KR19990072754A - 수분산성스테롤제제의제조방법 - Google Patents

수분산성스테롤제제의제조방법 Download PDF

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브루아노브리드
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브루스리차드디.
하긴스3세존디.
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플란츠 버나드 에프
맥네일-피피씨, 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에는 β-시토스테롤, 오리자놀, 이의 에스테르 화합물 및 관련 화합물들의 제조방법이 기재되어 있는데, 당해 제조방법은 쉽게 소비될 수 있는 형태의 스테롤을 제공한다. 본 발명의 방법은 β-시토스테롤을 혼합 미셀형으로 분무 건조시키는 공정을 포함한다. 본 발명의 방법에 의한 생성물은 식품 또는 음료에 공급될 수 있거나 고형 용량 형태 및 현탁 용량 형태로 혼입될 수 있는 편리한 제형으로 제공된다.

Description

수분산성 스테롤 제제의 제조방법{Method for producing water dispersible sterol formulations}
본 출원은 1998년 2월 19일자로 출원된 미국 특허출원 제09/025,952호의 일부계속(C.I.P)출원이며, 이 출원은 그 내용 그대로 본 명세서에 참고로 통합되어 있다.
본 발명은 분무 건조된 수분산성 스테롤 제제의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 분무 건조법을 이용하여 분산성 β-시토스테롤을 제조하는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제5,502,045호, 제5,578,334호 및 제5,224,877호에 기재되어 있는 바와 같이, β-시토스테롤이 소모되면 혈류내 콜레스테롤 농도가 저하되는 것으로 알려져 있다. 현재, β-시토스테롤은 식품성분의 하나로서 식품 생산과정에서 식품에 포함된다. 이는, 좋은 효과를 갖는 식품을 생산하는 데 있어서 효과적임에도 불구하고, 소비자들은 제조업자가 β-시토스테롤을 첨가하기로 결정한 식품으로만 제한되게 된다.
매우 바람직한 것은 소비자들이 먹기 직전에 식품에 첨가할 수 있는, 바로 소비할 수 있는 편리한 형태의 β-시토스테롤을 제공하는 것이다. 현재 인공 감미료용으로 이용되는 것과 유사한 1회용 포장 β-시토스테롤이 특히 편리한 형태가 될 것이다. β-시토스테롤을 이러한 형태로 제공하는 데 있어서 어려운 점은 활성 성분을 다른 스테롤들 즉, 스티그마스테롤, 캄페스테롤 등으로부터 분리하기가 어렵다는 것이다.
위에서 언급한 문제점을 해결하려는 시도가 미국 특허 제3,881,005호 및 제4,195,084호에 기재되어 있는데, 이들 문헌에 의하면 부형제와 적절한 계면활성제를 혼합함으로써 수분산성 시토스테롤이 형성된다. 이들 문헌에 수분산성 시토스테롤의 제조방법이 기재되어는 있지만, β-시토스테롤의 수분산성을 개선시키는 것이 매우 유리한데, 이러한 제형이 콜레스테롤 저하제로서 더 효과적인 형태라고 생각되기 때문이다.
본 발명의 제1 목적은, 수성 매질에 첨가되는 경우, 자가-유화 특성을 갖는 안정한 분무 건조 분말 매트릭스의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 구현된 방법은, 단관능성 및 다관능성 계면활성제를 포함하는 혼합 계면활성제 시스템을 사용함으로써 β-시토스테롤을 수성 현탁액에 혼입시키는 단계 및 스테롤 현탁액을 건조시켜 수분산성 β-시토스테롤을 제공하는 단계를 포함하며, 탈기 단계와 균질화 단계의 부재하에 수행된다.
β-시토스테롤은 통상적으로 대두 혼합물과 같은 나무 또는 농작물에서 유래한다. β-시토스테롤은 또한, 본 출원 전체에서 사용되는 바와 같이, β-시토스테롤 외에도 β-시토스테롤 에스테르, 스타놀 및 스타놀의 환원 유도체인 스타놀 에스테르 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 이들 유도체는 당업계에 주지되어 있고 미국 특허 제5,244,887호, 미국 특허 제5,502,045호 및 미국 특허 제5,698,527호에 포함되어 있다. 본 발명에 의해 제조된 β-시토스테롤은 수분산성을 갖는다. 수분산성이란, 여기서 사용되는 바와 같이, β-시토스테롤 분무 건조 제제를 물에 넣었을 때 약하게 교반하는 경우 물 1㎖당 적어도 제제 200㎎이 물에 분산되는 것으로서 이해된다. 당업자라면, β-시토스테롤이 통상적으로 소수성 물질이라서 β-시토스테롤을 물에 부가하는 경우 β-시토스테롤이 물 위에 부유하고 잘 분산되지 않는다는 사실을 알 것이다.
또한, 본 발명은 다른 종류의 콜레스테롤-저하 화합물인 오리자놀 및 이의 에스테르에도 적용된다. 오리자놀 뿐만 아니라 오리자놀 화합물의 에스테르는 당업계에 공지된 화합물로서, 그 내용이 예컨대 본 명세서에 통합되어 있는 미국 특허 제5,514,398호 및 1998년 1월 15일에 공개된 PCT WO 98/01519호에 기재되어 있다. 본 발명은 또한 분산성이 더 좋은 형태의 오리자놀, 오리자놀 에스테르 및 기타 관련 화합물을 제공한다. 후술하는 발명의 상세한 설명에서는 비록 β-시토스테롤을 언급하고 있지만, 본 발명은 오리자놀 및 이의 관련 화합물에도 동일하게 적용된다.
섭취하였을 때 가장 좋은 효과를 내기 위해서, β-시토스테롤의 입자 직경은 10 내지 40㎛이어야 한다. 보다 바람직하게는, 입자 직경이 20 내지 35㎛이어야 한다. β-시토스테롤을 분쇄하기 위하여 당업계에 공지된 분쇄방법을 사용할 수 있다. 적합한 방법으로는 분쇄법, 로터리 해머밀법, 에어밀법이 포함되나, 그 중에서 에어밀법이 가장 바람직하다. β-시토스테롤 생성물이 소화관에서 담즙염에 더 쉽게 노출된다는 점에서는 입자 직경이 작을수록 더욱 바람직하다. 입자 직경이 더 작은 생성물은 취급 특성이 덜 바람직한데, 파열각이 더 크고, 안식각 및 압축각이 더 크다. 수분산성 β-시토스테롤의 취급성은 입자 직경을 증가시킴으로써 개선할 수 있다; 그러나, 이러한 방법은 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 β-시토스테롤의 효능에는 불리할 것으로 생각된다.
수분산성 β-시토스테롤을 형성하기 위해서는 적절한 계면활성제가 요구된다. 본 발명은 이중 계면활성제 시스템(dual surfactant system)을 사용한다. 계면활성제 시스템 중의 하나의 계면활성제는 단관능성인 반면, 다른 두번째 계면활성제는 다관능성이다. 단관능성 계면활성제는 소수성이 보다 큰 경향이 있고 다관능성 계면활성제는 친수성 경향이 있다. 본 발명에서 사용하는 이중 계면활성제 시스템은 혼합 미셀계를 형성하여 수분산성 물질을 생산한다. 여기에서 사용되는 바와 같이, 단관능성이란 β-시토스테롤에 결합하는 계면활성제의 결합력으로 정의된다. 다관능성 계면활성제는 β-시토스테롤에 대한 결합력 뿐만 아니라 다른 계면활성제에 대한 결합력도 갖는다.
본 발명의 실시에 유용한 계면활성제에는 폴리글리세롤 에스테르, 폴리소르베이트, 지방산의 모노 및 디글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체가 포함된다. 이들 계면활성제는 당업계에 공지되어 있고 상업적으로 구입가능하다.
적합한 폴리글리세롤 에스테르에는, 트리글리세릴 모노스테아레이트, 헥사글리세릴 디스테아레이트, 헥사글리세릴 모노팔미테이트, 헥사글리세릴 디팔미테이트, 데카글리세릴 모노스테아레이트, 옥타글리세롤 모노레이트, 옥타글리세롤 모노스테아레이트 및 데카글리세롤 모노카프릴레이트가 포함된다.
다른 유용한 계면활성제에는, 에틸렌 옥사이드와 모노글리세라이드 또는 소르비탄과의 반응 생성물로부터 만든 폴리소르베이트가 포함된다. 유용한 폴리소르베이트의 예에는, 폴리옥시에틸렌 20 모노- 및 디글리세라이드 포화 지방산, 폴리옥시에틸렌 4 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 5 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 20, 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 디글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 락틸-팔미테이트가 포함된다.
다른 유용한 계면활성제에는, 괄호속에 기재된 HLB값을 갖는, 데카글리세롤 모노라우레이트[15.5]; 데카글리세롤 디스테아레이트[10.5]; 데카글리세롤 디올레이트[10.5]; 데카글리세롤 디팔미테이트[11.0]; 데카글리세롤 모노스테아레이트[13.0]; 데카글리세롤 모노올레이트[13.5]; 헥사글리세롤 모노스테아레이트[12.0]; 헥사글리세롤 모노올레이트[10.5]; 헥사글리세롤 모노쇼트닝[12.0]; 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트[16.7]; 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트[13.3]; 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트[15.6]; 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트[14.9]; 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트[10.5]; 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트[15.0]; 폴리옥시에틸렌 (5) 소르비탄 모노올레이트[10.0]; 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레이트[11.0]가 포함된다. 당업자가 이해하듯이, 계면활성제의 HLB값은 친수성-소수성 밸런스 즉, 계면활성제의 친수성(극성) 그룹과 소수성(비극성) 그룹의 크기와 길이 밸런스를 표현하는 것이다.
락트산 유도체에는 나트륨 스테아로일 락테이트와 칼슘 스테아로일 락테이트가 포함된다.
단관능성 계면활성제의 농도는, β-시토스테롤 생성물의 최종 건조 중량을 기준으로 하여, 통상적으로는 1 내지 10중량%이고, 바람직하게는 1.5 내지 4중량%이며, 가장 바람직하게는 2.0 내지 2.5중량%이다. 다관능성 계면활성제의 농도는, β-시토스테롤 생성물의 최종 건조 중량을 기준으로 하여, 통상적으로는 0.5 내지 10중량%이고, 바람직하게는 2 내지 4중량%이며, 가장 바람직하게는 2.0 내지 2.5중량%이다. 바람직한 단관능성 계면활성제로는 TWEEN 40이 있고, 바람직한 다관능성 계면활성제로는 SPAN 80이 있다. 혼합 미셀을 이루는 단관능/다관능 계면활성제의 적절한 비율은 약 1:6 내지 약 1.5:1로서, 바람직하게는 1:4 내지 1.3:1이고, 가장 바람직하게는 약 1:1이다. 계면활성제의 사용 농도는, 전체 계면활성제 시스템의 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 8중량%이고, 바람직하게는 1 내지 6중량%이며, 가장 바람직하게는 3 내지 4중량%이다.
본 발명의 바람직한 한 가지 실시양태에 있어서, 계면활성제 외에도, 기타 부형제, 정제화 보조제 등이 분무 건조 전단계인 현탁제 형성단계에서 제제에 첨가된다. 이러한 방법은, 정제화 보조제 및 기타 필요 성분을 편리하게 혼합시키며 단위-제조 공정을 감소시키거나 없앤다. 원하는 경우, 이들 성분은 분무 건조단계 후에 β-시토스테롤에 첨가될 수 있다.
예컨대, 활탁제, 유동성 개선제, 담체, 감미제, 붕해제, 보존제 및 기타 성분들을 약 5 내지 약 40중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 30중량%, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 25중량%로 현탁제에 첨가할 수 있다. 적절한 결합제 성분에는 아카시아 점액질, 전분 점액질, 젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 전분 페이스트, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 고무, 제인, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스가 포함된다.
붕해제에는, 미세결정성 셀룰로오스(예: Avicel R), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(예: Nymcel R), 변성 셀룰로오스 고무(예: Ac-Di-Sol R), 교차결합 프로비돈, 알긴산 및 알기네이트, 예비젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트(예: Explotab R, Primojel R), 변성 옥수수 전분(예: 전분 1500R), 전분(예: 감자/옥수수 전분), 및 폴락크린 칼륨과 같은 이온교환수지(예: Amberlite IRP-88) 등이 포함된다.
수용성 분산제의 예에는 수용성 락토오스, 압축성 설탕(compressible sugar), 정제 설탕, 덱스트로스, 만니톨, 염화나트륨, 소르비톨, 자일리톨이 포함된다. 수불용성 부형제의 예에는 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 인산칼슘(예: 이염기성 및 삼염기성 인산칼슘), 황산칼슘, 카올린, 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 젤라틴화 전분, 황산바륨, 삼규산마그네슘, 수산화알루미늄 등이 포함된다.
활탁제는 일반적으로 가능한 한 소량으로 사용한다. 활탁제의 예에는 스테아린산염(예: 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘), 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 콜로이드 이산화규소, 팔미토스테아레이트, 스테아린산, 스테아린산아연, 수소화 식물성 오일 등이 포함된다.
유동성 개선제에는, 탈크, 전분, 스테아린산마그네슘, 콜로이드 실리카(예: AEROSIL), 발열성 실리카(pyrogenic silica)와 같은 실리카 유도체, 수화 나트륨 실리코알루미네이트, 콜로이드 이산화규소 등이 포함된다.
항료에는, 오렌지, 체리 및 스트로베리향, 라즈베리, 포도 및 꽃시계덩굴향 등이 포함된다.
감미제에는, 예컨대 사카린 나트륨, 아스파르탐, 정제 설탕, 소르비톨, 자일리톨 및 이들의 혼합물이 포함된다.
현탁제중에 존재하는 β-시토스테롤과 다른 성분들은 균일하게 혼합되어야 한다. 현탁제는 바람직하게는 교반에 의해 혼합되는데, 고속 혼합기를 사용하는 것이 바람직하다. 현탁제중에 형성된 미셀의 입자 직경은 약 50 내지 약 400㎛이고, 바람직하게는 약 100 내지 약 300㎛이며, 가장 바람직하게는 약 150 내지 약 250㎛이다. 현탁제내에 형성된 미셀의 크기는 혼탁계(Turbimeter)를 이용하여 측정할 수 있다. 혼탁도가 클수록 큰 미셀이 형성된다. 보다 큰 혼탁도 즉, 보다 큰 미셀은, 소비되는 경우 콜레스테롤을 저하시키기에 보다 효과적인 형태의 β-시토스테롤을 제공하는 것으로 기대된다. 혼탁도는 약 2000단위(Nephtialic Turbidity Unit, NTU)보다 큰 것이 바람직하고, 2500단위보다 큰 것이 보다 바람직하며, 가장 바람직하게는 3000단위보다 크다. 여기서 사용되는 혼탁도란, 미국 약전에서 정의한 바와 동일한 의미로 이해되는데, 현탁 입자의 광산란효과를 의미하며, 혼탁도는 주어진 현탁제의 단위길이당 입사광 강도의 감소로써 측정된다. 혼탁도 값의 범위는 0 내지 20,000NTU이다. 참고로, 물의 혼탁도는 0이다. 샘플의 혼탁도는 실온에서 측정된다.
적정 입자 직경을 갖는 현탁제가 형성되면 현탁제를 건조시킨다. 적합한 건조법에는 냉동건조, 회전건조, 진공건조 및 분무 건조법이 포함되는데, 이들 중에서 분무 건조법이 바람직하다. 건조 β-시토스테롤의 최종 수분 함량은 바람직하게는 물 1중량% 이하이다. 수분 함량이 적을수록 일반적으로 유동성이 개선된다.
현탁제를 분무 건조시키는 경우, 입구의 온도는 약 100 내지 120℃인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 105 내지 약 115℃이고, 가장 바람직하게는 107℃ 내지 약 112℃이다. 분무 건조기의 출구 온도는 약 65 내지 85℃이고 가장 바람직하게는 약 73 내지 80℃이다.
이어서, 분무 건조된 수분산성 β-시토스테롤 생성물이 회수된다. 이렇게 생성된 수분산성 β-시토스테롤은 50중량% 이상의 스테롤과 4중량% 이상, 바람직하게는 약 5 내지 약 10중량%의 계면활성제로 이루어진다. 본 발명의 매우 바람직한 실시양태에 있어서, β-시토스테롤은 약 5%의 전분과 약 5%의 이산화규소도 포함한다.
건조기로부터 β-시토스테롤을 제거한 후, 필요에 따라, 이를 적절한 크기로 포장한다. β-시토스테롤이 소비되는 형태는 소비자의 선택성에 따라 달라진다. 적절한 형태에는 정제, 츄잉제가 포함되는데, 조리된 식품 또는 음료에 사용될 뿐만 아니라 식품 및 음료의 제조에도 사용된다. 바람직한 실시양태에 있어서, β-시토스테롤은 1포장단위당 약 5 내지 약 50g을 포함하는 1회 제공 포장단위로 포장될 수 있다.
본 발명은 비용이 들고 시간이 소모되는 몇가지 공정 단계를 없앴다는 점에서, 수분산성 β-시토스테롤을 제공하는 선행 기술에 대하여 잇점을 제공한다. 선행 기술의 경우, 수분산성 β-시토스테롤을 생산하기 위해서는 균질화 단계와 탈기 단계가 필요하였다. 본 발명은 계면활성제의 유리한 조합을 선택하여 사용함으로써 수분산성 β-시토스테롤을 제공한다. 후술하는 실시예로 본 발명을 예시하지만, 본 발명이 이들 실시예로 국한되는 것은 아니다. 실시예에서는, 전분을 약 10㎛의 입자 직경으로 분쇄하였다. 다른 언급이 없는 한, 실시예에서 모든 중량부는 중량%를 의미하는 것으로 이해된다. 다음의 원료는 다음의 공급업체로부터 구입할 수 있다.
CAB O SIL 콜로이드 이산화규소, 데구사사(Degussa Corp.)
AEROSIL A20 콜로이드 이산화규소, 카보트사(Cabot Corp.)
EM 컴프레스 이염기성 인산칼슘 2수화물, 에드워드 멘달 컴프레스사(Edward Mendall Compress Co., Inc.)
M100 말트로덱스트린(덱스트로스 당량 약 10), 그레인 프로세스사(Grain Process Corp.)
Pluronic L-44 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체, 바스프사(BASF Corp.)
SPAN 80 소르비탄 모노올레이트, ICI 아메리칸사(ICI American Inc.)
전분: 전분 NF-, 내셔널 스타치 앤 케미칼사(National Stach and Chemicals Inc.)
스테롤: 제네롤 122N, 펜실바니아 앰블러에 있는 헨켈사(Henkel Company)로부터 구입
TWEEN 40 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, ICI 아메리칸사
TWEEN 60 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, ICI 아메리칸사
실시예 1
본 실시예는 약 75%의 스테롤(건조 중량 기준)을 함유하는 분무 건조물의 제제화를 설명한다. TWEEN 60 대신에 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 혼합시킬 수 있다.
성분: 함량(g)
TWEEN 60 30
말토덱스트린 - 말트린 M100 240
전분 NF 75
피토스테롤 1,120
물 10,000
샘플은 다음과 같은 방법으로 만들었다: TWEEN 60과 500g의 물을 혼합하고, 이 혼합물을 60℃로 설정된 고온 플레이트에서 균일해질 때까지 교반하였다. 이 용액을 보다 큰 용기로 옮기고, 물로 세척하였다. 남아있는 9,500g의 물을 더 부가하였다. 전분, 말트린 M100, 에어로실 200 및 스테롤의 중량을 재어 용액에 부가하였다. 생성된 용액을 고전단 혼합기를 사용하여 약 1시간 동안 혼합하였다. 그 후, 즉시 현탁액을 분무 건조시켰다.
생성된 분무 건조 분말의, 물 25㎖중에서의 혼탁도는 약 300NTU이었다.
실시예 2
다음 실시예는 약 75%의 스테롤(건조 중량 기준)을 함유하는 분무 건조 제제에 대한 약술이다.
성분 함량(g)
도쿠세이트 나트륨 40
말토덱스트린 - 말트린 M100 240
에어로실 A200 22
전분 NF 75
피토스테롤 1,120
물 10,000
다음의 방법으로 샘플을 만들었다: 도쿠세이트 나트륨의 중량을 재어 비이커에 담은 후, 500g의 물을 부가하고, 60℃로 설정된 고온 플레이트에서 균일해질 때 까지 교반하였다. 이 용액을 보다 큰 용기로 옮긴 후, 물로 세척하였다. 남아있는 물 9,500g을 더 부가하였다. 전분, 말트린 M100, 에어로실 200 및 스테롤의 중량을 재어 용액에 부가하였다. 생성된 용액을 고전단 혼합기를 사용하여 약 1시간 동안 혼합하였다. 그 후, 즉시 현탁액을 분무 건조시켰다.
생성된 분무 건조 분말 100g의, 물 25㎖중에서의 혼탁도는 약 2400NTU이었다.
실시예 3:
다음 실시예는 약 75%의 스테롤(건조 중량 기준)을 함유하는 분무 건조 제제에 대한 약술이다. 플루로닉 L-44 대신에 폴록사머를 혼합시킬 수 있다.
성분 함량(g)
플루로닉 L-44 80
말토덱스트린 - 말트린 M100 240
에어로실 A200 22
전분 NF 75
피토스테롤 1,120
물 10,000
다음의 방법으로 샘플을 만들었다: 플루로닉 L-44의 중량을 재어 비이커에 담은 후, 500g의 물을 부가하고 60℃로 설정된 고온 플레이트에서 균일해질 때 까지 교반하였다. 이 용액을 보다 큰 용기로 옮긴 후, 물로 세척하였다. 남아있는 물 9,500g을 더 부가하였다. 전분, 말트린 M100, 에어로실 200 및 스테롤의 중량을 재어 용액에 부가하였다. 생성된 용액을 고전단 혼합기를 사용하여 약 1시간 동안 혼합하였다. 그 후, 즉시 현탁액을 분무 건조시켰다.
생성된 분무 건조 분말 100g의, 물 25㎖중에서의 혼탁도는 약 2600NTU이었다.
실시예 4:
성분 함량(g)
TWEEN 40 40
SPAN 80 40
말토덱스트린 - 말트린 M100 240
에어로실 A200 22
전분 NF 75
피토스테롤 1,120
물 10,000
다음의 방법으로 샘플을 만들었다: TWEEN과 SPAN의 중량을 재어 비이커에 담은 후, 500g의 물을 부가하고 60℃로 설정된 고온 플레이트에서 균일해질 때까지 교반하였다. 이 용액을 보다 큰 용기로 옮긴 후, 물로 세척하였다. 남아있는 물 9,500g을 더 부가하였다. 전분, 말트린 M100, 에어로실 200 및 스테롤의 중량을 재어 용액에 부가하였다. 생성된 용액을 고전단 혼합기를 사용하여 약 1시간 동안 혼합하였다. 그 후, 즉시 현탁액을 분무 건조시켰다.
생성된 분무 건조 분말의, 물 25㎖중에서의 혼탁도는 약 3500NTU이었다.
실시예 5:
3개의 서로 다른 식물활성 화합물을 사용하여 별도의 세 가지 분무 건조 실험을 실시하였다. 식물활성 화합물은 β-시토스테롤, β-시토스타놀 및 오리자놀 A이었다. 식물활성 화합물을 함유하는 나머지 제제에는 다음의 것들이 포함된다:
성분 제제 % (건조 기준) 제제 % (습식 기준)
TWEEN 40 1.98 0.34
SPAN 80 1.98 0.34
말토덱스트린(말트린 M100) 15.82 2.74
에어로실 200 1.45 0.25
전분 N.F. 4.94 0.86
식물활성 화합물 73.83 12.81
정제수 적용 불가 82.65
건조 기준 총량 100.0 적용 불가
비건조 기준 총량 적용불가 100.0
생성된 분무 건조 분말 100mg의, 물 25㎖에서의 혼탁도는 다음과 같았다:
식물활성 화합물 혼탁도
β-시토스테롤 3155NTU
β-시토스타놀 4260NTU
γ-오리자놀 2063NTU
실시예 6
실시예 5에 기재된 방법에 따라 제조된 분무 건조물과 불활성 성분을 혼합하여, 다음의 공정과 제형에 따르는 정제를 생성하였다.
물질 함량(mg/정)
스타놀-74 SD 과립(활성성분 73.83%) 677.2
스테아린산 4.4
크로스카멜로스 나트륨 30.8
콜로이드 이산화규소 10.5
미세결정성 셀룰로오스 40.0
정제 중량 762.9
a. 모든 성분물질을 플라스틱 백에서 섞은 다음, 5분 동안 혼합하였다.
b. 카버 프레스를 이용하여 혼합물을 타원정제형 공구 750 X 350 X 60 X 0.005 랜드 툴링(수천분의 1인치로 측정)(또는 약 1.9 X 0.89 X 0.13 센티미터)을 이용하여 900파운드(약 4032N)로 압축타정하였다. 정제는 하기 목표치로 압축되었다.
평균 중량(mg): 763
두께(mm): 6.36
시험 결과: 경도(평균): 11kp
붕해시간*: 20분
* 장치: 37℃에서 900㎖의 탈이온수를 사용하여 USP 23 <701> p.1791의 장치를 사용함.
본 발명의 제조방법에 의하면, 계면활성제의 유리한 조합을 선택하여 사용함으로써, 비용이 들고 시간이 소모되는 몇가지 공정 단계 즉, 균질화 단계와 탈기 단계를 거치지 않고도, 쉽게 소비되는 형태의 수분산성 스테롤 제제가 제공된다.

Claims (28)

  1. 수류(aqueous stream)를 제공하는 단계(a),
    수류에 유효량의 단관능성 계면활성제 및 다관능성 계면활성제를 부가혼합하여 수-계면활성제 혼합물을 형성시키는 단계(b),
    수-계면활성제 혼합물에 β-시토스테롤을 부가혼합하여 β-시토스테롤 현탁액을 형성시키는 단계(c) 및
    β-시토스테롤 현탁액을 건조시켜 수분산성 β-시토스테롤을 회수하는 단계(d)를 포함하며 탈기(deaeration)단계와 균질화 단계의 부재하에 수행되는, 수분산성 β-시토스테롤의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 건조단계가 분무 건조법으로 수행되는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 단관능성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트이고, 다관능성 계면활성제가 소르비탄 모노올레이트인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, β-시토스테롤 현탁액의 혼탁도가 2000NTU보다 큰 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 분무 건조단계가 출구온도 약 65℃ 내지 약 85℃에서 수행되는 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 단관능성 계면활성제가 약 1 내지 약 10중량%로 사용되고, 다관능성 계면활성제가 약 0.5 내지 약 10중량%로 사용되는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 단관능성 계면활성제가 약 2 내지 약 2.5중량%로 사용되고, 다관능성 계면활성제가 약 2 내지 약 2.5중량%로 사용되는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 단관능성 계면활성제와 다관능성 계면활성제의 중량비가 약 1:1인 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, β-시토스테롤 현탁액이 고속 혼합기를 사용하여 생성되는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, β-시토스테롤이 분쇄되는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, β-시토스테롤 현탁액이 형성되기 전에, β-시토스테롤이 분쇄되는 제조방법.
  12. 제1항의 방법으로 생산된 제품.
  13. 제12항에 있어서, 약 5 내지 약 50g의 수분산성 β-시토스테롤을 제공하는 1회 용량단위(a single serving container)로 제공되는 제품.
  14. 수류를 제공하는 단계(a),
    수류에 유효량의 단관능성 계면활성제 및 다관능성 계면활성제를 부가혼합하여 수-계면활성제 혼합물을 형성시키는 단계(b),
    수-계면활성제 혼합물에 오리자놀을 부가혼합하여 오리자놀 현탁액을 형성시키는 단계(c) 및
    오리자놀 현탁액을 건조시켜 수분산성 오리자놀을 회수하는 단계(d)를 포함하며 탈기 단계와 균질화 단계의 부재하에 수행되는, 수분산성 오리자놀의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 건조 단계가 분무 건조법으로 수행되는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 단관능성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트이고, 다관능성 계면활성제가 소르비탄 모노올레이트인 제조방법.
  17. 제14항에 있어서, 오리자놀 현탁액의 혼탁도가 2000NTU보다 큰 제조방법.
  18. 제14항에 있어서, 분무 건조단계가 출구온도 약 65℃ 내지 약 85℃에서 수행되는 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 단관능성 계면활성제가 약 1 내지 약 10중량%로 사용되고, 다관능성 계면활성제가 약 0.5 내지 약 10중량%로 사용되는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 단관능성 계면활성제가 약 2 내지 약 2.5중량%로 사용되고, 다관능성 계면활성제가 약 2 내지 약 2.5중량%로 사용되는 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 단관능성 계면활성제와 다관능성 계면활성제의 중량비가 약 1:1인 제조방법.
  22. 제14항에 있어서, 오리자놀 현탁액이 고속 혼합기를 사용하여 생성되는 제조방법.
  23. 제14항에 있어서, 오리자놀이 분쇄되는 제조방법.
  24. 제23항에 있어서, 오리자놀 현탁액이 형성되기 전에, 오리자놀이 분쇄되는 제조방법.
  25. 제14항의 방법으로 생산된 제품.
  26. 제25항에 있어서, 약 5 내지 약 50g의 수분산성 오리자놀을 제공하는 1회 용량단위로 제공되는 제품.
  27. 제25항에 있어서, 정제 형태인 제품.
  28. 제12항에 있어서, 정제 형태인 제품.
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