JPH07506336A

JPH07506336A - 沸騰錠剤および／または崩壊錠剤または即時性顆粒剤の形態の製薬学的調製物およびその製造方法

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Publication number: JPH07506336A
Application number: JP5512137A
Authority: JP
Inventors: ゲルゲリー，ゲルハルト; ゲルゲリー，トーマス; ゲルゲリー，イルムガルト
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-01-13
Filing date: 1993-01-12
Publication date: 1995-07-13
Also published as: AU668375B2; EP0620731B1; ES2068800T1; FI943315A0; GR3017806T3; CZ160594A3; DE59300632D1; FI110353B; GR950300005T1; ATE128028T1; DK0620731T3; AU3349293A; WO1993013760A1; CA2127352C; US5587179A; CA2127352A1; PL173676B1; ZA93215B; FI943315A; ES2068800T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】沸騰錠剤および／または崩壊錠剤または即時性顆粒剤の形態の製薬学的調製物およびその製造方法本発明は、味覚を刺激する少なくとも一種の薬剤と薬剤の遊離を遅らせる少なくとも一種のマトリックスとを含む、沸騰錠剤および／または崩壊錠剤または即時性顆粒剤の形態の製薬学的調製物に関する。本発明はまたそのような製薬学的調製物を製造するための方法に関する。

従来沸騰錠剤または沸騰顆粒剤のような即時性システムあるいは可溶性システムの製造は味のない薬剤に限られていた。

しかし、味覚神経を刺激する、特に非常に苦い味の薬剤もまた、可溶性の即時性システムに取り入れようとする要求が高まっている。そのような物質の例としては、シメンヒドリナート、ツブイン、ロベラミド、ジクロフェナブク、アセラスチン（＾ｃｅｌａｓｔｉｎ）、ロペラミドオキシド、トンペリトン、シサブリド、パラセタモール、その他数多くの薬剤がある。

そのような薬剤を組み込む場合のその他の問題点として、通常、重量が２〜４ｇの沸騰錠剤の場合、薬剤と沸騰錠剤との比率が約１　：　１０００にまで達することがあり、そのため苦味の問題に加えて薬剤の均一な分散が極めて困難であるという問題が起こる。

いくらか苦い味に加えて、実際にのどを「ひりひりさせる」薬剤、即ちイブプロフェンの被覆としては、薬剤をフマル酸と水性コロイドで包む方法がＥＰ−Ｂｌ −０１８１５６４に開示されており、水に溶かした場合に酸味が幾分か苦味を押さえる。水性コロイドもこの隠蔽効果にある程度寄与するが、これは実質的には懸濁助剤である。いずれにせよこの包被は、溶液が生成してから服用されるまでの数分の間、このイブプロフェンあるいは他の味覚を酷く刺激する薬剤の遊離を防ぐことはできない。

さらに咀咽錠剤０［ａｕｔａｂｌｅｔｔｅｎ）に関して、例えばＥＰ−Ａ−２１２，６４１では、いわゆる味覚刺激性物質の一つであるシメンヒドリナートをポリメタクリル酸エステルのマトリックス、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓの中に封入する方法を開示し、被覆できたことを記載している。しかしこの場合、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓが酸性の環境では難溶性であることを考慮しておらず、従ってこの薬剤は腸に入って始めて遊離する。これはシメンヒドリナートの場合（唯一の場合）には許容されるかもしれないが、胃の酸性環境での遊離が必要な薬剤には適用できない。このため、この方法の単独使用はまた、例えば沸騰錠剤に対して問題とならない。

本発明の目的は、マトリックスが薬剤の粒子と完全な混合物として存在あるいはこれを包被して一つの担体上に被覆されており、そしてこれを水に溶かした場合、常温で約２分以内に最高６５％、好ましくは最高５０％の薬剤が遊離し、３８ °Ｃの０．１Ｎ　１１ｃＩＱ中では最大２０分、好ましくは最大１５分以内に７０％、好ましくは８０％を超える盟の薬剤が遊離することにより達成される。

こうして上記の問題を意外にも始めて解決することができ、特にマトリックスが、好ましくは融点が３０°Ｃと４５℃との間、特に３２°Ｃと３５°Ｃとの間の脂肪酸エステルおよび／またはワックスを含有している場合が有利である。このマトリックスは例えば少な（とも一種のセルロース誘導体、好ましくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、または酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、特に少なくとも一種のポリメタクリル酸エステル、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ単独またはＥｕｄｒａｇｉｔ　ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓとの混合物を含むことができる。

担体物質は特にマンニトール、ソルビトール、サッカロース、ラクトース、アエロジル、デンプン、ポリビニルポリピロリドンの内の少な（とも一種、または沸騰システムの一種または数種の成分、特に食用になる有機酸、例えばアルギン酸、クエン酸、酒石酸、またはアジピン酸、あるいはまた少なくとも一種のアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の炭酸塩および／または炭酸水素塩から選定される。

薬剤、−特に味覚刺激性で、有機溶剤または混合溶剤、例えばアルコール、ケトンまたは塩素化炭化水素に可溶の一薬剤の場合、錠剤１個当たりあるいは顆粒剤１用量当たり薬剤が６０　ｍｇ未満、好ましくは１０　ｍｇ未満、マトリックスが薬剤の量の１〜１０倍、好ましくは３〜５倍含まれるようにする。

下痢治療用の薬剤、例えばロベラミドに対しては、調製物が、さらに体内の電解質の損失を補うためのアルカリ金属塩および／またはアルカリ土類金属塩、好ましくはその有機塩、および塩化物の混合物と用量を含む。

本発明の方法によれば、薬剤をマトリックスと共に共通の溶剤に−好ましくは幾らか高い温度で一溶解し、この溶液を（薬剤とマトリックスとの合計の１重量部に対して）１０から５０重量部、好ましくは２０から４０重量部の中性の担体の上に均一に塗布し、乾燥し、次に得られた顆粒にその他の沸騰成分および／または崩壊成分、香料などを混合し、必要に応じてプレスして錠剤とする。

本発明は、薬剤の用量が非常に少ない場合、例えば錠剤または小袋当たり５０＋ｎｇ未満、特に１０ｍｇ未満の場合に特にその効果が実証される。

本発明の方法は実質的に次の方法に基づいている。すなわち、水に不溶または難溶の物質、例えば一種のセルロース誘導体および／または一種の脂肪酸エステルまたはワックス、例えば飽和脂肪酸グリセリドを必要ならば予め溶融して、薬剤と共に好ましくは約３８から４０℃の温度で有機溶剤を主成分とする溶剤に溶解する。この溶液を担体の上に分布して溶剤を蒸発させる。この場合の担体には、一方ではマンニトール、ソルビトール、サッカロースまたはラクトースのような中性の担体物質、他方ではまたアエロジルや米のデンプンが用いられる。さらに沸騰システムの成分、例えばアルギン酸、クエン酸、炭酸水素アルカリ、または炭酸アルカリなどの一部または全部が担体としての機能を果たすことができる。

このようにして薬剤は沸騰システムまたはその一部、または中性の担体の上によく分散して存在し、そして薬剤の遊離に関して本発明の条件を満たすように、すなわち薬剤の大部分が胃の中の高くなった温度で遊離し、特に必要な場合には腸の中を通過する際に吸収されるように、セルロース誘導体および／または飽和脂肪酸グリセリドの中に埋め込まれている。

マトリックスとして−特に脂肪酸エステルまたはワックスと組み合わせて一使用可能な材料には、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、または酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）がある。本発明において理想的なのは、例えば軟質ワックスと硬質ワックスとの混合物あるいは相当する合成物質で、室温でｐＨ＞３〜４の場合には、２分経っても全くまたは殆ど溶解しないが、３８℃でｐＨ＜２〜３の場合に１５分後に急速に大部分が溶解するような物質であり、場合によってはポリメタクリル酸エステル（混合物）である。

担体表面上でマトリックスの中に埋め込まれ分散して存在している薬剤は、沸騰システムと担体が溶解する際に微細な粒子の形で懸濁する。担体としてアエロジルが存在する場合には、これは沸騰システムには溶解しないが、微細に分散して埋め込まれた形態により、溶解および服用の際に明らかに味覚を隠蔽することができ、その際薬剤を含む粒子がガラスの縁に付着することはない。この材料の大きな吸着能力により一下記の実施例に示すように−例えばマンニトールなどを担体として使用した場合に比べてはるかに少ない重量で効果をあげることができる。

他方では本発明のシステムによれば、通常、良く見られる数時間に及ぶ遊離の遅延現象は起こらず、薬剤の遊離が比較的早く、すなわちその一部は、沸騰システムでは早ければ２から４分、遅（とも１０分後、特別の場合でも１５から２０分後に始まり、それからさらに胃や腸の中で遊離が進行する。この点が本発明の製品と従来の持続性製品との明らかな相違である。

一般に持続性製品の狙いは、薬剤の遊離を数時間にわたって遅らせて、−回の服用で作用時間を長くしようとする点にある。

脂肪酸エステルの組込みは、特にその融点以上の温度で行われる。例えば有機溶剤に溶解した物質を溶融した脂肪酸グリセリドと混合し、この分散した混合物をアエロジルに加える。溶剤を蒸発させてから、この乾燥した流動性の製品を沸騰混合物に添加する。あるいは溶剤と一緒に沸騰混合物に加えてから、溶剤を蒸発させる。

この方法により味覚刺激性はさらによ（隠蔽されるが、胃の中で脂肪酸グリセリドが溶解して熱により全体の混合物を遊離するので、胃の中での遊離はかえって促進される。

なお、大抵の味覚刺激性のうち特に苦い物質は「知覚限界」を有する。例えばロペラミドの場合０．５ｍｇでは苦味が感じられず、ｌｌ１ｇではまだ苦味を我慢できるが、２ｍｇになると大抵の人が耐えられなくなる。

本発明はすなわち、直接水中で沸騰する際には最高でも耐えられる量の薬剤を遊離し、残りの量の遊離は時間的に非常に遅らせるかあるいは胃または腸の中のｐＨと温度の条件によって行わせるシステムをとる。

実施例１ニシメンヒドリナートもＥｕｄｒａｇｉｔ　ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓとの混合物により、同様の方法で調製できる。ただし遊離を甚だしく遅らすことのないように、この場合には水溶性物質を一緒に組み入れて、得られた包被生成物を多孔性にする。その結果薬剤は、マトリックス自体が全て溶解する前に容易に溶は出すようになる。

２重量部のシメンヒドリナートを３重量部のＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌトｓ重量部のＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓと共に、３５重量部のアルコールと１０重量部のインプロパツールとの混合物に溶解し、必要とする遊離の速さに応じて、この溶液にさらに１から３重量部のキシリトールまたはδ−グルコノラクトンを溶解する。溶液を２００重量部のソルビトールに加え、６０℃で−好ましくは真空中で撹拌し゛　て−溶剤を除く。

約５重量％の薬剤を含むこの中間生成物を沸騰システムに組み入れる。このシステムから生成した沸騰懸濁液はシメンヒドリナートの強い苦味にもかかわらずその味はない。

薬剤の溶解性または懸濁性を更に向上するには、溶液に（使用したＥｕｄｒａｇｉｔの量の約１０から４０重量％の）塩化ナトリウムまたはδ−グルコノラクトンまたはクエン酸を添加して、このシステムをさらに透過し易くするとよい。特殊の場合（こ（よ、被覆の層に炭酸アルカリまたは炭酸水素アルカリを注入して、これを酸と反応させて被覆に孔をあけて透過性を向上することも可能である。

実施例２゜実施例１と同じように調製するが、但し２０重量部のシメンヒドリナートを５重量部のＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌおよび５０重量部のＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ３２と混合し、これを３０重量部のアエロジル↓こ加える意力（異なる。室温で２分後の遊離はさらに遅れるが、３８℃の人工胃液の中では遊離が促進される。

実施例３：ロペラミドは下痢の治療に使用される。下痢の場合、体内の電解質と水の損失を補うために特殊の電解質を含む液体を同時にまたは後で服用する必要がある。ロペラミドをこのような飲料と一緒に服用するという考えは、これまでこの薬剤１の強い苦味のため従来は実現できなかった。この場合；こも、電解質−ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのイオンならびに塩化ナトリウム−の供給を、好ましくｌ；！次の組成の電解質・沸騰錠剤を用（旭て最適１こ実施し？尋ること力（判明した。

２重量部のロペラミドと１．５重量部のＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌとを同じ重量部のアルコール、アセトン、インプロパツールの混合溶液に４０°Ｃで溶解し、溶液を２００重量部のソルビトールに加える。

これを好ましくは真空中で撹拌する。続いて乾燥する。生成した顆粒を次の組成の沸騰システムと混合する：炭酸水素カリウム　１５３重量部（６０Ｂ　Ｋに相当）炭酸カルシウム　５０重量部（２０ｍｇ　Ｃａに相当）炭酸ナトリウム　１５０重量部（６５鵬ｇ　Ｎａに相当）炭酸水素ナトリウム　５６５重量部（２２０Ｂ　Ｎａに相当）塩化ナトリウム　１６５重量部（１００Ｂ　Ｃ１に相当）酸化マグネシウム　９１重量部（５０ｍｇ　Ｍｇに相当）クエン酸　２１８０重量部できあがった混合物にさらに適当な甘味剤と香料とを加えてから小袋に入れるか、打錠して錠剤にする。この錠剤１個は２　ｍｇのロベラミドを含む。この錠剤を作るにはＣＨ−Ａ−６６２９２６またはＥＰ−Ａ−２７２３１２に記載の方法によるのが好ましい。その内容は本記述の範囲において開示されたものと見なす。

実施例４：種々のマトリックスおよび担体材料の比較以下の実施例の数量は錠剤１個当たりの１１ｇ数である。いずれの場合にも２ｍｇのロペラミドをマトリックス材料と共に同量のアルコール、アセトン、インプロパツールの混合物３゜ｌｌ１ｇに約４０°Ｃで溶解し、これを担体に加える。これを好ましくは真空中で撹拌する。続いて乾燥する。生成した顆粒を次の組成の電解質・沸騰システムと混合する：塩化ナトリウム　１６５炭酸水素カリウム　１４９酢酸カルシウム　１５４クエン酸マグネシウム　３３３炭酸水素ナトリウム　７２２グルコース　５００クエン酸　１９００カルシウム塩とマグネシウム塩とは一錠剤の中にグルコースも加える必要があるので一安定性の理由から有機塩として組み入れである。

先の実施例または後の実施例で２分後または１５分後の遊離という場合には、全て次の意味である。

２分二２個の錠剤を常温の２００ｍ１の水に溶かし、２分後溶液５０１を５０ｍ　ｌの水で希釈し濾過する。′ａ液の中の遊離した薬剤の量（％）を調べる。

１５分：　２個の錠剤を３８°Ｃで２００＋ｎｌの０．１Ｎ　ＩＩＣＩ（人工胃液）に溶解し、１５分この温度に保つ。次に溶液５０ｍ１を５０ｍ１の０．１Ｎ　ＨＣＩで希釈し濾過する。濾液の中の遊離した薬剤の量（％）を調べる。

ネガティブ実施例：ｐＨ７以上で溶解するＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ単独または）ＩＰＭｃＰ　（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）は、たしかに薬剤を良く隠蔽する（２分後の遊離は担体によるが僅か８．１５％、但し担体の種類により結果が非常に異なる）が、酸性の胃液では１５分後の遊離が少なく　（１２−５０％）、薬剤の大部分はアルカリ性の腸の環境の中で始めて遊離する。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＳをＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌおよび／またはＨＰＭＣＰと混合すれば多少よ（なるが、それでも不十分である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓのマトリックスに可溶性物質を、量を変えて加えてこのマトリックスに孔をあけ、薬剤の遊離を改善しようとする試みによっても、望ましい結果は得られない。

酸性で可溶のＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｅの場合は２分後に既に薬剤の７５〜９０％が遊離するので、これは問題にならない。他のＥｕｄｒａｇｉｔと混合しても２分後の遊離が多すぎる。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌは単独では１）８５．５以上で溶解するが、その作用は量によって非常に異なる。２〜３ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌの場合には１５分後に５０〜６０％しか遊離しない。

ポジティブ実施例：本発明の目的は一前記のように一意外にも脂肪酸エステル、特に融点が４５°Ｃ未満、好ましくは３５°Ｃ未満の飽和脂肪酸グリセリド（固形脂肪／中性脂肪、例えばＤｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅ１社のＷｉ　ｔｅｐｓｏｌ　Ｈ３２”’、以下ｒＷｉ　３２Ｊと記載）を、好ましくは前述のマトリックス材料、特にセルロース誘導体、場合によっては、またはポリメタクリル酸エステル、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ（以下「Ｅｕ　ＬＪと記載）と組み合わせれば、はるかに良（達成することができる。その際脂肪酸エステルまたはワックスまたはステアリン酸単独でもいくらかは本発明の目的とする作用があるが、しかし十分ではなく、固形の服用形態に問題を起こさないようにかなりの量使用する必要がある。このように被覆した薬剤の粒子は懸濁液の中で浮いたり沈んだりするが、これは場合によってはどうにか服用できる。

融点は公知のように乳化剤、例えばマイグリオール（Ｍｙｇｌｉｏｌ＞またはレシチンにより下げることができる。これらの乳化剤は、例えばプロピレングリコール（以下ｒ　Ｐｒｏｐ、　ｇｌｙｋ　Ｊと記載）、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ　”　’　）、アルキルアリールポリグリコールエーテル（Ｅｕｍｕ１ｇｉｎ＋Ｒ′）などのように懸濁助剤としても作用する。

（以下余白）マド１　ノクス　２５４．０　マンニトール　２００　Ｗｉ３２　１０ＤＯＳＳ　Ｏ，１５０９０４，１７ン二トール　２００　Ｗｉ　３２　７．５ＨＰＭＣＰ　２　４０　９２４．２　７ン二トール　２００　Ｗｉ　３２　７．５ＣＡＴ　２Ｅｕａ＋ｕ１ｇｉｎ　Ｏ，３７５４７９２ＥｕＬ　２　３９　１００４．４　米のテ゛ンブン　５０　Ｗｉ　３２　７．５ＥｕＬ　２　４９　９１４．５　アエ０シ゛ル　２０　Ｗｉ　３２　７．５ＥｕＬ　２Ｔｖｅｅｎ　Ｏ，０７５４７９Ｂ４．７　アエ０ゾ゛ル　２０Ｗｉ３２　５ＥｕＬ　３Ｐｒｏｐ、ｇｌｙｋ　Ｏ，０５５０１００４，８フルキ゛ン酸　５０　Ｗｉ３２　５ＥｕＬ　３Ｐｒｏｐ、ｇｌｙｋ　Ｏ，０５３６８６４，９米のテ゛ン７°ン　１００Ｗｉ３２　５ＥｕＬ　３Ｐｒｏｐ、ｇｌｙｋ　ｏ、ｏｓ　３３　９３（ネ）先ず溶液にアエロジルを入れ、次に米のデンプンを加える。

溶液はご（僅かの苦味がする。

（以下余白）マトリックス　２１５４．１０　号フカロース　２００　Ｗｉ　３２　５ＥｕＬ　１．５　３Ｂ　８５４．１２　アエロシ″ル　２０　Ｗｉ　３２　５ＨＰＭＣＰ　３　６０　９６４．１３　ソルヒ′　トール　２００　ＥｕＬ　１．５　５５　７０実施例４．１０と４．１１とが示すように、サッカロースやクエン酸のような比較的易溶性の担体の場合には、担体がアエロジルの場合に同じ遊離を得るために使用するＥｕｄｒａｇｉｔの量を著しく、すなわち約半分に減らすことができる。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ　１．５だけでも２分後に５５％が遊離し、これは許容範囲の上限である。１５分後の薬剤の遊離は７０％で、これは許容範囲の下限に相当する。

ＷｉｔｅｐｓｏｌＬＲ’と全く同じように水素化ヒマシ油（Ｃｕｔｉｎａ　ＦＩＲ’１、特に沸騰システムを含まない調製物用）、落花生バター（水素化落花生油（Ｏｌｅｉｕｍ　Ａｒａｃｈｉｄｉｓ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｕｍ））、カカオ脂（主成分はオレイン酸、バルミチン酸、ステアリン酸のグリセリド）、鯨ワックス（バルミチン酸エステル）、グリセリンモノジステアレート（例えば１ｍｗ１ｔｏｒ［Ｒ’　９００）、ノくルミチン酸ポリオキシエチレン、混合脂肪酸またはポリエチレングリコールのトリグリセリドも作用する。すなわちこれらの物質の５ｍｇを３ａ＋ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌと共に２０Ｉ１ｇのアエロジルに加えた場合、２分後に４０〜６０％、１５分後に７０〜９６％の薬剤が遊離する。

実施例４．１４が示すように、大量の電解質・沸騰システムがあれば、状況によってはロペラミドの場合、包被をなくすことができる。

実施例５ニジクロフェナックナトリウムは非常によ（水に溶ける。その１重量部を７．５重量部の水に溶かし、この溶液を撹拌・捏和機の中で３０〜６０℃で５重量部のアルギン酸に加え、次に０．３重量部のクエン酸粉末を添加する。この場合アルギン酸は担体ならびに一粒子の表面で−マトリックスとして作用する。ここで流動性の粉末が得られる。これを−好ましくは真空中で一残留水分が１％未満になるまで乾燥し、０．５ｍｍのふるいを通してから通常の沸騰混合物に加える。

このような沸騰混合物２から４ｇに、２５ｍｇのジクロフェナックナトリウムを添加しようとするならば、上述の本発明の方法で製造した、無味のジクロフェナック混合物が１５７．５ｍｇ必要であり、これは良く調製された沸騰混合物には問題なく分散する。ジクロフェナックナトリウムは極めて苦いが、この混合物の溶解後は無味である。

実施例６：実施例５と同じようにして、但し２５重量部のジクロフェナックナトリウムをそれぞれ５重量部のＥｕｄｒａｇｉｔ　ＬおよびＷｉ　ｔｅｐｓｏｌ　Ｈ３２と共に５０重量部のエタノールと２０重量部の水とに溶解し、２０重量部のアエロジルに加え、続いて溶剤を蒸発させる。

これを水に溶かせば、苦味のない澄んだ溶液が得られ、２分後の遊離が少なく、１５分後には多く遊離する確実性がさらに向上した。

実施例７：コディンの種々の調製物において、他の薬剤と併用した場合でもコディンの苦味が非常な障害となる。理論的にはコディンを実施例１に述べたジクロフェナックのように処理できる筈であるが、ここでは次の方法がさらに有効であることが判明した。

１重量部のコディンベースを１重量部のＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓと１重量部のＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌと共に２０重量部のアルコールに溶解する。この溶液を１００重量部の粒状マンニトール（粒子の大きさは０．２から０．４ｍｍ）に加えてから、溶剤を蒸発させる。分布のばらつきを避けるには真空中で撹拌するのが好ましい。得られた最終生成物を１ａ＋ｍのふるいを通す。用量が１重量部のコディンベースの場合には、１３重量部の混合物を沸騰錠剤に加える必要がある。コディンの苦味は沸騰錠剤からの水薬の中で全く感じられず、しかもコディンは３７ °Ｃでは１５から２０分後に遊離する。

実施例８：実施例７にならって、但し２６．６重量部の７４％リン酸コディンを５重量部のＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ、　７．５重量部のＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ３２，２，５重量部のポリソルベート（懸濁性向上のため）と共にそれぞれ１００重量部の水と、エタノールと、アセトンと、インプロパツールとの混合物に溶解し、溶液を２０重量部のアエロジルに加える。続いて溶剤を蒸発させる。この方法で２分後の遊離が少なく、１５分後には多く遊離する確実性がさらに向上する。

以上の種々の実施例が示すように、有効な被覆ならびに遊離を得るためにどのような組成のマトリックスをどの程度の量使用すべきかは、薬剤と担体との両方に非常に太き（依存する。

国際調査報告、。、、、、、、、　ＰＣＴ／ＥＰ　９３１０００５５フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ、ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＫ、　ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】

１．味覚を刺激する少なくとも一種の薬剤および該薬剤の放出を遅らせる少なくとも一種のマトリックスを含む、沸騰錠剤および／または崩壊錠剤または即時性顆粒剤の形態の製薬学的調製物であって、該マトリックスが、該薬剤粒子と緊密に混合された状態で存在あるいは該薬剤粒子を包被し、そして担体上に被覆されており、該薬剤が、水溶液中で室温で約２分以内に最高６５％、好ましくは最高５０％遊離するが、０．１ＮＨＣ１中３８℃では、最大２０分、好ましくは最大１５分以内に７０％以上、好ましくは８０％以上遊離する、該調製物。
２．前記マトリックスが好ましくは少なくとも一種の、融点が３０から４５℃、特に好ましくは３２から３５℃の間の脂肪酸エステルおよび／またはワックスを含有する、請求項１に記載の調製物。
３．前記マトリックスが少なくとも一種のセルロース誘導体、好ましくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、または酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含有する、請求項１または２に記載の調製物。
４．前記担体物質がマンニトール、ンルピトール、サッカロース、ラクトース、アエロジル、デンプン、ポリビニルピロリドンの内の少なくとも一種、または、アルギン酸、クエン酸、酒石酸、またはアジピン酸を例とする特に食用になる有機酸、あるいはさらに少なくとも一種のアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の炭酸塩および／または炭酸水素塩のような沸騰システムの成分を一種または数種含有する、請求項１から３のいずれかに記載の調製物。
５．錠剤１個あたりあるいは顆粒剤１用量あたり、前記薬剤が６０ｍｇ未満、好ましくは１０ｍｇ未満、前記マトリックスが、前記薬剤の１から１０倍量、好ましくは３から５倍量含有されている、請求項１から４のいずれかに記載の調製物。
６．ロペラミドを例とする下痢治療用薬剤用に、体内の電解質の損失を補うためのアルカリ金属塩および／またはアルカリ土類金属塩、好ましくはその有機塩、および塩化物の混合物および用量をさらに含有する、請求項１から５のいずれかに記載の調製物。
７．前記マトリックスがδ−グルコノラクトン、クエン酸、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩の内の少なくとも一種を含有する、請求項１から６のいずれかに記載の調製物。
８．少なくとも一種のポリメタクリル酸エステル、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ単独またはＥｕｄｒａｇｉｔＳとの混合物を含有する、請求項１から７のいずれかに記載の調製物。
９．前記調製物を製造する方法であって、前記薬剤を前記マトリックスと共に共通の溶媒に、好ましくは加熱して溶解させ、この溶液を（薬剤とマトリックスとの合計の１重量部に対して）１０から５０重量部、好ましくは２０から４０重量部の中性の担体上に均一に塗布し、そして乾燥させ、次に、得られた顆粒を、他の沸騰成分および／または崩壊成分、および香料などと混合し、必要に応じてプレスして錠剤にする、方法。