CZ283351B6

CZ283351B6 - Farmaceutický přípravek ve formě šumící a/ nebo rozpadající se tablety nebo instantního granulátu a způsob její výroby

Info

Publication number: CZ283351B6
Application number: CZ941605A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Gergely; Irmgard Gergely
Original assignee: Gergely Gerhard
Priority date: 1992-01-13
Filing date: 1993-01-12
Publication date: 1998-03-18
Also published as: EP0620731A1; WO1993013760A1; CZ160594A3; CA2127352A1; EP0620731B1; MX9300110A; PL173676B1; GR950300005T1; ATE128028T1; CA2127352C; DE59300632D1; FI110353B; AU3349293A; FI943315A7; US5587179A; ES2068800T1; GR3017806T3; FI943315A0; AU668375B2; DK0620731T3

Abstract

Farmaceutický přípravek ve formě šumící a/nebo rozpadající se tablety nebo instantního granulátu obsahuje nejméně jednu účinnou látku dráždící chuť a nejméně jednu matrici, zpožďující uvolňování účinné látky, která je v těsném spojení s částicemi účinné látky, popřípadě tato obaluje jako plášť a je nanesena na nosiči. Přípravek uvolňuje ve vodném roztoku asi během 2 minut maximálně 65, s výhodou maximálně 50 % účinné látky, avšak během maximálně 20, s výhodou maximálně 15 minut v 0,01 n HCl při 38.sup.o.n. C uvolňuje více než 70, s výhodou nejméně 80 % účinné látky. matrice obsahuje s výhodou nejméně jeden ester mastné kyseliny a/nebo vosk, s výhodou s teplotou tání mezi 30 až 45, s výhodou mezi 32 až 35 .sup.o.n.C a/nebo nejméně jeden derivát celuo'zy a/nebo nejméně jeden ester kyseliny polymethakrylové. Učinná látka je přítomná v množství méně než 60, s výhodou méně než 10 mg, matrice je přítomná v množství 1 až 10tinásobku, s výhodou 3 až 5tinásobku množství účinné látky pro tabletŕ

Description

Farmaceutický přípravek ve formě šumící a/nebo rozpadající se tablety nebo instantního granulátu, a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku ve formě šumící a/nebo rozpadající se tablety nebo instantního granulátu, obsahující nejméně jednu účinnou látku, dráždící chuť a nejméně jednu matrici, zpožďující uvolňování účinné látky. Vynález se týká také způsobu výroby takovéhoto farmaceutického přípravku.

Dosavadní stav techniky

Až dosud byla výroba instantních systémů, jako například šumících tablet a šumících granulátů, a rozpustných systémů omezena na látky s neutrální chutí. Ve zvyšující se míře se ale požaduje, aby se do rozpustných instantních systémů vpracovávaly i takové účinné látky, které dráždí chuťové nervy, zejména když je jejich chuť velmi hořká. Příklady toho jsou dimenhydrinát, codein, Loperamid, diclophenac, acelastin, Loperamidoxid, domperidon, cisaprid, paracetamol a mnoho jiných.

Při vestavbě takovýchto účinných látek je kromě toho přitěžující, že u šumících tablet, které mají nejčastěji hmotnost 2 až 4 g, může poměr účinné látky k šumícímu granulátu dosáhnout řádové velikosti až 1:1000. Z toho vyplývá kromě problému s hořkostí ještě těžko zvládnutelný problém rovnoměrného rozdělení účinné látky.

Pro maskování sice také poněkud hořce chutnající, ale v podstatě škrábající účinné látky, totiž ibuprofenu, bylo nyní v EP-B1-0181564 již navrhováno, aby se účinná látka obalila kyselinou fumarovou a hydrokoloidy. Ve vodném roztoku překrývá kyselá chuť poněkud hořkou chuť; k tomuto překrytí přispívají také trochu hydrokoloidy, tyto ale v podstatě slouží jako prostředek napomáhající suspendování. V žádném případě ale tyto obaly nemohou zadržeti uvolňování ibuprofenu nebo jiných účinných látek, které silněji dráždí chuť, během doby kdy připravovaný roztok stojí, dříve než se vypije.

Kromě toho se pro žvýkací tablety, například v EP-A-212.641 již navrhovalo - maskovat jednu z uvedených látek, dráždících chuť vestavbou matrice z esteru kyseliny polymethakrylové, například v Eudragitu S, což prý se také daří. Přitom se ale nevěnovala pozornost tomu, že Eudragit S je v kyselém prostředí špatně rozpustný a proto se uvolňuje teprve ve střevě, což je snad přijatelné pro dimenhydrát /pouze v jednotlivých případech/, ale ne pro účinné látky, které se mají uvolňovat v kyselém prostředí žaludku. Samotné toto řešení je proto vyloučené například i pro šumící tablety.

Podstata vynálezu

Požadovaný cíl se dosáhne tím, že matrice je v těsném styku s částicemi účinné látky nebo na nich vytváří plášť aje nanesena na nosiči.

Přípravek uvolňuje ve vodném roztoku při teplotě místnosti asi během 2 minut maximálně 65, s výhodou maximálně 50 % účinné látky, ale během maximálně 20, s výhodou maximálně 15 minut v 0,lN HCI více než 70, s výhodou nejméně 80 % účinné látky.

- 1 CZ 283351 B6

Tím se poprvé překvapivě vyřešily výše uvedené problémy, zejména když matrice obsahuje alespoň jeden ester mastné kyseliny a/nebo vosk, s výhodou s teplotou tání mezi 30 až 45 °C, s výhodou mezi 32 až 35 °C. Může obsahovati nejméně jeden derivát celulózy, vybraný ze souboru fitalátu hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalátu celulózy, acetáttrimelitátcelulózy nebo acetátbutyrátu celulózy, zejména pak alespoň jeden ester kyseliny polymethakrylové, s výhodou samotný Eudragit L nebo ve směsi s Eudragitem S.

Nosič obsahuje nejméně jednu látku vybranou ze souboru manitu, sorbitu, sacharózy, mléčného cukru, aerosilu, škrobu, polyvinylpolypyrrolidonu nebo několik složek šumícího systému, zejména poživatelnou organickou kyselinu nebo alespoň jeden uhličitan alkalického kovu a/nebo uhličitan alkalických zemin a/nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu a/nebo hydrogenuličitan kovu alkalických zemin.

Organická kyselina je kyselina alginová, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina adipová.

Účinná látka, zejména dráždící chuť - a rozpustná v organických rozpouštědlech, popřípadě směsích rozpouštědel, například v alkoholu, ketonu nebo chlorovaných uhlovodících - je přítomna v množství menším než 60 mg, s výhodou menším než 10 mg, matrice je přítomna v množství 1 až 10 násobku, s výhodou 3 až 5 násobku účinné látky na tabletu nebo dávku granulátu.

Ve výhodném provedení obsahuje přípravek směs solí alkalických kovů a/nebo solí kovů alkalických zemin, s výhodou organických solí a chloridů. Pro účinnou látku k léčení diarhoe, jako například Loperamid, obsahuje přípravek směs, které slouží pro vyrovnání ztráty elektrolytu v těle.

Podle dalšího provedení obsahuje matrice navíc alespoň jednu látku vybranou ze souboru delta laktonu kyseliny glukonové, kyseliny citrónové, uhličitanů alkalických kovů, kovů alkalických zemin, hydrogenkarbonátu alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

Přípravek může obsahovat alespoň jeden ester kyseliny polymethakrylové, s výhodou kopolymer s aniontových charakterem na bázi kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu /Eudragit L/ samotný nebo ve směsi s aniontovým polymerem, sestávajícím z kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové /Eudragit S/.

Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se účinná látka ve formě šumící a/nebo rozpadající se tablety nebo instantního granulátu spolu s matricí rozpustí v rozpouštědle, ve kterém je rozpustná jak účinná látka, tak i matrice, při teplotě 38 až 40 °C, načež se roztok nanese rovnoměrně na 10 až 50, s výhodou na 20 až 40 dílů hmotn. neutrálního nosiče, vztaženo na 1 díl hmotn. součtu účinné látky a matrice, a usuší se, načež se získaný granulát smísí s ostatními složkami šumícího a/nebo rozpadajícího se systému a s aromatickými složkami a slisuje se na tablety.

Vynález se osvědčuje zejména u přípravků s velmi malými dávkami účinné látky, například menšími než 50 mg, zejména pak menšími než 10 mg pro tabletu nebo sáček.

Způsob spočívá v podstatě v tom, že se účinná látka především rozpustí v organických rozpoutědlech, společně s látkou nerozpustnou ve vodě nebo ve vodě jen těžko rozpustnou, jako například derivátem celulózy a/nebo esterem mastné kyseliny popřípadě voskem, například v glyceridu nasycených mastných kyselin, který může být popřípadě nejdříve roztaven, což se beztak děje při teplotě asi 38 až 40 °C. Tento roztok se potom rozdělí na nosiči a rozpouštědlo se odpaří. U nosiče se může jednak jednat o neutrální nosiče, jako manit, sorbit, sacharózu nebo laktózu, jednak ale i o aerosil nebo rýžový škrob. Na druhé straně mohou ale i jednotlivé části

-2 CZ 283351 B6 šumícího systému nebo celý šumící systém sloužit jako nosič, například kyselina alginová, kyselina citrónová, hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo uhličitany alkalických kovů atd.

Účinná látka se potom nachází rozdělena buď na šumícím systému, jeho části nebo na neutrálním nosiči, ale je uložena v derivátu celulózy a/nebo v glyceridu nasycených mastných kyselin, který je formulován tak, že uvolňování účinné látky vyhovuje podmínkám podle vynálezu, to znamená zejména, že se z největší části uvolňuje teprve při zvýšené teplotě v žaludku, nebo ve speciálních, požadovaných případech teprve při průchodu střevním traktem se může resorbovat.

Možné materiály matrice - zejména v kombinaci s estery mastných kyselin nebo vosků acetátftalát celulózy /CAP/,acetáttrimelitát celulózy /CAT/, acetátbutyrát celulózy /CAB/. Ideální je ve smyslu vynálezu každá směs, například i směs měkkých a tvrdých parafinů, nebo odpovídajících syntetických produktů, která se po 2 minutách při pH >3 až 4 a teplotě místnosti ještě nerozpouští nebo se rozpouští jen málo, při pH <2 až 3 a při teplotě 38 °C se po 15 minutách ale rozpouští iychle a úplně, popřípadě i /směs/ esterů polymethakrylové kyseliny.

Účinná látka, která je na povrchu nosiče uložena v matrici a rozptýlena, je po rozpuštění šumícího systému a nosiče přítomna suspendovaná v co nejjemnější formě. Jestliže je nosičem aerosil, potom se tento v šumícím systému sice ne rozpouští, ale s ohledem na co nejjemnější rozdělení suspendované, ale přitom uložené formy se během rozpouštění a během pití jasně dosáhne maskování chuti, aniž by částice, obsahující účinnou látku, ulpěly na okraji sklenice. V důsledku velké adsorpční schopnosti se také vystačí s podstatně menšími hmotnostními množstvími - jak bude ještě dále v příkladech doloženo - než když fungují jako nosič například manit a podobně.

Na druhé straně ale nedochází ani v důsledku systému podle vynálezu k žádným, jinak obvyklým, zpožděním v trvání více hodin, nýbrž účinná látka se uvolňuje relativně rychle, to znamená zpočátku jen částečně, nejdříve po 2 až 4 minutách v šumícím systému, nejpozději ale po 10, v nejzazším případě po 12 až 20 minutách, ale úplně se potom uvolňuje v žaludečním nebo střevním traktu. To vymezuje jasně vynález vůči tradičním retardačním produktům. Tyto slouží k tomu, aby se dosáhlo zpožděného uvolňování účinné látky během více hodin, takže se jediným dávkováním dosáhne delší časové údobí účinku.

Vestavba esterů mastných kyselin se děje především při teplotách, které se pohybují nad jejich teplotou tání. Například se smísí látky rozpustné v organických rozpouštědlech s roztaveným glyceridem mastné kyseliny a rozptýlený komplex se vyjme do aerosilu. Potom se rozpouštědlo odstraní sušením a usušený, volně tekoucí produkt se přidá k šumící směsi, nebo se ale i nanese spolu s rozpouštědlem na šumící směs a tam se odpaří.

Tím se silněji maskuje chuť, ale dosáhne se i zrychleného uvolnění v žaludku, neboť glyceridy mastných kyselin se nataví a celý komplex se za tepla ihned uvolní.

Nyní má největší počet látek dráždících chuť, zejména hořkých látek práh vjemu. U Loperamidu se například ještě půl miligramu nezdá být hořkým, u miligramu je hořkost ještě snesitelná, u 2 mg je již pro většinu osob nesnesitelná.

Podle vynálezu byly nyní navrženy systémy, pomocí nichž se přímo při šumění uvolní část účinné látky, která je ještě snesitelná; uvolnění zbývajícího množství následuje potom již ale s velikým časovým zpožděním, popřípadě dochází k němu až působením pH a teplotních poměrů v žaludečním popřípadě střevním traktu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Podobným způsobem se dá se směsmi Eudragitu L a Eudragitu S zpracovávat i dimenhydranát. Ovšem aby se uvolňování nezpožďovalo nad míru, mohou se v tomto případě vestavět spolu látky rozpustné ve vodě, které vznikající polymemí produkt jakoby perforují. Tím se účinná látka může snadněji uvolňovat, ještě dříve než se rozpustí úplně celá matrice.

díly hmotnostní dimenhydranátu se 3 díly hmotnostními Eudragitu L a 3 hmotnostními díly Eudragitu S rozpustí ve směsi 35 hmotnostních dílů alkoholu a 10 hmotních dílů isopropanolu. V roztoku se dále rozpustí spolu, vždy podle požadovaného uvolňování, 1 až 3 díly hmotnostní xylitu nebo delta laktonu kyseliny glukonové. Upraví se na 200 dílů hmotnostních sorbitolu a při 60 °C - s výhodou za míchání ve vakuu - se zbaví rozpouštědla.

Tento meziprodukt, který obsahuje asi 5 % hmot, účinné látky, se nyní vnese do šumícího systému, přičemž vznikající šumící suspenze je navzdory eminentně hořké chutí dimenhydrinátu chuťově neutrální.

Aby se dosáhlo ještě lepší rozpustnosti, popřípadě suspendování účinné látky, může se do roztoku /asi 10 až 40% hmot, použitého množství Eudragitu/ přidat ještě natriumchlorid popřípadě delta lakton kyseliny glukonové nebo kyselina citrónová, aby se vyrobil propustnější systém. Ve speciálních případech je také možné, dotovat povlakovou vrstvu karbonáty alkalických kovů popřípadě hydrogenkarbonáty alkalických kovů, které reagují s kyselinami, které tím perforují maskování a dělají ho propustnějším.

Příklad 2

Postupuje se jako v příkladu 1, pouze se smísí 20 dílů hmotnostních dimenhydranátu s5 díly hmotnostními Eudragitu L a 50 díly hmotnostními Witepsolu H 32 a směs se nanese na 30 dílů hmotnostních aerosilu. Uvolňování je při teplotě místnosti po 2 minutách ještě více zpožděné, toto se zrychlí při 38 °C v umělé žaludeční šťávě.

Příklad 3

Loperamid slouží k léčení diarhoe. Při diarhojích se indikuje užívat speciální tekutiny obsahující elektrolyt, a to současně nebo po jeho užití, aby se kompenzovala ztráta elektrolytu a vody v těle. Na snadě ležící myšlenka, míchat Loperamid s takovýmito nápoji, ztroskotala zatím ale vždy na extrémní hořkosti účinné látky. I zde bylo zjištěno, že optimální přívod elektrolytů - přičemž jde v podstatě o přívod iontů natria, kália, kalcia a magnézia jakož i o natriumchloridu - se může provádět pomocí šumící tablety s elektrolytem, která má dále uvedené složení:

díly hmotnostní Loperamidu se rozpustí spolu s 1,5 dílu hmotnostního Eudragitu L ve směsi, sestávající ze stejných dílů hmotnostních alkoholu, acetonu a isopropanolu při 40 °C a nanesou se na 200 dílů hmotnostních sorbitu. To se provádí s výhodou ve vakuu a za míchání; potom se usuší. Vznikající granulát se smísí se šumícím systémem následujícího složení:

153 dílů hmot, kaliumhydrogenkarbonátu /odpovídajících 60 mg K/ dílů hmot, kalciumkarbonátu /odpovídajících 20 mg Ca/

150 dílů hmot, natriumkarbonátu /odpovídajících 65 mg Na/

565 dílů hmot, natriumdihydrogenkarbonátu /odpovídajících 220 mg Na/

-4CZ 283351 B6

165 dílů hmot, natriumchloridu /odpovídajících 100 mg Cl/ dílů hmot, magneziumoxidu /odpovídajících 50 mg Mg/

2180 dílů hmot, kyseliny citrónové

Hotová směs se může ještě doplniti vhodnými sladidly a aromatickými látkami a buď se může naplnit do sáčků, nebo se může slisovat na tablety, které obsahují 2 mg Loperamidu na 1 tabletu. Jestliže se vyrábí tablety tak se postupuje s výhodou podle jednoho ze způsobů, které jsou popsány vCH-A-662926 nebo EP-A-272312, jejichž obsah se v rámci předloženého popisu považuje za zveřejněný.

Příklad 4

Srovnání diverzních matric a materiálů nosiče

V následujících příkladech se rozumí údaje množství jako mg na 1 tabletu. Ve všech případech se rozpustí 2 mg Loperamidu spolu s materiálem matrice ve 30 mg směsi stejných dílů alkoholu, acetonu a isopropanolu asi při 40 °C a nanesou se na nosič. To se s výhodou provádí ve vakuu za míchání; potom se suší. Vznikající granulát se smíchá se šumícím systémem obsahujícím elektrolyt, který má následující složení:

165 natriumchloridu

149 kaliumhydrogenkarbonátu

154 kalciumlaktátu

333 magneziumcitrátu

722 natriumhydrogenkarbonátu

500 glukózy

1900 kyseliny citrónové

Sole kalcia a magnézia se - vzhledem k tomu, že v tabletě má být obsažena i glukóza - vestevují z důvodů stabilizace ve formě organických solí.

Když se v předchozích nebo následujících příkladech mluví o uvolňování po 2 minutách popřípadě po 15 minutách, potom je nutné tomu rozumět následovně :

min : 2 tablety se rozpustí ve 200 ml H₂O, která má teplotu místnosti, po 2 minutách se 50 ml roztoku zředí 50 mi H₂O a zfiltruje; filtrát se analyzuje na obsah uvolněné účinné látky /v %/.

minut: 2 tablety se rozpustí ve 200 ml 0,1 n HC1 /umělé žaludeční šťávě/ při 38 °C a 15 minut se udržují při této teplotě; potom se 50 ml roztoku zředí 0,1 n HC1 a zfiltruje; filtrát se analyzuje na obsah uvolněné účinné látky /v %/.

Negativní příklady:

Ukázalo se, že samotný Eudragit S, který se rozpouští při pH vyšším než 7, nebo HPMCP /hydroxypropylmethylcelulózoftalát/ sice dobře maskuje /uvolnění po 2 minutách pouze 8,15 % vždy podle nosiče, jehož druh přináší sebou zčásti velmi rozdílné výsledky/, ale v kyselé žaludeční šťávě se i po 15 minutách příliš málo uvolňuje /12 až 50 %/, hlavní množství účinné látky se uvolňuje teprve v alkalickém prostředí střeva.

Směsi Eudragitu S s Eudragitem L a/nebo HPMCP se sice chovají lépe, ale stále ještě nedostatečně. Rovněž pokus perforovat matrici Eudragitu S pomocí měnících se množství rozpustných látek v matrici, aby se dosáhlo lepšího uvolňování, nepřináší žádoucí úspěch.

-5CZ 283351 B6

Samotný Eudragit E, který se rozpouští v kyselinách, uvolňuje již po 2 minutách 75 až 90 % účinné látky a nepřichází proto také v úvahu. I ve směsi s jinými Eudragity je uvolňování po minutách stále ještě příliš velké.

Samotný Eudragit L se rozpouští při pH nad 5,5, účinek je velice závislý na množství : 2 - 3 Eudragitu L se uvolňuje i po 15 minutách pouze z 50 až 60 %.

Kladné příklady:

Podstatné zlepšení řešení zadané úlohy podle vynálezu se dá - jak již bylo výše uvedeno s překvapením dosáhnout pomocí esterů mastných kyselin, zejména pomocí glyceridů mastných kyselin /adeps solidus, adeps neutralis, například Witepsol H32^R, zapsaná známka výrobce firmy Dynamit Nobel, dále krátce označovaný Wi 32, které tají při teplotě pod 45, a výhodou pod 35 °C, s výhodou v kombinaci s dříve uvedenými materiály matrice, zejména deriváty celulózy, popřípadě i estery kyseliny polymethakrylové, jako například Eudragit L, dále krátce označovaný Eu L '7. Přitom působí estery mastných kyselin nebo vosky popřípadě kyselina stearová samy již také ve smyslu vynálezu, ale ještě ne optimálně. Musí se používat ve větších množstvích, což pro pevné orální formy podávání nepředstavuje žádný problém. Ve vodné suspenzi mají takto maskované částice účinné látky sklon k vyplavování nahoru nebo ke klesání, což se ale popřípadě dá zvládnout.

Teplota tání se dá ostatně, jak je známo, snížit emulgátory, jako například mygliolem, popřípadě lecithinem. Tyto působí rovněž jako prostředky napomáhající suspendování, jako ostatně i propylenglykol /dále krátce označovaný Prop. glyk./, polysorbát /Tween^R/ alkyl arylpolyglykolether /Emulgin^R/, atd.

příklad	nosič	matrice	2 min	15 min
4.0	200 manit	10 Wi 32 0,1 DOSS	50	90
4.1	200 manit	7,5 Wi 32 2HPMCP	40	92
4.2	200 manit	7,5 Wi 32 2 CAT 0,375 Eumulgin	47	92
4.3	200 manit	7,5 Wi 32 2 aerosil 2 Eu L	39	100
4.4	50 rýžového	7,5 Wi 32
	škrobu	2EuL	49	91
4.5	20 aerosil	7,5 Wi 32 2 Eu L 0,075 Tween	47	98
4.6	15 aerosil	7,5 Wi 32
	5 rýžový škrob	2 Eu L	62	/*/ 94
4.7	20 aerosil	5 Wi 32
	0	3 EuL 0,05 Prop. glyk.	50	100

-6CZ 283351 B6

příklad	nosič	matrice	2 min	15 min
4.8	50 kyseliny alginové 3 Eu L	5 Wi 32 0,05 Prop. glyk.	36	86
4.9	100 rýžového škrobu	5 Wi 32 3 Eu L 0,05 Prop. glyk.	33	93
4.10	200 sacharózy	5 Wi 32 1,5 EuL	38	85
4.11	200 kyseliny citrónové	5 Wi 32 1,5 Eu L	45	92
4.12	20 aerosilu	5 Wi 32 3 HPMCP	60	96
4.13	200 sorbitu	1,5 EuL	55	70
4.14	3379 šumící systém s elektrolytem	-	-	-

/*/ nejdříve se vnese do roztoku aerosil, potom se přidá rýžový škrob; chutná již o něco méně hořce.

Jak lze seznat z příkladů 4.10 a 4.11, může se u relativně snadno rozpustných nosičů, jako sacharózy nebo kyseliny citrónové, množství Eudragitu použité u aerosilu jako nosič, značně snížit, totiž na polovinu, aby se dosáhlo stejného uvolňování.

Samotný 1,5 Eudragitu uvolní po 2 min 55 % a pohybuje se tím na horní toleranční mezi; po 15 minutách je ale uvolněno stále ještě jen 70 % účinné látky, což odpovídá dolní mezi tolerance.

Zcela obdobně jako Witepsol^R působí hydrogenovaný ricinový olej /Cutina HR^r, zejména u přípravků bez šumícího systému /; máslo z arachového oleje /oleum arachidis hydrogenatum/; kakaové máslo /převážně palmitostearový olej/; cetaceum /walrat = ethylester kyseliny palmitové/; glycerinmonodiesterát /například Imvitor^R 900/; polyoxyethylenpalmitát; triglyceridy směsných mastných kyselin nebo polyethylenglykoly: nyní 5 mg z toho se 3 mg.

Eudragit L na 20 mg aerosilu uvolní po 2 min 40 až 60 % , po 15 minutách 70 až 96 % účinné látky.

Jak je z příkladu 4.14 zřejmé, může se při velkém množství šumícího systému s elektrolytem za určitých okolností u Loperamidu iod maskování upustit.

Příklad 5

Diclophenac-natrium je velmi snadno rozpustné ve vodě. 1 hmotnostní díl této látky se rozpouští v 7,5 dílech hmotnostních vody a roztok se nanese v míchacím a hnětacím zařízení při 30 až 60 °C na 5 hmotnostních dílů kyseliny alginové. Potom se přidá 0,3 dílů hmotnostních kyseliny citrónové v prášku. Kyselina alginová zde působí jednak jako nosič a jednak - na povrchu zrna jako matrice; vznikne volně tekoucí prášek. Tento se - s výhodou ve vakuu - usuší na 1 % zbytkové vlhkosti, proseje sítem s velikostí od 0,5 mm a přidá se k běžné šumící směsi.

Jestliže se například ke 2 až 4 g takovéto šumící směsi má přidat 25 mg Diclophenac-natria, tak je zapotřebí 157,5 mg komplexu Diclophenacu, který má neutrální chuť a byl vyroben podle vynálezu, tedy množství, které se v dobře koncipované šumící směsi beze všeho rovnoměrně rozptýlí. Po rozpuštění má neutrální chuť, zatím co Diclophenac-natrium vykazuje extrémně hořkou chuť.

Příklad 6

Postupuje se jako v příkladu 5, pouze se rozpustí 25 dílů hmotnostních Diclophenac-natria s 5 díly hmotnostními Eudragitu L a 5 díly hmotnostními Witepsolu H32 v 50 dílech hmotnostních ethanolu a 20 dílech hmotnostních vody a nanesou se na 20 dílů hmotnostních aerosilu, zatímco se nakonec rozpouštědlo odpaří. Ve vodě vznikne krásný roztok, který nechutná hořce; bezpečnost malého uvolňování po 2 a větší uvolňování po 15 minutách se zlepšilo.

Příklad 7

U různých přípravků codeinu, i společně s jinými účinnými látkami, je jeho hořká chuť zejména mimořádně rušivá. Teoreticky by se codein mohl zpracovat stejným způsobem jako Diclophenac uvedený v příkladu 1. Zde se ale osvědčil jiný postup.

díl hmotnostní báze codeinu se rozpustil s 1 dílem hmotnostním Eudragitu S a 1 dílem hmotnostním Eudragitu L ve 20 dílech hmotnostních alkoholu. Roztok se nanese na 100 dílů hmotnostních granulovaného manitolu /s velikostí zrna 0,2 až 0,4 mm/ a rozpouštědlo se odpaří, aby se zabránilo rozdílům v rozptýlení s výhodou pod vakuem a za míchání. Konečný produkt se proseje sítem s velikostí ok 1 mm, přičemž se pro pozdější dávkování musí použít 1 díl hmotnostní báze codeinu 13 dílů hmotnostních směsi pro jednu šumící tabletu. Codein úplně ztratil v šumícím nápoji svou hořkost a přesto se po 15 až 20 minutách při 37 °C uvolní.

Příklad 8

Postupuje se jako v příkladu 7, pouze se rozpustí 26,6 dílů hmotnostních 74% codeinfosfátu s 5 díly hmotnostními Eudragitu L, 7,5 díle hmotnostními Witepsolu H32 a 2,5 díly hmotnostními polysorbátu /pro lepší suspendování/ ve směsi obsahující po 100 dílů hmotnostních vody, ethanolu, acetonu a isopropanolu a nanese se na 20 dílů hmotnostních aerosilu. Potom se odpaří rozpouštědlo. Tím se zvětší bezpečnost malého uvolňování codeinu po 2 minutách popřípadě velké uvolňování po 15 minutách.

Z různých příkladů je možné seznat, že velice záleží na účinné látce a nosiči, jaké množství matrice as jakým složením se musí použít, aby se dosáhlo vhodného maskování popřípadě uvolňování.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek ve formě šumící a/nebo rozpadající se tablety nebo instantního granulátu, obsahující nejméně jednu účinnou látku dráždící chuť a nejméně jednu matrici zpožďující uvolňování účinné látky, vyznačující se tím, že matrice je v těsném styku s částicemi účinné látky nebo na nich vytváří plášť a je nanesena na nosiči.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že matrice obsahuje alespoň jeden ester mastné kyseliny a/nebo vosk, s teplotou tání mezi 30 až 45 °C, s výhodou 32 až 35 °C.
3. Přípravek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že matrice obsahuje alespoň jeden derivát celulózy, vybraný ze souboru ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalátu celulózy, acetáttrimelitátu celulózy, nebo acetátbutyrátu celulózy.
4. Přípravek podle jednoho z předcházejících nároků laž3, vyznačující se tím, že nosič obsahuje nejméně jednu látku vybranou ze souboru manitu, sorbitu, sacharózy, mléčného cukru, aerosilu, škrobu, polyvinylpolypyrrolidonu nebo několik složek šumícího systému, zejména poživatelnou organickou kyselinu nebo alespoň jeden uhličitan alkalického kovu a/nebo uhličitan alkalických zemin a/nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu a/nebo hydrogenuhličitan kovu alkalických zemin.
5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že organická kyselina je kyselina alginová, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina adipová.
6. Přípravek podle jednoho z předcházejících nároků laž5, vyznačující se tím, že účinná látka je přítomna v množství do 60 mg, s výhodou menším než 10 mg, matrice je přítomna v množství 1 až 10 násobku, s výhodou 1 až 5 násobku množství účinné látky na tabletu nebo dávku granulátu.
7. Přípravek podle jednoho z předcházejících nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje směs solí alkalických kovů a/nebo solí kovů alkalických zemin, s výhodou organických solí a chloridů.
8. Přípravek podle jednoho z předcházejících nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že matrice obsahuje navíc alespoň jednu látku vybranou ze souboru delta laktonu kyseliny glukonové, kyseliny citrónové, uhličitanů alkalických kovů, kovů alkalických zemin, hydrogenkarbonátu alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
9. Přípravek podle jednoho z předcházejících nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden ester kyseliny polymethakiylové, s výhodou kopolymer s aniontovým charakterem na bázi kyseliny methakrylové a methylmetakrylátu samotný nebo ve směsi s aniontovým polymerem sestávajícím z kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.

-9CZ 283351 B6
10. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle jednoho z předcházejících nároků 1 až

9, vyznačující se tím, že se účinná látka ve formě šumící a/nebo rozpadající se tablety nebo instantního granulátu spolu s matricí rozpustí v rozpouštědle, ve kterém je rozpustná jak účinná látka, tak i matrice, při teplotě 38 až 40 °C, načež se roztok nanese rovnoměrně na 5 10 až 50, s výhodou na 20 až 40 dílů hmotn. neutrálního nosiče, vztaženo na 1 díl hmotn. součtu účinné látky a matrice, a usuší se, načež se získaný granulát smísí s ostatními složkami šumícího a/nebo rozpadajícího se systému a s aromatickými složkami a slisuje se na tablety.