JP2708633B2 - 血清における高コレステロールレベルを低めるための物質及びその物質を調製するための方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 血清における高コレステロールレベルは、脂肪の腸内
代謝を変えることによって効果的に低められる得る。こ
の場合、その目的は、トリグリセリド、コレステロール
又は胆汁酸の吸収を妨げることであり得る。一定の植物
ステロール、たとえばβ−シトステロール（24−エチル
−５−コレステン−３β−オール）及びその硬化された
形、β−シトスタノール（24−エチル−５α−コレスタ
ン−３β−オール）は、腸からの食物性コレステロール
の吸収を減じることによって血清コレステロールレベル
を低めることが多くの研究において観察されている（１
〜25）。植物ステロールの使用は、植物ステロールが植
物脂肪及び油の天然成分であるので、安全であると思わ
れる。植物ステロール自体は腸から吸収されず、又はそ
れらはひじょうに低い濃度で吸収される。冠状動脈血栓
症の低められた発生率は、血清コレステロール、特にLD
Lコレステロールの低下に明白に関連している。高血清
コレステロール値は、冠状動脈血栓症の危険性の最っと
も有意な単一の指示体である。

コレステロール吸収の程度は、遺伝的特性、すなわち
アボタンパク質Ｅ−表現型に依存する。アポタンパク質
Ｅは、血清脂肪タンパク質に属し、そしてシステム中で
のコレステロールの輸送に関与するタンパク質である
（26）。アポタンパク質Ｅ、すなわち吸収に影響を及ぼ
すリポタンパク質の合成に関連する対立遺伝子中で、ラ
ンダムに対で組合している概知の３種の型、すなわちe
2,e3及びe4が存在する。対立遺伝子は、合計６種の異な
った組合せで形成できる。副指数の合計が高いほど、血
清における、コレステロールの吸収性がより良好で且つ
コレステロール、特に悪いLDLコレステロールのレベル
が高い（27）。e4対立遺伝子は、フィンランド人の遺伝
的因子間で過剰表現され、その結果、その割合は、多く
のヨーロッパ人集団に比較してほとんど２倍である（2
8）。フィンランド人は、食物性欠陥及び脂肪並びに高
−コレステロール食物に対して実際、例外的に敏感であ
る。

血清コレステロールレベルは、食物手段により、消化
される脂肪の量及びタイプ及びコレステロール摂取の量
に注意することによって下げられ得る。しかしながら、
実際、それらの手段は必ずしも満足する最終結果を導び
くものではない。現在のコレステロールレベルよりも低
い血清コレステロールレベルを達成するために、全人口
のために適切な他の方法が研究されるべきである。食物
の繊維含有率を高めることは、制限された効果の方法で
ある。食物における可溶性の繊維のコレステロール低下
効果は、胆汁酸の結合及び除去に基づいている。コレス
テロールの吸収は血清におけるコレステロールレベルの
調節において基本的な有意さのものであるので、コレス
テロールの吸収が阻止され又は減じられ得る方法を開発
することを目的とすることが不可避である。

Pollakは、摂取された植物ステロールがヒトにおいて
血清コレステロールのレベルを低めたことを示した
（１）。同じことが実験動物においても以前に観察され
ている（2,3）。多量の投与量の植物ステロールが血清
コレステロールのレベルを最良でも10〜20％低めること
が多くの研究において観察されている（4,5）。それら
の実験においては、結晶形での多量の、たとえば2.4g/
日までのβ−シトステロールが使用された（６）。ある
実験においては、血清コレステロールレベルが低い量の
投与量によってさえ、有意に低められた（７）。但し、
脂肪酸エステルの形で投与される少量の可溶性シトステ
ロールは血清コレステロールをひじょうに効果的に低め
るとは思われなかった（８）。シトステロール調製物
は、一般的に長期使用に十分に耐えられた（９）。

天然の植物ステロールは、それらの構造においてコレ
ステロールに類似する。コレステロール分子と植物ステ
ロール分子との間の差異は主に、基本骨格の側鎖の構造
において見出される。日常の飲食物は、植物ステロール
100〜300mg/日を含む。飲食物における植物ステロール
のほとんどはβ−シトステロールであり、そして約1/3
がカンペステロールである。少量の飽和５α−シトスタ
ノールがまた食物に存在する。通常、特に血清中のカン
ペステロール濃度は、コレステロールの吸収の程度に影
響を与える（10,11,12）。飲食物における植物ステロー
ルの量の変動は血清コレステロールレベルに影響を与え
るが、しかしこれは、多くは研究されていない分野であ
る。植物ステロールは腸からほとんど吸収されない。植
物システム中にかろうじて吸収される植物ステロール
（ステロールの10％以下）（30,31,32）は、胆汁に及び
それを通して便に排泄される。現在、ガスクロマトグラ
フィー方法により食物、血清又は便サンプルからステロ
ールレベルを測定することは容易である。血清中のレベ
ルは飲食物に由来する植物ステロール量及びステロール
の吸収の有効性に一部依存する。一般的に、血清中の植
物ステロールレベルは血清コレステロールレベルの1/30
0以下で存続する。なぜならば、吸収された植物ステロ
ール画分は胆汁にシステムから排泄されるからである。

さらに多くの摂取された用量の植物ステロールは血清
中に植物ステロールレベルを示さない。その値は、ヒト
において、植物ステロール吸収容量が急速に飽和される
ので、正常なレベルで存続する。血清植物ステロールレ
ベルは、冠状動脈血栓症に関係するある疾病、たとえば
脳腱黄色腫症及びシトステローレミア（33,34,35）にお
いて有害レベルまで高まる。それらの疾病の発生率は、
百万人の人口当たり最大でも数人である。それらの疾病
の１人のケースもフィンランドにはまだ観察されていな
い。高い植物ステロール値は、ある肝疾患を有する患者
において時々観察される（36）。

コレステロールの代謝の研究は、シトステロールが腸
からの内因性及び食物性コレステロールの両者の吸収を
阻害することを示した（13,14）。この結果として、便
における中性ステロイドの排泄が高まり、これは肝臓に
おけるコレステロールの欠乏を導びき、そしてそれを通
して、低められた血清コレステロールレベルを導く。他
方、シトステロールは胆汁酸の吸収に影響を与えない
（13）。

動物に対する実験に基づけば、シトステロールの作用
は胆汁酸ミセルに食物コレステロールを移動させるその
能力に基づいていると思われる（15,16,17）。類似する
結果がヒトにおいても得られた（37）。種々の植物ステ
ロールは、コレステロールの吸収に異なった手段で影響
を与えることが示されている（19,38）。実験動物に対
して行なわれたこれまでの研究は、シトスタノールがコ
レステロール吸収の最っとも効果的なインヒビターであ
り（38）、そしてそれ自体ほとんど非吸収性である感じ
を与える。さらに、６種の対象に対する未制限研究は、
遊離シトスタノール（1.5g/日）が４週で血清コレステ
ロール（主にLDLコレステロール）を15％ほど低めたこ
とを示した。２週間の中断の間、コレステロール値は前
のレベルに戻った（20）。ほとんどの植物ステロール調
製物は、多くの異なった植物ステロールを含む。コレス
テロールの吸収に対する植物ステロール混合物の結果
は、それら自体の吸収と同じように変化する（21,22,2
3）。

これまで行なわれて来た研究は、投与される植物ステ
ロールのどの形（結晶、懸濁液、顆粒）が、血清コレス
テロールレベルを低めることにおいてそれらの効力に影
響を及ぼすかの研究に主に集中して来た。結晶性植物ス
テロールは、食物管においてミセル相で有意な程度、溶
解せず、そして従って、コレステロール吸収を効果的に
阻害することができない。油及び脂肪は、遊離ステロー
ルを制限された程度まで溶解することができる。溶解さ
れた形においてのみ、ステロールはコレステロールの吸
収を阻害する。Heinemann及び共同研究者（24）によれ
ば、シトスタノールは、侵入実験において、コレステロ
ール82％の吸収を阻害し、そしてシトステロールは吸収
を50％阻害した。

ある研究においては、シトステロールの脂肪酸エステ
ル、たとえば脂肪に溶解されているシトステロールアセ
テート又はオレエート、又はスチグマステロールオレエ
ートが使用された。ラットに対する実験において、８％
までのステロール濃度を有するこのタイプの“油”は、
コレステロールの吸収を20〜40％減じた（22）。高コレ
ステロールの食事（500mg/日）の間、脂肪に溶解される
シトステロールオレエート（2g/日）が試験対象におけ
るコレステロールの吸収性を平均33％減じた（25）。同
じ研究において、食物と低用量（1g/日）で混合される
シトステロールは、コレステロールの吸収を42％減じ
た。

ドイツ特許（Deutschesの特許、公開第2035069号/1月
28日、1971）は、ヒトにおける血清コレステロールレベ
ルを下げる目的で、植物ステロール脂肪エステルの調理
用油への添加に関する。前記特許は、遊離ステロールの
エステル化に使用するために、食品種の製品の調製のた
めの必要条件を決して満たさない方法を提案する。その
特許によれば、エステル化は遊離ステロールと脂肪酸無
水物との油で行なわれ、そして過塩素酸が触媒として作
用する。使用される触媒及び試薬は、食物工程に許容さ
れ得る。さらに、前記特許は、天然の植物ステロールの
脂肪酸エステルのみを言及する。

食品として又は食品のための添加剤として向けられる
製品の製造のために許容され得ない多くの試薬が、ステ
ロール脂肪酸エステルの調製に使用されて来た。たとえ
ば塩素（39）、臭素（40）、塩化チオニル（41）又は脂
肪酸の無水誘導体の使用が通常である。これまで特許さ
れた方法のうち、化学的エステル変換技法により油及び
脂肪に存在するステロールのエステル化についてのBalt
es（Deutsches Patentamt,Offenlegungsschrift 224892
1/Aprill ll,1974）の方法のみが、食品加工の基準を満
たす。前記特許においては、遊離ステロール及び過剰の
脂肪酸エステルが油又は脂肪の混合物に添加され、その
後、その全脂肪混合物が通常知られているエステル交換
技法によりエステル交換される。

本発明は、血清中のコレステロールレベルを下げるた
めに完全に異なったタイフ・のステロールの使用に関す
る。包含されるものは、５α−飽和ステロールの脂肪酸
エステル、特にシトスタノール脂肪酸エステル（シトス
タノール＝24−エチル−５α−コレスタン−３β−オー
ル）であり、これは特定の効能で血清中のコレステロー
ルレベルを低めることが観察されている。前記エステル
はそれだけで調製され又は使用され得、又はそれらは食
品、特に食品の脂肪分に添加され得る。シトスタノール
脂肪酸エステル混合物は、市販のβ−シトステロール混
合物（シトステロール＝24−エチル−５−コレステン−
３β−オール）を硬化することによって調製される。β
−シトスタノールは、有機溶媒中、Pd/C触媒の存在下で
β−シトステロールを硬化することによる従来のコレス
テロール硬化技法により調製され得る（43）。この混合
物は、FDAの認可を有する（Cytelliu,Eli Lilly）。99
％以上の硬化度がその反応において達成される。その硬
化に使用される触媒は膜フィルターにより除去され、そ
して得られたシトスタノールは結晶化され、洗浄され、
そして乾燥せしめられる。本発明によれば、カンペスタ
ノール約６％を含むβ−シトスタノール混合物は、通常
知られている化学的エステル変換技法により異なった脂
肪酸エステル混合物によりエステル化される（44,45,4
6）。いづれかの植物油の脂肪酸のメチルエステル混合
物が、その反応に使用され得る。１つの例はナタネの種
子油及びメチルエステルの混合物であるが、しかし約２
〜22個の炭素原子を含む脂肪酸は使用できない。スタノ
ール脂肪酸エステルの調製のための本発明の方法は、遊
離スタノール以外の物質、すなわち脂肪酸エステル又は
脂肪酸エステル混合物、及び触媒がエステル化反応に使
用されないこれまで特許された方法とは好都合には異な
る。使用される触媒はいづれかの知られたエステル交換
触媒、たとえばNa−エチレートであり得る。

上記に言及されるBaltesの方法とは異なって、本発明
で使用される方法においては、脂肪自体がエステル交換
されないこともまた注目される。この場合、脂肪調製物
又はある他の食品の脂肪部分はその天然の性質を保持す
るであろう。エステル交換混合物は脂肪含有食品に直接
的に添加され得、又はそれ自体使用され得ることがさら
に注目されるべきである。その混合物のスタノール部分
は非吸収性であるので、スタノール脂肪酸エステル混合
物のエネルギー含有率は、脂肪酸組成物に依存して、従
来の油又は脂肪のエネルギー含有率のたった20〜40％で
ある。従って、その混合物は、食品のエネルギー含有率
を下げる物質としても都合良く使用され得る。

コレステロール吸収及び血清コレステロールレベルに
対するβ−シトスタノール脂肪酸エステルの作用はこれ
まで研究されたことがない。この研究は、血清中の植物
ステロール濃度が、ナタネ種子油に溶解される。シトス
タノール（組成：β−シトスタノール94％及びカンペス
タノール６％）及びシトステロールの硬化形（両者は
ａ）遊離形及びｂ）脂肪酸エステルの形で存在する）に
よりいかに影響されるかについて調べた。この研究の試
験配置は、追加１の流れ図１に示される。すべてのグル
ープのための第１段階は、対照のグループのためのナタ
ネ種子油介在（50g/d）、試験の接続期間のためのナタ
ネ種子油介在及び他のグループのための、ナタネ種子油
に添加される試験配置スクムに従っての化合物であっ
た。

追加２における表２は、食品中のβ−シトスタノール
濃度の上昇が血清中のβ−シトステロール及びカンペス
テロールの両者の濃度を下げるが、しかし血清β−シト
スタノール濃度の明白な変化を生成しなかったことを示
す。その結果はまた、可溶性形、すなわち脂肪酸エステ
ルの形でのβ−シトスタノールの摂取が同じ容量で摂取
される遊離β−シトスタノールよりもより効果的に植物
ステロールの吸収を減じたことを示す。β−シトスタノ
ールの脂肪酸エステルに関しては、明白な用量応答がさ
らに観察される。β−シトスタノールはまた、それらの
濃度の低下につれて見出され得る、β−シトステロール
及びカンペステロールの吸収を阻害することが明らかで
ある。

それぞれ、合計の及びLDL血清コレステロール濃度及
びコレステロール吸収におけるスタノール添加により引
き起こされる変化がまた測定された。対照グループは、
スタノールの添加を伴わないで通常のナタネ種子油を消
費した。追加３における表２は、コレステロール吸収
が、スタノール摂取が比較的低く、すなわち895mg/日で
あっても、β−シトスタノール脂肪酸エステル混合物
（27.4％）により効果的に減じられたことを示す。対照
グループのコレステロール吸収は変化しなかった。対照
グループに比較して、血清中のコレステロール濃度に対
する遊離β−シトスタノール及びβ−シトスタノール脂
肪酸エステル混合物の作用が追加４の表３に与えられ
る。β−シトスタノール脂肪酸エステル混合物は、遊離
及びβ−シトスタノールよりもより効果的に合計コレス
テロール及びLDLコレステロールの両者を低めた。ナタ
ネ種子油に溶解されるβ−シトスタノール脂肪酸エステ
ル混合物（3.2gのβ−シトスタノール／日）は、ナタネ
種子油のみよりも、合計コレステロールを9.5％、及びL
DLコレステロールを11.6％減じた。それぞれ、HDL/LDL
コレステロールの割合が0.32から0.52に有意に上昇し
た。

行なわれた研究は、たとえば食品脂肪へのβ−シトス
タノール脂肪酸エステルの添加により、有意な利点が天
然の栄養物において及び高コレステロール症の処理にお
いて達成され得ることを明白に示す。なぜならば１）前
記混合物が血清中のコレステロール値を下げ、２）混合
物が血清植物ステロール濃度を高めず、３）混合物が通
常の食物を調理することにおいて、脂肪置換体として多
量（0.2〜20g/d）に毎日使用され得、それによって脂肪
からのエネルギーの摂取が低下するからである。

研究において観察される、β−スタノール脂肪酸エス
テルにより引き起こされる脂質変化は、健康の観点から
ひじょうに有意であると思われる。その結果の有意性
は、通常の調理法及び通常の飲食物の部分として食物調
製物と共に前記化合物を使用する可能性により強調され
る研究結果は、介在飲食の間、血清中のスタノールレベ
ルが上昇せず、そして血清中の他の植物ステロールのレ
ベルが低下することを示す。従って、前記β−スタノー
ルエステル混合物はまた、すべてのステロールを容易に
吸収し、又はステロール排泄に障害を有する少数の個人
のためにも安全である。さらに、毎日の脂肪置換は個人
のエネルギー供給を低める。なぜならば効果的なステノ
ール化合物は吸収されず、すなわちそれは脂肪の非エネ
ルギー合成部分として作用するからである。脂質可溶性
ビタミンの吸収又は血清中のビタミンレベルを妨げる前
記β−スタノールエステル混合物の証拠は存在しない。

脂肪含有製品において種々の脂肪及び油の一部として
のシトスタノール脂肪酸エステル混合物の使用は広範で
ある。なぜならばその混合物の物性が、その混合物中の
脂肪酸組成を変えることによって容易に変性され得るか
らである。この他に、β−スタノール脂肪酸エステル混
合物の脂肪酸組成が多量のモノマー及びポリエンを含む
ように選択され、それによって血清中のコレステロール
レベルを低めることにおけるその効能が高められるから
である。

β−シトスタノール脂肪酸エステル混合物は通常の食
物に属する生原料及び食品産業において一般的に使用さ
れる製造方法を用いて調製されるので、化合物の製造及
び使用に対して障害は存在しない。

例１ β−シトスタノールエステル混合物を、パイロット規
膜で調製した。60℃で一晩乾燥されたβ−シトスタノー
ル6kgを、ナタネ種子油メチルエステル混合物8.6kgによ
りエステル化した。そのエステル化を次のようにして行
なった： β−シトスタノール及びナタネ種子油脂脂肪酸メチル
エステルの混合物を、90〜120℃で及び５〜15mmHgの真
空下で反応容器において加熱した。その乾燥を、１時間
続け、ナトリウムエチレート12gを添加し、そしてその
反応を約２時間続けた。触媒を、混合物に水を添加する
ことによって破壊した。相分離の後、油相を真空下で乾
燥せしめた。

98％の転換率がその反応で達成された。得られたエス
テル混合物を、脂肪における添加剤として使用できる。

ナタネ種子油脂肪酸エステルの混合物の代わりに、反
応において、メチルエステル又はいづれかの植物油の脂
肪酸、特に約２〜22個の炭素原子を含む脂肪酸のメチル
エステル混合物を使用することが可能である。

例２ ナタネ種子油の蒸気のブローの前、例１で調製された
β−シトスタノールエステル混合物を、ナタネ種子油に
3,6及び13重量％で添加した。前記脂肪混合物を65％で
含むマヨネーズを調製した。

マヨネーズ ％ 脂肪混合物 65.0 増粘剤 2.0 塩 1.0 糖 3.0 酢（10重量％） 3.0 マスタード 2.0 水 24.0 合計 100.0 マヨネーズを、Korumaホモナイザーを用いて、概知態
様による均質化により調製した。

マヨネーズの調製には問題はなく、そして知覚により
試験されるそれらの性質は、従来のマヨネーズの性質と
は異ならなかった。

例３ 油の蒸気ブローの前、例１で調製されたβ−シトスタ
ノールエステル混合物を、ナタネ種子油に３及び６重量
％で添加した。

エステル混合物が添加されたナタネ種子油は、室温で
透明のまま存続し、そしてそれが冷蔵庫温度で貯蔵され
る場合、永久的な濁りはそれに観察されなかった。

例４ 他の油、たとえばヒマワリ、ダイズ、オリーブ及びコ
ーン油をまた、例２及び３に従って、製品に油として使
用できる。

例５ 例１で調製されたβ−シトスタノールエステル混合物
を、脂肪混合物の蒸気ブローの前、従来のソフトマーガ
リン（組成：一部硬化されたダイズ油35％、ココナッツ
油５％、ナタネ種子油60％）の脂肪部分に添加した。

混合物のDP（滴点）及びNMR値を分析した。

１）混合物 ２）混合物＋10％でのエステル混合物 ３）混合物＋20％でのエステル混合物 脂肪80％を含むマーガリンを、一般的に知られている
方法により調製した。マーガリンの物性及び知覚できる
性質は、従来のマーガリンの性質に対応した。

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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウェステル，イングマル フィンランド国，エスエフ−21260 ラ イシオ，ヌイヤクヤ ３ (56)参考文献 特公 昭44−4974（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】β−シトスタノール脂肪酸エステル又はβ
   −シトスタノール脂肪酸エステル混合物を含むことを特
   徴とする、血清中のコレステロールレベルを低めるため
   の化合物。
2. 【請求項２】前記混合物の脂肪酸が２〜22個の炭素原子
   を含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合
   物。
3. 【請求項３】脂肪酸エステル又は脂肪酸エステル混合物
   により遊離β−シトスタノールをエステル化することに
   よって、脂肪に溶解性の形にせしめられることを特徴と
   する請求の範囲第１〜２のいづれか１項記載の化合物。
4. 【請求項４】前記物質が脂肪調製物又は他の食物に添加
   されることを特徴とする請求の範囲第１〜３のいづれか
   １項記載の化合物。
5. 【請求項５】必須脂肪成分又は脂肪置換体として使用さ
   れることを特徴とする請求の範囲第１〜３のいづれか１
   項記載の化合物。
6. 【請求項６】調理用油、マーガリン、バター、マヨネー
   ズ、サラダドレッシング、ショートニング、等に使用さ
   れることを特徴とする請求の範囲第５項記載の化合物。
7. 【請求項７】飲食物の一部として、それ自体消費され得
   ることを特徴とする請求の範囲第１〜３のいづれか１項
   記載の化合物。
8. 【請求項８】請求の範囲第１項記載の化合物の調製方法
   であって、遊離β−シトスタノールがエステル交換触媒
   の存在下で脂肪酸エステル又は脂肪酸エステル混合物に
   よりエステル化されることを特徴とする方法。
9. 【請求項９】前記反応が、約90〜120℃の温度及び約５
   〜15mmHgの真空下で行われることを特徴とする請求の範
   囲第８項記載の方法。