JP2000191684A - 分散可能なステロ―ルおよびスタノ―ル組成物の製造方法 - Google Patents
分散可能なステロ―ルおよびスタノ―ル組成物の製造方法Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 経口投与用で高分散性のステロール／スタノ
ール組成物を提供する。 【解決手段】 ステロール／スタノールおよび／または
ステロール／スタノールエステルを高度に分岐した炭化
水素と共に溶融した後に得られた生成物を粉砕すること
によって、改善した分散性を有するステロール／スタノ
ールおよびステロール／スタノールエステル組成物を作
成するための方法を提供する。粉砕した化合物は配合さ
れて、血清中のコレステロールの量を制御するのに適す
る経口投与の形態を作成するのに適している。
ール組成物を提供する。 【解決手段】 ステロール／スタノールおよび／または
ステロール／スタノールエステルを高度に分岐した炭化
水素と共に溶融した後に得られた生成物を粉砕すること
によって、改善した分散性を有するステロール／スタノ
ールおよびステロール／スタノールエステル組成物を作
成するための方法を提供する。粉砕した化合物は配合さ
れて、血清中のコレステロールの量を制御するのに適す
る経口投与の形態を作成するのに適している。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はステロール（sterol
s）／スタノール（stanols）組成物の製造方法に関し、
特に、改善された濡れ特性および分散特性を有するβ−
シトステロール（sitosterol）組成物の製造方法に関す
る。
s）／スタノール（stanols）組成物の製造方法に関し、
特に、改善された濡れ特性および分散特性を有するβ−
シトステロール（sitosterol）組成物の製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第５，２４４，８７７号、同第
５，５０２，０４５号および同第５，５７８，３３４号
に開示されるように、種々のステロール／スタノール、
特にβ−シトステロールはコレステロール低下特性を有
することが知られている。すなわち、β−シトステロー
ルの消費は血流内のコレステロール量を減少することが
知られている。現在において、その取扱特性および貯蔵
特性によって、β−シトステロールはその配合中または
製造中に食物に混合される。このことは食物の製造にお
いて有効かつ有利ではあるが、消費者にとっては製造者
がβ−シトステロールを混合した食物に限られる。
５，５０２，０４５号および同第５，５７８，３３４号
に開示されるように、種々のステロール／スタノール、
特にβ−シトステロールはコレステロール低下特性を有
することが知られている。すなわち、β−シトステロー
ルの消費は血流内のコレステロール量を減少することが
知られている。現在において、その取扱特性および貯蔵
特性によって、β−シトステロールはその配合中または
製造中に食物に混合される。このことは食物の製造にお
いて有効かつ有利ではあるが、消費者にとっては製造者
がβ−シトステロールを混合した食物に限られる。
【０００３】ステロール／スタノールを水性媒体中に容
易に分散可能な形態で提供して、消化管内のミセルに対
して利用可能な量を増加することが強く望まれている。
易に分散可能な形態で提供して、消化管内のミセルに対
して利用可能な量を増加することが強く望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このような製品を提供
するための幾つかの試みがなされてきたが、いずれも十
分な成果を得られなかった。例えば、米国特許第３，８
８１，００５号はスプレー乾燥処理の前にステロール懸
濁液に加えるポリオキシエチレンソルビタンモノステア
レートの使用を開示している。また、米国特許第４，１
９５，０８４号は水中で細かく分散したβ−シトステロ
ールから成る経口投与に適するトール油懸濁液を開示し
ている。別の溶液を記載する当該技術分野における文献
としては、水溶性植物油ステロール誘導体を開示する米
国特許第３，００４，０４３号および水中油形ステロー
ルエマルジョンを開示する米国特許第３，０８５，９３
９号がある。しかしながら、これらの文献はステロール
の食用の組成物を提供しているが、これらの開示は身体
に対してさらに容易に利用可能な形態でのステロールを
提供していない。
するための幾つかの試みがなされてきたが、いずれも十
分な成果を得られなかった。例えば、米国特許第３，８
８１，００５号はスプレー乾燥処理の前にステロール懸
濁液に加えるポリオキシエチレンソルビタンモノステア
レートの使用を開示している。また、米国特許第４，１
９５，０８４号は水中で細かく分散したβ−シトステロ
ールから成る経口投与に適するトール油懸濁液を開示し
ている。別の溶液を記載する当該技術分野における文献
としては、水溶性植物油ステロール誘導体を開示する米
国特許第３，００４，０４３号および水中油形ステロー
ルエマルジョンを開示する米国特許第３，０８５，９３
９号がある。しかしながら、これらの文献はステロール
の食用の組成物を提供しているが、これらの開示は身体
に対してさらに容易に利用可能な形態でのステロールを
提供していない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、血清中
のコレステロールの量を制御するためのステロール／ス
タノールおよび炭化水素化合物を含有する経口投与用自
己分散性の固体組成物および当該組成物の製造方法を提
供することである。さらに、本発明はステロール／スタ
ノールおよび高度に分岐した炭化水素化合物の経口投与
用固体投与形態にも関する。これらの組成物は改善した
水中分散性を有しており、当該組成物に対する意図的な
水の添加をすることなく提供できる。
のコレステロールの量を制御するためのステロール／ス
タノールおよび炭化水素化合物を含有する経口投与用自
己分散性の固体組成物および当該組成物の製造方法を提
供することである。さらに、本発明はステロール／スタ
ノールおよび高度に分岐した炭化水素化合物の経口投与
用固体投与形態にも関する。これらの組成物は改善した
水中分散性を有しており、当該組成物に対する意図的な
水の添加をすることなく提供できる。
【０００６】
【発明の実施の形態】ステロール／スタノールは一般に
コーン、大豆および松材混合物のような農産物から誘導
されて、広くはステロールと呼ばれる。さらに、本発明
は、これらのステロール／スタノールと適当な酸との反
応によるステロール／スタノールのエステルを含む。こ
の適当な酸には、飽和酸、不飽和酸および多不飽和酸が
含まれる。さらに具体的には、これらの酸は、ステアリ
ン酸、酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、
リノール酸、リノレン酸、ドコヘキサン酸等を含むが、
これらに限らない。さらに、これらのエステルを作成す
るための適当な方法は当該技術分野において周知であ
り、例えば、米国特許第５，５０２，０４５号、同第
５，７２３，７４７号を参照されたい。なお、これらの
文献の内容は本明細書に参考文献として含まれる。さら
に、本発明はステロールと水素との還元生成物であるス
タノールを含み、この反応は当該技術分野における熟練
者において周知である。
コーン、大豆および松材混合物のような農産物から誘導
されて、広くはステロールと呼ばれる。さらに、本発明
は、これらのステロール／スタノールと適当な酸との反
応によるステロール／スタノールのエステルを含む。こ
の適当な酸には、飽和酸、不飽和酸および多不飽和酸が
含まれる。さらに具体的には、これらの酸は、ステアリ
ン酸、酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、
リノール酸、リノレン酸、ドコヘキサン酸等を含むが、
これらに限らない。さらに、これらのエステルを作成す
るための適当な方法は当該技術分野において周知であ
り、例えば、米国特許第５，５０２，０４５号、同第
５，７２３，７４７号を参照されたい。なお、これらの
文献の内容は本明細書に参考文献として含まれる。さら
に、本発明はステロールと水素との還元生成物であるス
タノールを含み、この反応は当該技術分野における熟練
者において周知である。
【０００７】また、本発明は食用として許容可能な炭化
水素化合物で好ましくは分岐した炭化水素化合物を使用
している。なお、本明細書において使用する「食用とし
て許容可能（food grade acceptable）」とは、食物内
に混合してこの食物内において人間により消費されるの
に適する材料として定義される。さらに、本発明はこれ
らの化合物の食用として許容可能な塩を含む。
水素化合物で好ましくは分岐した炭化水素化合物を使用
している。なお、本明細書において使用する「食用とし
て許容可能（food grade acceptable）」とは、食物内
に混合してこの食物内において人間により消費されるの
に適する材料として定義される。さらに、本発明はこれ
らの化合物の食用として許容可能な塩を含む。
【０００８】本発明において使用する分裂作用を行なう
「炭化水素化合物（hydrocarbon）」とは、主に炭素と
水素原子を含む化合物であって、好ましくは少なくとも
３個の分岐した構成単位を含むものと考えるべきであ
る。さらに、酸素、窒素およびイオウを含んでよいがこ
れらに限らない別の原子を高度に分岐した炭化水素化合
物に含むこともできる。また、本明細書において使用す
る「分岐した（branched）」とは、少なくとも２個、好
ましくは３個以上、さらに好ましくは４個以上の炭素数
の炭化水素化合物鎖であって分子の主鎖から分岐してい
るものを含む状態を言う。
「炭化水素化合物（hydrocarbon）」とは、主に炭素と
水素原子を含む化合物であって、好ましくは少なくとも
３個の分岐した構成単位を含むものと考えるべきであ
る。さらに、酸素、窒素およびイオウを含んでよいがこ
れらに限らない別の原子を高度に分岐した炭化水素化合
物に含むこともできる。また、本明細書において使用す
る「分岐した（branched）」とは、少なくとも２個、好
ましくは３個以上、さらに好ましくは４個以上の炭素数
の炭化水素化合物鎖であって分子の主鎖から分岐してい
るものを含む状態を言う。
【０００９】本発明における使用に適した高度に分岐し
た炭化水素化合物の中には、ドキュセートナトリウム、
モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドおよびGelucire４
４／１４およびGelucire５０／１３として（両方ともGa
ttefosse社から）市販されているポリエチレングリコー
ルのモノ−およびジ−脂肪酸エステルから成るポリグリ
コール化グリセリドの混合物、Myvacet６００（Eastman
Fine Chemicals）として市販されているアセチル化モ
ノグリセリド、CremoporＲＨ４００（BASF社）として市
販されているポリオキシル４０水素化キャスタオイル、
TWEEN４０およびSPAN８０として（両方ともICI Chemica
ls & Polymers of Americaから）市販されているポリオ
キシエチレン２０ソルビタンモノパルミテートが含まれ
る。
た炭化水素化合物の中には、ドキュセートナトリウム、
モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドおよびGelucire４
４／１４およびGelucire５０／１３として（両方ともGa
ttefosse社から）市販されているポリエチレングリコー
ルのモノ−およびジ−脂肪酸エステルから成るポリグリ
コール化グリセリドの混合物、Myvacet６００（Eastman
Fine Chemicals）として市販されているアセチル化モ
ノグリセリド、CremoporＲＨ４００（BASF社）として市
販されているポリオキシル４０水素化キャスタオイル、
TWEEN４０およびSPAN８０として（両方ともICI Chemica
ls & Polymers of Americaから）市販されているポリオ
キシエチレン２０ソルビタンモノパルミテートが含まれ
る。
【００１０】ポリエチレングリコール、ポリオキシエチ
レン、ポリオキシプロピレンまたはBASF社から市販され
ているノニオン性（非イオン性）ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレンコポリマーであるpoloxamerのよ
うな線状ポリマー材料は分岐していないがこれらの材料
に存在する分子鎖の長さの変化によって分裂作用（disr
uption effect）を生じる。
レン、ポリオキシプロピレンまたはBASF社から市販され
ているノニオン性（非イオン性）ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレンコポリマーであるpoloxamerのよ
うな線状ポリマー材料は分岐していないがこれらの材料
に存在する分子鎖の長さの変化によって分裂作用（disr
uption effect）を生じる。
【００１１】一般的に、上記の炭化水素化合物は固体中
に約０．１重量％乃至約５０重量％、好ましくは約０．
４重量％乃至約１０重量％、最も好ましくは約０．５重
量％乃至約０．８重量％の量で固体として混合されてい
る。
に約０．１重量％乃至約５０重量％、好ましくは約０．
４重量％乃至約１０重量％、最も好ましくは約０．５重
量％乃至約０．８重量％の量で固体として混合されてい
る。
【００１２】上記の炭化水素化合物はステロール／スタ
ノールに加えられて、一般的にこれらの材料の共融（co
-melting）によって、単一相の溶融液になる。その後、
この混合物を冷却して粉砕することによって、さらに取
扱いやすい粒径にするのが好ましい。一般的な粒径は約
１０ミクロン乃至約１５０ミクロンで、好ましくは約２
５ミクロン乃至約７５ミクロンである。適当な方法とし
て、微粉砕、ロータリーハンマーミル、エアーミル等が
あるが、これらの内ではエアーミルが最も好ましい。さ
らに、結果として得られるβ−シトステロール生成物が
消化管の中の胆汁塩に曝されやすくするために、より小
さな粒径にするのが好ましい。
ノールに加えられて、一般的にこれらの材料の共融（co
-melting）によって、単一相の溶融液になる。その後、
この混合物を冷却して粉砕することによって、さらに取
扱いやすい粒径にするのが好ましい。一般的な粒径は約
１０ミクロン乃至約１５０ミクロンで、好ましくは約２
５ミクロン乃至約７５ミクロンである。適当な方法とし
て、微粉砕、ロータリーハンマーミル、エアーミル等が
あるが、これらの内ではエアーミルが最も好ましい。さ
らに、結果として得られるβ−シトステロール生成物が
消化管の中の胆汁塩に曝されやすくするために、より小
さな粒径にするのが好ましい。
【００１３】適正な量の炭化水素化合物をステロールに
加えたか否かを決めるための好適な方法は示差走査熱量
測定（ＤＳＣ）を採用することである。この技法は温度
の関数としてサンプル中の熱流量を測定する。本発明で
は、高度に分岐した炭化水素化合物をステロール／スタ
ノール中に混合することによって、固体の結晶性を低下
することができ、これによって、水中における分散性が
改善される。ＤＳＣを用いる場合に、ステロール／フィ
トスタノール（phytostanol）の融解熱のピーク値が約
２ジュール／ｇ以下、さらに好ましくは約１ジュール／
ｇ以下に降下することによって十分な結晶格子分裂が分
かる。この低下した結晶格子エネルギーによって、本発
明の特徴である結晶分裂性の材料とステロール／スタノ
ールとの共融体の濡れ性が大幅に増加する。
加えたか否かを決めるための好適な方法は示差走査熱量
測定（ＤＳＣ）を採用することである。この技法は温度
の関数としてサンプル中の熱流量を測定する。本発明で
は、高度に分岐した炭化水素化合物をステロール／スタ
ノール中に混合することによって、固体の結晶性を低下
することができ、これによって、水中における分散性が
改善される。ＤＳＣを用いる場合に、ステロール／フィ
トスタノール（phytostanol）の融解熱のピーク値が約
２ジュール／ｇ以下、さらに好ましくは約１ジュール／
ｇ以下に降下することによって十分な結晶格子分裂が分
かる。この低下した結晶格子エネルギーによって、本発
明の特徴である結晶分裂性の材料とステロール／スタノ
ールとの共融体の濡れ性が大幅に増加する。
【００１４】この固体基材（マトリックス(matrix)）の
結晶性を測定するための別の方法はこの固体の粉砕した
パウダー状サンプルの攪拌しない水中における分散時間
を測定することである。適量の適当な炭化水素化合物材
料が添加されている場合は、この固溶体は５０ミリリッ
トルの水中に約６０秒以下、好ましくは約４５秒以下、
最も好ましくは約３０秒以下で分散する。なお、攪拌棒
のような穏やかな攪拌手段を含む攪拌手段を、この固溶
体の水中への溶解作用を高めるために使用してもよい。
結晶性を測定するための別の方法はこの固体の粉砕した
パウダー状サンプルの攪拌しない水中における分散時間
を測定することである。適量の適当な炭化水素化合物材
料が添加されている場合は、この固溶体は５０ミリリッ
トルの水中に約６０秒以下、好ましくは約４５秒以下、
最も好ましくは約３０秒以下で分散する。なお、攪拌棒
のような穏やかな攪拌手段を含む攪拌手段を、この固溶
体の水中への溶解作用を高めるために使用してもよい。
【００１５】ステロール／スタノールに所望量の炭化水
素化合物が加えられているかを調べるためのさらに別の
方法は１００ミリグラムの粉砕したステロール／スタノ
ール／炭化水素化合物を水に加えた後の溶液の濁り度を
測定することである。すなわち、濁り度が高いほど、固
溶体が水中により有効に分散できることになる。さら
に、より高い濁り度のステロール／スタノールと炭化水
素の混合物を使用すると、より有効にコレステロールが
減少できると考えられる。好ましい濁り度は約１５００
ネフェロメトリック（Nephelometric）以上であり、さ
らに好ましくは２０００ネフェロメトリック以上、最も
好ましくは３０００ネフェロメトリック以上の濁り度単
位（ＮＴＵ）である。本明細書において使用する「濁り
度（turbidity）」は文献（United States Pharmacopei
a, 第１５版）において定義されるものと同じ意味であ
り、懸濁粒子の光散乱作用であって、任意の懸濁液の単
位長さ当たりの入射光強度の減少値としての濁り度を言
う。この濁り度値の範囲は０ＮＴＵ乃至２００００ＮＴ
Ｕである。また、水の濁り度の基準値は０である。さら
に、このサンプルの濁り度は室温において測定される。
素化合物が加えられているかを調べるためのさらに別の
方法は１００ミリグラムの粉砕したステロール／スタノ
ール／炭化水素化合物を水に加えた後の溶液の濁り度を
測定することである。すなわち、濁り度が高いほど、固
溶体が水中により有効に分散できることになる。さら
に、より高い濁り度のステロール／スタノールと炭化水
素の混合物を使用すると、より有効にコレステロールが
減少できると考えられる。好ましい濁り度は約１５００
ネフェロメトリック（Nephelometric）以上であり、さ
らに好ましくは２０００ネフェロメトリック以上、最も
好ましくは３０００ネフェロメトリック以上の濁り度単
位（ＮＴＵ）である。本明細書において使用する「濁り
度（turbidity）」は文献（United States Pharmacopei
a, 第１５版）において定義されるものと同じ意味であ
り、懸濁粒子の光散乱作用であって、任意の懸濁液の単
位長さ当たりの入射光強度の減少値としての濁り度を言
う。この濁り度値の範囲は０ＮＴＵ乃至２００００ＮＴ
Ｕである。また、水の濁り度の基準値は０である。さら
に、このサンプルの濁り度は室温において測定される。
【００１６】本発明よりも前には、ステロールは溶解度
の低い結晶性の固体として投与されていた。一方、本発
明はコレステロール過剰血症の治療のための本発明によ
る固溶体の送達(delivery)を可能にする。本発明は、軟
質カプセルまたは硬質外殻ゼラチンカプセル中における
本発明の半固体状充填物を含むカプセル、溶融または押
出成形した固体錠剤、およびシトステロール混合物と標
準的な錠剤化用賦形剤との混合により形成される直接圧
縮形錠剤のような経口固体投与形態の実施形態を含む。
加えて、本発明は食料品に含むための半固体状の混合物
としての形態を含むことができる。なお、本発明のこの
実施形態を使用する場合には、半固体状物質が高い粘性
の材料であって容易に流動しないと考えれる。一般に、
半固体状の材料は約５，０００センチポアズ（５Ｎ・Ｓ
・ｍ-2）以上、さらに一般的には約１０，０００（１０
Ｎ・Ｓ・ｍ-2）センチポアズ以上の粘度を有する。
の低い結晶性の固体として投与されていた。一方、本発
明はコレステロール過剰血症の治療のための本発明によ
る固溶体の送達(delivery)を可能にする。本発明は、軟
質カプセルまたは硬質外殻ゼラチンカプセル中における
本発明の半固体状充填物を含むカプセル、溶融または押
出成形した固体錠剤、およびシトステロール混合物と標
準的な錠剤化用賦形剤との混合により形成される直接圧
縮形錠剤のような経口固体投与形態の実施形態を含む。
加えて、本発明は食料品に含むための半固体状の混合物
としての形態を含むことができる。なお、本発明のこの
実施形態を使用する場合には、半固体状物質が高い粘性
の材料であって容易に流動しないと考えれる。一般に、
半固体状の材料は約５，０００センチポアズ（５Ｎ・Ｓ
・ｍ-2）以上、さらに一般的には約１０，０００（１０
Ｎ・Ｓ・ｍ-2）センチポアズ以上の粘度を有する。
【００１７】本発明の主な利点は、付加的な成分すなわ
ち界面活性剤、分散剤等の添加を最小にして改善した分
散性を有するステロール／スタノール組成物を提供でき
ることである。さらに、炭化水素を固体としてのステロ
ール／スタノールに添加しており、エマルジョンや懸濁
液等の形態にするための水を添加していないので、コス
ト高の乾燥工程を必要としない。
ち界面活性剤、分散剤等の添加を最小にして改善した分
散性を有するステロール／スタノール組成物を提供でき
ることである。さらに、炭化水素を固体としてのステロ
ール／スタノールに添加しており、エマルジョンや懸濁
液等の形態にするための水を添加していないので、コス
ト高の乾燥工程を必要としない。
【００１８】なお、本発明は一般的に錠剤を形成する際
に使用される付加的な成分を混合することもできる。こ
れの材料には賦形剤が含まれ、この賦形剤とは、凝集体
の活性成分の特徴および機能を変化させることのない製
薬または食品産業において使用される物質および材料を
意味する。また、当該技術分野における熟練者に周知の
芳香剤が必要に応じて使用可能であり、この芳香剤とし
ては、合成芳香剤油、および／または、植物、葉、花、
果実等の油、およびこれらの組み合わせが含まれる。な
お、代表的な芳香剤油として、スペアミント、ペパーミ
ント、シナモン、ウインターグリーン、シトラスオイ
ル、および果実油が含まれる。さらに、別の芳香剤とし
て、キャラメル、バブルガム等が含まれる。このような
芳香剤は約１重量％乃至約５重量％の量で一般的に使用
される。
に使用される付加的な成分を混合することもできる。こ
れの材料には賦形剤が含まれ、この賦形剤とは、凝集体
の活性成分の特徴および機能を変化させることのない製
薬または食品産業において使用される物質および材料を
意味する。また、当該技術分野における熟練者に周知の
芳香剤が必要に応じて使用可能であり、この芳香剤とし
ては、合成芳香剤油、および／または、植物、葉、花、
果実等の油、およびこれらの組み合わせが含まれる。な
お、代表的な芳香剤油として、スペアミント、ペパーミ
ント、シナモン、ウインターグリーン、シトラスオイ
ル、および果実油が含まれる。さらに、別の芳香剤とし
て、キャラメル、バブルガム等が含まれる。このような
芳香剤は約１重量％乃至約５重量％の量で一般的に使用
される。
【００１９】さらに、キシロース、リボース、グルコー
ス、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキス
トロース、スクロース、マルトース、コーンシロップ等
のような単糖類、二糖類および多糖類のような甘味剤を
使用できる。また、サッカリン、シクラメート（cyclam
ates）およびアセサルファム−Ｋ（acesulfam-K）、ア
スパルテーム（aspartame）等を含む人工甘味剤も使用
できる。これらの甘味剤は一般的に約１重量％乃至約５
重量％の量で使用される。
ス、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキス
トロース、スクロース、マルトース、コーンシロップ等
のような単糖類、二糖類および多糖類のような甘味剤を
使用できる。また、サッカリン、シクラメート（cyclam
ates）およびアセサルファム−Ｋ（acesulfam-K）、ア
スパルテーム（aspartame）等を含む人工甘味剤も使用
できる。これらの甘味剤は一般的に約１重量％乃至約５
重量％の量で使用される。
【００２０】分散剤としては、ヒドロキシメチルセルロ
ース、コーンスターチ、クロスカルメロースセルロース
（croscarmellose cellulose）（FMC社により製造され
るAc-Di-Sol）およびこれらの混合物が含まれる。これ
らの分散剤は約２重量％乃至約２０重量％の量で混合で
きる。
ース、コーンスターチ、クロスカルメロースセルロース
（croscarmellose cellulose）（FMC社により製造され
るAc-Di-Sol）およびこれらの混合物が含まれる。これ
らの分散剤は約２重量％乃至約２０重量％の量で混合で
きる。
【００２１】また、潤滑剤も錠剤の処理に役立てるため
に上記の混合物に添加できる。これらの化合物は当該技
術分野において周知であり、マグネシウムステアレート
が最も好ましい。これらの潤滑剤は約１重量％乃至約５
重量％の量で一般的に使用される。
に上記の混合物に添加できる。これらの化合物は当該技
術分野において周知であり、マグネシウムステアレート
が最も好ましい。これらの潤滑剤は約１重量％乃至約５
重量％の量で一般的に使用される。
【００２２】本発明の混合物をパウダー状に粉砕した後
に、この粉体を所望の適当な任意の大きさにパッケージ
化する。なお、この本発明の混合物の収容形態は消費者
の要望に応じて変更可能である。適当な形態は錠剤、噛
み砕き可能な（chewable）投与形態または飲料品および
食料品に適用可能な形態を含む。好ましい実施形態にお
いては、本発明の混合物は１回使用単位の大きさの小包
に各小包当たり約５グラム乃至約５０グラムでパッケー
ジ化することができる。
に、この粉体を所望の適当な任意の大きさにパッケージ
化する。なお、この本発明の混合物の収容形態は消費者
の要望に応じて変更可能である。適当な形態は錠剤、噛
み砕き可能な（chewable）投与形態または飲料品および
食料品に適用可能な形態を含む。好ましい実施形態にお
いては、本発明の混合物は１回使用単位の大きさの小包
に各小包当たり約５グラム乃至約５０グラムでパッケー
ジ化することができる。
【００２３】以下、本発明を実施例に基いて説明する
が、これらの実施例は本発明を制限する目的のものでは
ない。なお、これらの実施例においては、特に断りのな
い限り、全ての部（parts）は重量％を意味する。
が、これらの実施例は本発明を制限する目的のものでは
ない。なお、これらの実施例においては、特に断りのな
い限り、全ての部（parts）は重量％を意味する。
【００２４】実施例１ ステロール（Henkel社から市販されるGenerol１２２）
および２０％ドキュセートナトリウムＵ．Ｓ．Ｐ．を１
５０℃で溶融した。この混合物を周囲温度の約２３℃ま
で冷却して、まず大まかに切断した後に、液体窒素下に
おいて約４０ミクロンの平均粒径のパウダーに粉砕し
た。
および２０％ドキュセートナトリウムＵ．Ｓ．Ｐ．を１
５０℃で溶融した。この混合物を周囲温度の約２３℃ま
で冷却して、まず大まかに切断した後に、液体窒素下に
おいて約４０ミクロンの平均粒径のパウダーに粉砕し
た。
【００２５】実施例２ 実施例１のパウダーを約５０ミリリットルの水に加え
て、攪拌なしで自然に生じる濡れ性と分散性を観察し
た。
て、攪拌なしで自然に生じる濡れ性と分散性を観察し
た。
【００２６】実施例３ ドキュセートナトリウム／β−シトステロール基材を作
成した。このサンプルを２５ミリリットルの脱イオン水
を入れたガラスビン中で３０秒間振盪した。試験１にお
いて、振盪したサンプルを１分間放置した後に濁り度を
測定した。また、試験２においては、２０分後にこの測
定を行なった。これらの結果を以下の表に示す。
成した。このサンプルを２５ミリリットルの脱イオン水
を入れたガラスビン中で３０秒間振盪した。試験１にお
いて、振盪したサンプルを１分間放置した後に濁り度を
測定した。また、試験２においては、２０分後にこの測
定を行なった。これらの結果を以下の表に示す。
【００２７】 表１ ドキュセートナトリウム（％） 試験１（ＮＴＵ） 試験２（ＮＴＵ） １０（第１バッチ） ６００ ３８６ １０（第２バッチ） ５３８ ２３１ １ ９２１ ７００ ０．８ ２１３６ １７７７ ０．５ １８４１ １５７３ ０．１ ７１４ ３０７ １００％ステロール １３０１ ５２３ １００％ドキュセートナトリウム １．２２ ０．４４１ 脱イオン水 ０．８５ ０．６ 注）１００％ステロール、１００％ドキュセートおよび脱イオン水は対照として 使用した。この実施例によって、分散可能なステロール材料を提供するためには 、当該ステロール材料に約０．５重量％乃至約０．８重量％の範囲でドキュセー トナトリウムを混合するのが最適であることが分かる。
【００２８】実施例４ ９９：１のシトステロール／ドキュセートナトリウム基
材の５００ミリグラムサンプルを周囲温度で２００ミリ
リットルの攪拌しない水道水に入れたところ、２５秒以
内に水中にサンプルが分散した。
材の５００ミリグラムサンプルを周囲温度で２００ミリ
リットルの攪拌しない水道水に入れたところ、２５秒以
内に水中にサンプルが分散した。
【００２９】実施例５ 付加的なシトステロール／ドキュセートナトリウム基材
を作成して水に添加した。この混合物によって、以下の
表に示すように濡れ性が向上するのが分かった。
を作成して水に添加した。この混合物によって、以下の
表に示すように濡れ性が向上するのが分かった。
【００３０】 表２ 基材中のト゛キュセートナトリウム(%) 250mlの攪拌しない水中における 200mgのサンプルの分散に要する時間（秒） ２０ ９７ １０ ８ １．０ ７ ０．８ １１ ０．５ ４５
【００３１】比較において、同一条件下の１００％シト
ステロールパウダーサンプルは全く濡れ性を示さない。
すなわち、このサンプルは激しい攪拌を伴って３日間放
置したが攪拌の停止と共に即時に水面に浮遊した。
ステロールパウダーサンプルは全く濡れ性を示さない。
すなわち、このサンプルは激しい攪拌を伴って３日間放
置したが攪拌の停止と共に即時に水面に浮遊した。
【００３２】上記の結果から水中での高い分散性を示す
ドキュセートナトリウムの混合量の範囲が分かる。
ドキュセートナトリウムの混合量の範囲が分かる。
【００３３】実施例６ ドキュセートナトリウムを格子分裂材料として使用し
て、β−シトステロールと共融して再凍結した。示差走
査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて温度の関数としての熱流
量を測定した。これらの結果を図１に示す。このＤＳＣ
による測定結果から分かるように、β−シトステロール
の融解熱のピーク値が約１ジュール／ｇ以下に降下した
場合に、結晶格子の十分な分裂が生じる。
て、β−シトステロールと共融して再凍結した。示差走
査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて温度の関数としての熱流
量を測定した。これらの結果を図１に示す。このＤＳＣ
による測定結果から分かるように、β−シトステロール
の融解熱のピーク値が約１ジュール／ｇ以下に降下した
場合に、結晶格子の十分な分裂が生じる。
【００３４】本発明の実施態様は以下の通りである。 （１）前記ステロール／スタノールまたはステロール／
スタノールエステルが約５０重量％乃至約９９．９重量
％の範囲で存在している請求項１に記載の組成物。 （２）前記炭化水素が、ドキュセートナトリウム、モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリド、ポリグリコール化グ
リセリド、ポリエチレンのモノ−およびジ−脂肪酸エス
テル、アセチル化モノグリセリド、ポチオキシル４０水
素化キャスタオイル、およびポリオキシエチレン２０ソ
ルビタンモノパルミテートから成る群から選択される請
求項１に記載の組成物。 （３）前記炭化水素がポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレン、ポリオキシプロピレンおよびポリオキシ
エチレン／ポリオキシプロピレンコポリマーから成る群
から選択される線状ポリマーである請求項１に記載の組
成物。 （４）前記混合物が約２５ミクロン乃至約７５ミクロン
の粒径に粉砕される請求項２に記載の方法。 （５）前記炭化水素が、ドキュセートナトリウム、モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリド、ポリグリコール化グ
リセリド、ポリエチレンのモノ−およびジ−脂肪酸エス
テル、アセチル化モノグリセリド、ポチオキシル４０水
素化キャスタオイル、ポリオキシエチレン２０ソルビタ
ンモノパルミテート、ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレン、ポリオキシプロピレンおよびポリオキシ
エチレン／ポリオキシプロピレンコポリマーから成る群
から選択される請求項２に記載の組成物。
スタノールエステルが約５０重量％乃至約９９．９重量
％の範囲で存在している請求項１に記載の組成物。 （２）前記炭化水素が、ドキュセートナトリウム、モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリド、ポリグリコール化グ
リセリド、ポリエチレンのモノ−およびジ−脂肪酸エス
テル、アセチル化モノグリセリド、ポチオキシル４０水
素化キャスタオイル、およびポリオキシエチレン２０ソ
ルビタンモノパルミテートから成る群から選択される請
求項１に記載の組成物。 （３）前記炭化水素がポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレン、ポリオキシプロピレンおよびポリオキシ
エチレン／ポリオキシプロピレンコポリマーから成る群
から選択される線状ポリマーである請求項１に記載の組
成物。 （４）前記混合物が約２５ミクロン乃至約７５ミクロン
の粒径に粉砕される請求項２に記載の方法。 （５）前記炭化水素が、ドキュセートナトリウム、モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリド、ポリグリコール化グ
リセリド、ポリエチレンのモノ−およびジ−脂肪酸エス
テル、アセチル化モノグリセリド、ポチオキシル４０水
素化キャスタオイル、ポリオキシエチレン２０ソルビタ
ンモノパルミテート、ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレン、ポリオキシプロピレンおよびポリオキシ
エチレン／ポリオキシプロピレンコポリマーから成る群
から選択される請求項２に記載の組成物。
【００３５】（６）前記混合物が錠剤の形態に圧縮され
る請求項２に記載の方法。 （７）前記混合物が混合中に加熱される請求項２に記載
の方法。 （８）前記混合物が加熱されて溶融混合物が形成される
実施態様（７）に記載の方法。
る請求項２に記載の方法。 （７）前記混合物が混合中に加熱される請求項２に記載
の方法。 （８）前記混合物が加熱されて溶融混合物が形成される
実施態様（７）に記載の方法。
【００３６】
【発明の効果】以上に述べたように、炭化水素化合物を
添加した本発明のステロール／スタノール組成物によれ
ば、炭化水素化合物が結晶の分裂作用を有し、固体の結
晶性を低下することができるので、界面活性剤、分散剤
等の付加的な成分の添加を最小限にしながら、改善した
高い水中分散性を示すことができ、身体に対して容易に
利用可能な形態でステロール／スタノールを提供するこ
とができるので、血清中のコレステロールのレベルを制
御するのに有用である。また、本発明の組成物は改善し
た水中分散性を有し、意図的な水の添加をすることなく
提供できるので、乾燥工程を必要とせず、製造コストを
低減することができる。従って、本発明によれば、使用
が容易で分散性の高いステロール／スタノールの組成物
が提供できる。
添加した本発明のステロール／スタノール組成物によれ
ば、炭化水素化合物が結晶の分裂作用を有し、固体の結
晶性を低下することができるので、界面活性剤、分散剤
等の付加的な成分の添加を最小限にしながら、改善した
高い水中分散性を示すことができ、身体に対して容易に
利用可能な形態でステロール／スタノールを提供するこ
とができるので、血清中のコレステロールのレベルを制
御するのに有用である。また、本発明の組成物は改善し
た水中分散性を有し、意図的な水の添加をすることなく
提供できるので、乾燥工程を必要とせず、製造コストを
低減することができる。従って、本発明によれば、使用
が容易で分散性の高いステロール／スタノールの組成物
が提供できる。
【図１】種々のβ−シトステロール／ドキュセートナト
リウム基材の融点のプロット図である。
リウム基材の融点のプロット図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブリッド・ブルアーノ アメリカ合衆国、19406 ペンシルベニア 州、キング・オブ・プラシャ、リンカー ン・ロード 300 (72)発明者 マイケル・アール・ホイ アメリカ合衆国、18960 ペンシルベニア 州、セラーズビル、ジョアンナ・ドライブ 530 (72)発明者 ニコラス・アール・パケット アメリカ合衆国、06811 コネティカット 州、ダンベリー、ポンドクレスト・ロード 17
Claims (2)
- 【請求項１】 血清中のコレステロールの量を低下する
のに十分な量のステロール／スタノールまたはステロー
ル／スタノールエステル組成物と、水中で分散可能な混
合物を構成するのに有効な量の炭化水素化合物とから成
る経口投与に適する固体組成物であって、意図的な水の
添加なしで作成されることを特徴とする組成物。 - 【請求項２】 ステロール／スタノールまたはステロー
ル／スタノールエステルを含有して経口投与される水中
分散可能な投与形態を製造する方法において、 （ａ）血清中のコレステロールの量を減少するのに十分
な量のステロール／スタノールまたはステロール／スタ
ノールエステルを供給する工程と、 （ｂ）水中で分散可能な形態を形成するのに十分な量の
炭化水素化合物を供給する工程と、 （ｃ）前記ステロール／スタノールまたはステロール／
スタノールエステルおよび前記炭化水素化合物を水なし
で混合する工程とから成ることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/200,623 US6242001B1 (en) | 1998-11-30 | 1998-11-30 | Method for producing dispersible sterol and stanol compounds |
| US200623 | 1998-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000191684A true JP2000191684A (ja) | 2000-07-11 |
Family
ID=22742487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11338407A Pending JP2000191684A (ja) | 1998-11-30 | 1999-11-29 | 分散可能なステロ―ルおよびスタノ―ル組成物の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6242001B1 (ja) |
| EP (1) | EP1005859B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000191684A (ja) |
| AT (1) | ATE315381T1 (ja) |
| CA (1) | CA2290315C (ja) |
| DE (1) | DE69929411T2 (ja) |
| DK (1) | DK1005859T3 (ja) |
| ES (1) | ES2257011T3 (ja) |
| NO (1) | NO995687L (ja) |
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