ejemplo polivinil polividona, almidón pregelatinizado o hidroxipropilcelulosa. Si las tabletas están constituidas por granulados, entonces en el caso de este tipo de formulación se diferencia entre una fase interna y al menos una fase externa. En la fase interna se encuentra en la mayoría de los casos la sustancia activa y otras sustancias auxiliares. Esta parte se granula en un proceso húmedo o seco y se designa como fase interna del comprimido posterior. En los procesos de granulación húmedos se le suministra a la mezcla de sustancias una cantidad definida de líquido, y se granula. Las sustancias contenidas en la fase externa son las sustancias auxiliares del grupo que comprende aglutinantes, promotores de la desintegración, lubricantes y/o sustancias de relleno. Ambas fases se mezclan y a continuación de ello se comprimen para obtener una preparación farmacológica sólida. El tiempo de desintegración de las tabletas y consecuentemente la liberación de la sustancia activa que va aunada a ella es un indicio importante sobre la biodisponibilidad para el cuerpo humano. La desintegración de las tabletas es un método de verificación para poder emitir un juicio sobre una preparación farmacológica bien definida. Para determinar la desintegración las tabletas se introducen en un aparato. La parte principal del aparato por lo general está constituida por un armazón rígido con fondo de tamiz que contiene, por ejemplo, 6 tubitos de ensayo cilindricos de vidrio de dimensiones establecidas. Cada tubito puede estar provisto con una placa de material sintético transparente o materiales comparables que tienen determinadas perforaciones o muescas en forma de V. Los tubitos de ensayo se mantienen perpendiculares mediante una placa superior y una placa inferior que pueden ser de plástico. Por el lado inferior se encuentra una red de alambre de acero inoxidable con 2 mm de anchura de malla. El aparato se mueve uniformemente en vaivén hacia arriba y hacia abajo de 28 a 32 veces por minuto mediante un motor. El aparato se suspende dentro de un recipiente que contiene un líquido adecuado. En el recipiente debería haber una cantidad tal de líquido que la red de alambre todavía queda sumergida debajo de la superficie del líquido en el punto mas alto de su recorrido y en su punto mas bajo todavía esta alejada del fondo del recipiente y las aberturas de los tubitos quedan por arriba de la superficie del líquido. El líquido deberá mantenerse a una temperatura de 36°C a 38°C. Los requisitos se satisfacen si la desintegración se produce después de un intervalo de tiempo definido (Europaisches Arzneibuch, Ph. Eur.). Como medio líquido pueden servir, por ejemplo agua o jugo gástrico artificial que poseen una temperatura preestablecida (Europáisches Arzneibuch, Ph. Eur. ) . Las investigaciones sobre la liberación de las sustancias activas sirven para determinar la velocidad de disolución de las sustancias activas a partir de sustancias medicinales orales sólidas como tabletas o cápsulas, puesto que solo la sustancia medicinal disuelta puede resorbida en el tracto estomacal-intestinal. Estas investigaciones se llevan a cabo bajo condiciones in vitro, por ejemplo en agua, jugo gástrico artificial con un pH de, por ejemplo 1.2, ó jugo intestinal artificial con un pH de, por ejemplo 6.8, a una temperatura de 37°C, durante un intervalo de tiempo definido (EuropSisches Arzneibuch, Ph. Eur.). Se emplean aparatos con agitador de paletas o aparatos de canastas giratorias. Ambos tipos de aparato constan de un recipiente, un agitador y un baño termostatizado. El recipiente se cubre con una tapa en forma de brida para impedir la evaporación del líquido de la prueba. Se proporciona una abertura para retirar muestras, con el fin de poder determinar la concentración de la sustancia medicinal en el transcurso del tiempo. Las formulaciones de las preparaciones farmacológicas sólidas con la sustancia activa gatífloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aplicables ya se describieron en el documento EP-B 0 230 295. Se demostró que es difícil garantizar tiempos de desintegración reproducibles y liberaciones reproducibles de la sustancia activa a partir de las formulaciones de tabletas conocidas (compárese también la tabla 1, ejemplos 1 a 6) , ya que los tiempos de desintegración de estas formulaciones sólidas varían dentro de una gama de 3 minutos a 600 minutos. El problema en que se funda la presente invención consistió en proporcionar preparaciones farmacológicas sólidas que poseen tiempos de desintegración y liberaciones reproducibles de la sustancia activa, y que contienen como sustancia activa gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aplicables, y sustancias auxiliares, asi como un proceso para su elaboración. Se encontró que la preparación farmacológica sólida de conformidad con la invención, la cual se elabora mediante granulación y comprende una fase interna y al menos una fase externa satisface los requisitos que se exigen de las preparaciones farmacológicas con tiempos de desintegración y liberación reproducibles de la sustancia activa que como sustancia activa contienen gatifloxacina (ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-8-metoxi-7- (3-metil-1-piperazinil) -4-oxo-3-quinolin-carbónico) o sus sales o hidratos farmacéuticamente aplicables. Por consiguiente el objeto de la invención es una preparación farmacológica sólida de estructura ultifásica para la aplicación oral, constituida por una fase interna con la sustancia activa gatifloxacina (ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metoxi-7- (3-metil-l-piperazínil) -4-oxo -3-quinolin-carbónico) o sus sales o hidratos farmacéuticamente aplicables, y sustancias auxiliares del grupo que comprende sustancias de relleno, aglutinantes, promotores de la desintegración o sus mezclas, y al menos una fase externa constituida forzosamente por al menos un promotor de la desintegración y otras sustancias auxiliares del grupo que comprende al menos un lubricante, eventualmente sustancias de relleno y/o eventualmente aglutinantes. Como preparación farmacológica sólida mencionaremos a guisa de ejemplo pellets, cápsulas, tabletas o grageas. Como preparación farmacológica sólida preferida se emplean las tabletas. Los granulados que se obtienen a partir de la sustancia activa gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamene aplicables y sustancias auxiliares conforman la fase interna. Las sustancias auxiliares farmacéuticas usadas para la fase interna provienen del grupo que comprende sustancias de relleno, aglutinantes, promotores de la desintegración o mezclas de estos. No se conocen las formulaciones sólidas para la sustancia activa gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aplicables que se desintegren completamente en un intervalo de tiempo de 6 minutos a 30 minutos, liberando simultáneamente mas del 80% de sustancia activa dentro de este espacio de tiempo. La proporción de gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aplicables se encuentra en la gama de 20% en peso a 80% en peso referida al peso total de la preparación farmacológica oral sólida. Se prefiere una gama de 50% en peso a 80% en peso referida al peso total de la preparación farmacológica oral sólida. El término "sustancias de relleno" se refiere entre otras a lactosa, almidón, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, dextrosa, manitol o sus mezclas. Como aglutinantes se pueden emplear hidroxipropilmetilcelulosas, polivinilpirrolidinas, hidroxipropilcelulosas, engrudo de almidón o sus mezclas. Dentro del marco de la presente invención, el grupo de los promotores de la desintegración comprende hidroxipropilcelulosas sustituidas de bajo peso molecular, povidonas degradadas, caramelasa degradada, almidones, pectinas, alginatos, agentes tensioactivos o sus mezclas. Se prefieren particularmente las celulosas del grupo que comprende celulosas microcristalinas, hidroxipropilcelulosas, hidroxipropilcelulosas sustituidas de bajo peso molecular o sus mezclas. Como componente de la fase externa sirven forzosamente al menos un promotor de la desintegración y otras sustancias auxiliares farmacéuticas del grupo que comprende al menos un lubricante, eventualmente aglutinantes y/o eventualmente sustancias de relleno. Entre el grupo de los lubricantes que se emplean en la fase externa mencionaremos a guisa de ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, alcoholes grasos o sus mezclas. En • la fase externa se aplican junto con al menos un promotor de la desintegración al menos un lubricante, eventualmente aglutinantes y/o eventualmente sustancias de relleno. Es adicionalmente objeto de la invención un método para la elaboración de preparaciones farmacológicas sólidas multifásicas de aplicación oral que como sustancia activa contienen gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aplicables, y sustancias auxiliares del grupo que comprende aglutinantes, lubricantes, sustancias de relleno y/o promotores de la desintegración. La fase interna consiste de gatifloxacina, sus sales o hidratos farmacéuticamente aplicables y sustancias auxiliares del grupo que comprende aglutinantes, lubricantes, sustancias de relleno y/o promotores de la desintegración o sus mezclas, que dentro de un lapso de 0.5 minutos a 20 minutos se transforma en el granulado en un aparato mezclador del grupo de mezcladores o amasadores a un número de revoluciones de 20 a 500 RPM (revoluciones por minuto) en presencia de una proporción de líquido para granular de 20% en peso a 80% en peso referida al peso total de los componentes de la fase interna utilizados. A continuación el granulado se seca, se tamiza y se mezcla con las sustancias auxiliares de al menos una fase externa que consta forzosamente de al menos un promotor de la desintegración y otras sustancias auxiliares del grupo que comprende al menos un lubricante, eventualmente aglutinantes y/o eventualmente sustancias de relleno que no se granularon en la fase interna, y se transforma en una preparación farmacológica sólida. Como preparación farmacológica sólida se prefiere la tableta. Se prefiere un método en el cual para la fase interna de la preparación farmacológica sólida se emplea dentro de un lapso de 0.5 minutos a 10 minutos una proporción de líquido para granular de 20% en peso a 70% en peso referida a la cantidad total de los componentes de la fase interna usados y un número de revoluciones del mezclador de 20 a 450 RPM. Se prefiere particularmente un método en el cual para la fase interna de la preparación farmacológica sólida se emplea dentro de un lapso de 1 minuto a 7 minutos una proporción de líquido para granular de 20% en peso a 60% en peso referida a la cantidad total de los componentes de la fase interna usados y un número de revoluciones del mezclador de 20 a 400 RPM. Las tabletas elaboradas a partir de granulados de acuerdo al proceso de la invención se caracterizan porque están compuestas por al menos hasta 3% en peso y máximo 20% en peso de una o varias fases externas que contienen al menos un lubricante, al menos un promotor de la desintegración, eventualmente aglutinantes y/o eventualmente sustancias de relleno. Se prefiere una proporción que se encuentra por arriba de 5% en peso. Los aparatos mezcladores que se emplean para el proceso pertenecen al grupo de los mezcladores y amasadores. A guisa de ejemplo mencionaremos mezcladores de aspas cizallantes o mezcladores y amasadores mas pequeños de las razones sociales Lódige, Niro-Fielder o Baker-Perkins. Los tiempos de desintegración de los ejemplos de referencia 1 a 6 varían dentro de la gama de 3 minutos a 10 horas, tal y como se puede apreciar por la tabla 1. La preparación farmacológica de conformidad con la invención, de acuerdo a los ejemplos 7 a 14 de acuerdo a la tabla 2 muestra en comparación un intervalo de desintegración de 6.5 a 25 minutos, mediante lo cual se puede garantizar la reproducibilidad y la seguridad de la terapia.

Las curvas de liberación de los ejemplos 1 a 4 se desarrollan con perfiles de liberación de la sustancia activa muy diferentes. En las curvas de liberación de los ejemplos 1 a 3 solamente se dispone de aproximadamente el 50% de la sustancia activa dentro de la primera hora. En comparación, los ejemplos 2 y 4 presentan una liberación total de la sustancia activa a pesar de una formulación igual e iguales componentes de los comprimidos. No se puede garantizar la reproducibilidad de la liberación de la sustancia activa de las composiciones conocidas, de manera que por consiguiente puede producirse un bajo nivel de liberación en el cuerpo a lo largo de un espacio de tiempo indeseablemente largo.

Las preparaciones farmacológicas de acuerdo a la invención de los ejemplos 7 a 14 se desintegran totalmente en un intervalo de tiempo de 6.5 minutos a 25 minutos. Al observar el perfil de liberación se observó dentro de los prímeros 30 minutos una liberación de la sustancia activa de al menos 80% y una liberación total de la sustancia activa después de 60 minutos. Con la preparación farmacológica sólida de acuerdo a la invención se garantiza la calidad farmacéutica tecnológica para los tiempos de desintegración y liberaciones de la sustancia activa hasta ahora no reproducibles, asi como también la seguridad de la terapia que va aunada a estos. Ejemplos La granulación se llevó a cabo en un mezclador rápido FM5 de la razón social Lódige y la elaboración de las tabletas con una prensa excéntrica de la razón social Fette. Las cantidades de la preparación fueron en cada caso de 800 g. El término "min." significa minutos. El término "RPM" significa revoluciones por minuto. Ejemplo 1 Se tamizaron 110.47 g de celulosa microcristalina y 81 g de L-HPC (hidroxipropilcelulosa) a través de un tamiz de 0.8 mm y a continuación se mezclaron ambas sustancias con 586.13 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.87% en peso) durante 5 min. en el mezclador rápido. La mezcla se granuló con 700 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa durante 5 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 385 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 16.20 g de estearato de magnesio y la compresión a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Ejemplo 2 Se tamizaron 110.47 g de celulosa microcristalina y 81 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y a continuación se mezclaron ambas sustancias con 586.13 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.87% en peso) durante 5 min. en el mezclador rápido. La mezcla se granuló con 500 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa durante 1 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 215 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 16.20 g de estearato de magnesio y la compresión a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Ejemplo 3 Se tamizaron 110.47 g de celulosa microcristalina y 81 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y a continuación se mezclaron ambas sustancias con 586.13 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.87% en peso) durante 5 min. en el mezclador rápido. La mezcla se granuló con 700 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa durante 5 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 215 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 16.20 g de estearato de magnesio y la compresión a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Ejemplo 4 Se tamizaron 110.47 g de celulosa microcristalina y 81 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y a continuación se mezclaron ambas sustancias con 586.13 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.87% en peso) durante 5 min. en el mezclador rápido. La mezcla se granuló con 700 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa durante 5 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 385 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 16.20 g de estearato de magnesio y la compresión a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Ejemplo 5 Se tamizaron 110.47 g de celulosa microcristalina y 81 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y a continuación se mezclaron ambas sustancias con 586.13 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.87% en peso) durante 5 min. en el mezclador rápido. La mezcla se granuló con 500 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa durante 5 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 385 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 16.20 g de estearato de magnesio y la compresión a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Ejemplo 6 Se tamizaron 110.47 g de celulosa microcristalina y 81 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y a continuación se mezclaron ambas sustancias con 586.13 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.87% en peso) durante 5 min. en el mezclador rápido. La mezcla se granuló con 500 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa durante 1 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 215 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 16.20 g de estearato de magnesio y la compresión a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Para los siguientes ejemplos 7 a 14 las tabletas tienen una composición de acuerdo a la invención. Ejemplo 7 Se tamizaron 102.668 g de celulosa microcristalina y 40.50 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y se mezclaron con 582.53 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.30% en peso) durante 5 min. en un mezclador rápido. La mezcla se granuló con 300 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (16.20 g) durante 1 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 215 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 11.408 g de celulosa microcristalina, 40.50 g de L-HPC y 16.20 g de estearato de magnesio. El granulado se comprimió a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Ejemplo 8 Se tamizaron 102.668 g > de celulosa microcristalina y 40.50 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y se mezclaron con 582.53 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.30% en peso) durante 5 min. en un mezclador rápido. La mezcla se granuló con 400 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (16.20 g) durante 1 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 215 RPM, el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 11.408 g de celulosa microcristalina, 40.50 g de L-HPC y 16.20 g de estearato de magnesio. El granulado se comprimió a tabletas con una dureza de 140 a 150 N.

Ejemplo 9 Se tamizaron 102.668 g de celulosa microcristalina y 40.50 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y se mezclaron con 582.53 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.30% en peso) durante 5 min. en un mezclador rápido. La mezcla se granuló con 300 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (16.20 g) durante 5 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 215 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición, de 11.408 g de celulosa microcristalina, 40.50 g de L-HPC y 16.20 g de estearato de magnesio. El granulado se comprimió a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Ejemplo 10 Se tamizaron 102.668 g de celulosa microcristalina y 40.50 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y se mezclaron con 582.53 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.30% en peso) durante 5 min. en un mezclador rápido. La mezcla se granuló con 400 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (16.20 g) durante 5 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 215 RPM, el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 11.408 g de celulosa microcristalina, 40.50 g de L-HPC y 16.20 g de estearato de magnesio. El granulado se comprimió a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Ejemplo 11 Se tamizaron 102.668 g de celulosa microcristalina y 40.50 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y se mezclaron con 582.53 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.30% en peso) durante 5 min. en un mezclador rápido. La mezcla se granuló con 300 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (16.20 g) durante 1 mín. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 385 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 11.408 g de celulosa microcristalina, 40.50 g de L-HPC y 16.20 g de estearato de magnesio. El granulado se comprimió a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Ejemplo 12 Se tamizaron 102.668 g de celulosa microcristalina y 40.50 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y se mezclaron con 582.53 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.30% en peso) durante 5 min. en un mezclador rápido. La mezcla se granuló con 400 ml de una solución acuosa de hídroxipropílcelulosa (16.20 g) durante 1 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 385 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 11.408 g de celulosa microcristalina, 40.50 g de L-HPC y 16.20 g de estearato de magnesio. El granulado se comprimió a tabletas con una dureza de 140 a 150 N. Ejemplo 13 Se tamizaron 102.668 g • de celulosa microcristalina y 40.50 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y se mezclaron con 582.53 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.30% en peso) durante 5 min. en un mezclador rápido. La mezcla se granuló con 300 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (16.20 g) durante 5 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 385 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición de 11.408 g de celulosa microcristalina, 40.50 g de L-HPC y 16.20 g de estearato de magnesio. El granulado se comprimió a tabletas con una dureza de 140 a 150 N.

Ejemplo 14 Se tamizaron 102.668 g de celulosa microcristalina y 40.50 g de L-HPC a través de un tamiz de 0.8 mm y se mezclaron con 582.53 g de gatifloxacina (contenido de agua 7.30% en peso) durante 5 min. en un mezclador rápido. La mezcla se granuló con 400 ml de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (16.20 g) durante 5 min. a un número de revoluciones del aspa del mezclador de 385 RPM. A continuación el granulado húmedo se tamizo a través de un tamiz de 3 mm y se secó a 50°C durante aproximadamente 17 horas. Después de volver a tamizar el granulado seco se llevó a cabo la adición, de 11.408 g de celulosa microcristalina, 40.50 g de L-HPC y 16.20 g de estearato de magnesio. El granulado se comprimió a tabletas con una dureza de 140 a 150 N.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES Preparación farmacológica sólida de estructura multifásica para la aplicación oral que contiene gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y sustancias auxiliares del grupo que comprende sustancias de relleno, aglutinantes, lubricantes, promotores de la desintegración o mezclas, caracterizada porque la fase interna contiene la sustancia activa gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, junto con sustancias auxiliares del grupo que comprende aglutinantes, sustancias de relleno, promotores de la desintegración o mezclas, y contiene al menos una fase externa constituida forzosamente por al menos un promotor de la desintegración y otras sustancias auxiliares del grupo que comprende al menos un lubricante, eventualmente sustancias de relleno y/o eventualmente aglutinantes.
2. 2. Preparación farmacológica según la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se encuentra en la gama de 20% en peso a 80% en peso, referida al peso total de la preparación farmacéutica oral sólida.
3. 3. Preparación farmacológica según la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se encuentra preferiblemente en una gama de 50% en peso a 80% en peso, referida al peso total de la preparación farmacéutica oral sólida.
4. 4. Preparación farmacológica según la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de una o varias fases externas corresponde cuando menos al 3% en peso del peso total de la preparación farmacéutica oral sólida.
5. 5. Preparación farmacológica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene sustancias de relleno del grupo que comprende l ctosa, almidón, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, manitol, dextrosa o mezclas.
6. 6. Preparación farmacológica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene aglutinantes del grupo que comprende hidroxipropil-metilcelulosas, polivinilpirrolidinas, hidroxipropilcelulosas, engrudo de almidón o mezclas.
7. 7. Preparación farmacológica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene sustancias promotoras de la desintegración del grupo que comprende hidroxipropilcelulosas, povidonas degradadas, caramelosas degradadas, almidones, pectinas, alginatos, agentes tensioactivos o mezclas.
8. 8. Preparación farmacológica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene lubricantes del grupo que comprende estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, alcoholes grasos o mezclas.
9. 9. Método para la elaboración de una preparación farmacológica sólida de estructura multifásica para la aplicación oral que contiene gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y sustancias auxiliares del grupo que comprende aglutinantes, lubricantes, sustancias de relleno, promotores de la desintegración o mezclas, caracterizado porque la fase interna que contiene la sustancia activa • gatifloxacina o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se transforma en el granulado dentro de un lapso de 0.5 minutos a 20. minutos con sustancias auxiliares del grupo que comprende sustancias de relleno, aglutinantes, promotores de la desintegración o mezclas y una proporción de líquido de granular de 20% en peso a 80% en peso referida a la cantidad total de componentes utilizados, se seca, se tamiza y la fase interna obtenida se mezcla forzosamente con al menos un promotor de la desintegración y otras sustancias auxiliares del grupo que comprende al menos un lubricante, eventualmente aglutinantes y/o eventualmente sustancias de relleno para al menos una fase externa y se transforma en una preparación farmacológica sólida.
10. 10. Método según la reivindicación 9, caracterizado porque la fase interna de la preparación farmacológica sólida se elabora de preferencia dentro de un lapso de 0.5 minutos a 10 minutos con una proporción de líquido para granular de 20% en peso a 60% en peso, referida a la cantidad total de componentes de la fase interna utilizados.
11. 11. Método según la reivindicación 9 a 10, caracterizado porque la fase interna de la preparación farmacológica sólida se elabora dentro de un lapso de 1 minuto a 7 minutos con una proporción de líquido para granular de 20% en peso a 60% en peso, referida a la cantidad total de componentes de la fase interna utilizados.