FI110353B - Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi pore- ja/tai hajoamistabletin tai pikarakeiden muodossa - Google Patents

Description

110353

Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi pore- ja/tai hajoamis-tabletin tai pikarakeiden muodossa - Förfarande för framställning av ett far-maceutiskt preparat i form av en brus- och/eller upplösningstablett eller snabbupplösande granulat 5

Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka valmiste on pore- ja/tai hajoamistabletin tai pikarakeiden muodossa, jossa on vähintään yksi makua ärsyttävä tehoaine ja vähintään yksi tehoaineen vapautumista hidastava matriisi.

10 Tähän asti on pikasysteemien, kuten esim. poretabletit ja -rakeet, samoin kuin liukoiset systeemit, valmistaminen rajoittunut maultaan neutraaleihin tehoaineisiin. Lisääntyvässä mitassa vaaditaan kuitenkin myös sellaisia tehoaineita muokattavaksi liukoiseen pikasysteemiin, joka ärsyttää makuhermoja, erityisesti kun niiden maku on erittäin kirpeä. Esimerkkejä tähän ovat dimenhydrinaatti, kodeiini, loperamidi, 15 diklofenaakki, aselastiini, loperamidoksidi, domperidon, cisaprid, parasetamoli ja monet muut.

! Vaikeuttavaa sellaisen tehoaineen kokoamisessa on lisäksi, että useimmissa pore tableteissa, joiden suurimman osan paino on 2-4 g, voi suhde tehoaine-porerakeet mennä suuruusjärjestykseen 1:1000. Tämä antaa kitkeryysongelman ohella lisäksi 20 vielä vaikeasti hallittavan tehoaineen tasaisen jakeluongelman.

- ♦

Jotta naamioidaan eräs, tosin myös kitkerältä maistuva, pääasiassa "raapiva" tehoaine, nimittäin ibuprofeeni, on jo EP-B1-0181564:ssä ehdotettu, että tehoaine ympä-. röidään fumaarihapolla ja hydrokolloidilla. Vesipitoisessa liuoksessa peittää päällys happaman maun merkityksettömästi; tätä peittämistä auttavat myös hydrokolloidit *:*’ 25 hieman, toimivat pääasiassa suspensioapuaineena. Joka tapauksessa ei tämä päällys voi estää ibuprofeenin tai toisen, voimakkaamman makua ärsyttävän tehoaineen vapautumista muutaman minuutin aikana, sillä aikaa kun se seisoo valmistetussa liuoksessa ennen juomista.

, · Lisäksi on purutabletteihin, esim. EP-A-212.641:ssä jo ehdotettu, dimenhydrinaat- 30 tia, niin sanottu makua ärsyttävä aine - liitettävän polymetakryylihappoesterimatrii-siin, esim. Eudragit S:ään, naamioimaan, minkä myös uskotellaan onnistuvan. Epäilemättä tällöin ei otettu huomioon, että Eudragit S happamassa ympäristössä on huonosti liukeneva ja siksi vapauttaa tehoaineen vasta suolessa, mikä saattaa olla hyväksyttävää dimenhydrinaatille (vain yksittäistapauksissa), mutta ei tehoaineille, 2 110353 jotka pitäisi vapauttaa vatsan happamassa ympäristössä. Tämä liuos yksin karsiutuu siksi myös esim. poretableteista.

Esillä olevan keksinnön tavoitteena on ratkaista edellä mainitut ongelmat. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaati-5 musten tunnusmerkkiosissa.

Tavoiteltu päämäärä saavutetaan vasta, kun matriisi on perusteellisessa seoksessa tehoaineosan kanssa tai ympäröi tämän ja on kiinnitetty kantajaan, jolloin valmiste vapautuu vesipitoisessa liuoksessa huoneenlämpötilassa noin 2 min kuluessa, korkeintaan 65, edullisesti korkeintaan 50 % tehoaineesta, kuitenkin maksimaalisesti 10 20, edullisesti maksimaalisesti 15 min kuluessa 0,1 n HCl:ssä 38 °C:ssa enemmän kuin 70, edullisesti ainakin 80 % tehoaineesta.

Siten ovat edellä mainitut ongelmat ensimmäisen kerran yllättäen saaneet kosketuksen, etenkin jos matriisissa on ainakin yksi rasvahappoesteri ja/tai vaha, edullisesti sulamispisteen ollessa 30-45, erityisesti 32-35 °C. Siinä voi olla esimerkiksi ainakin 15 yksi selluloosajohdannainen, edullisesti hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti (HPMCP), selluloosa-asetaattiftalaatti (CAP), selluloosa-asetaattibutyraatti (CAB), erityisesti ainakin polymeta-akryylihappoesteri, edullisesti Eudragit L yksin tai seoksena Eudragit S:n kanssa.

·' Kantaja-aine valitaan erityisesti ainakin yhdestä, aineista manniitti, sorbiitti, sakka- :. . * 20 roosi, maitosokeri, Aerosil, tärkkelys, polyvinyylipolypyrrolidoni tai myös yhdestä tai useammasta poresysteemin ainesosasta, kuten erityisesti syötävä, orgaaninen ·' happo, esimerkiksi algiinihappo, sitruunahappo, viinihappo tai adipiinihappo, tai myös ainakin alkali- ja/tai maa-alkalikarbonaatti ja/tai -bikarbonaatti.

;,,' Erityisesti makua ärsyttävää ja orgaanisiin liuottimiin tai liuotinaineseoksiin, esim.

•; · ’ 25 alkoholiin, ketoniin tai kloorattuun hiilivetyyn liukoista, tehoainetta on määränä, jo- ’ ·.: ka on alle 60, edullisesti alle 10 mg, matriisia määränä, joka on 1-10-, edullisesti 3- : ”': 5-kertainen tehoaineen määrästä tablettia tai raeannosta kohti.

: *· Tehoainetta varten ripulin hoitoon, kuten esim. loperamidi, sisältää valmiste lisäksi ‘ ·; kehon elektrolyyttihäviön korjaamiseen palvelevan seoksen ja määrän alkali- ja/tai 30 maa-alkalisuoloja, ensi sijassa orgaanisia suoloja, samoin kuin klorideja.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä liuotetaan tehoaine matriisin kanssa yhteiseen liuotinaineeseen - edullisesti jonkin verran kohotetussa lämpötilassa - ja levitetään liuos 10-50, edullisesti 20-40 paino-osaan (1 paino-osaan tehoaineen ja matriisin 3 110353 summasta sovitettuna) neutraalista kantaja-aineesta tasaisesti ja kuivataan. Sen jälkeen sekoitetaan saavutettu raestustuote muiden pore- ja/tai hajaantumiskomponent-tien, samoin kuin aromien ja sen kaltaisten kanssa ja mahdollisesti puristetaan tableteiksi.

5 Keksintö osoittautuu oikeaksi valmisteissa, joissa on hyvin vähäiset tehoaineannok-set, esim. alle 50, erityisesti alle 10 mg/tabletti tai annospussi.

Menetelmä riippuu olennaisesti siitä, että tehoaine liukenee etupäässä orgaaniseen liuottimeen yhdessä ei-vesiliukoisen tai veteen huonosti liukenevan aineen kanssa, kuten esim. selluloosajohdannainen ja/tai rasvahappoesteri tai vaha, esim. glyseri-10 dillä kyllästetty rasvahappo, joka mahdollisesti sulatetaan edeltäpäin, mikä lisäksi edullisesti tapahtuu noin 38-40 °C:ssa. Sitten tämä liuos jaetaan kantajalle ja liuotinaine haihdutetaan. Kantajana voi toisaalta olla kyse neutraaleista kantaja-aineista, kuten manniitti, sorbiitti, sakkaroosi tai laktoosi, toisaalta kuitenkin myös aerosilistä tai riisitärkkelyksestä. Toisaalta voivat kuitenkin myös yksittäiset osat poresystee-15 missä tai tämä kokonaan toimia kantajana, esim. algiinihappo, sitruunahappo, alka-libikarbonaatti tai -karbonaatti, jne.

Tehoaineen huomataan sitten olevan jakeluystävällinen joko poresysteemiin, osaan » · .: siitä tai neutraaliin kantajaan, on kuitenkin upotettu selluloosajohdannaiseen ja/tai •. glyseridillä kyllästettyyn rasvahappoon, joka on siten formuloitu, että tehoaineen : 20 vapautuminen on kylliksi keksinnön mukaisille olosuhteille, tämä tarkoittaa että eri- ; tyisesti suurimmaksi osaksi vasta kohotetussa lämpötilassa vatsassa vapautetaan tai ! * « 1 ; erityisissä, toivotuissa tapauksissa vasta suolialueen läpi kulussa voidaan resorboi- ‘ da.

: Mahdollisia matriisimateriaaleja - erityisesti yhdistelmänä rasvahappojen tai vaho- *. 25 jen kanssa - ovat selluloosa-asetaattiftalaatti (CAP), selluloosa-asetaattitrimellitaatti (CAT), selluloosa-asetaattibutyraatti (CAB). Keksinnön mukaisessa mielessä jokai-': nen seos on ideaali, esimerkiksi myös kevyt- ja kovaparafiinit, tai vastaavista syn- .,.: teettisistä tuotteista, jotka 2 min kuluttua pH>3-4 ja huoneenlämpötilassa eivät vielä : . tai vain vähäisen, pH<2-3 ja 38 °C 15 min kuluttua kuitenkin nopeasti ja suurin piir- . ·, ; 30 tein liukenevat, mahdollisesti myös polymetakryylihappoesteri(seos).

Tehoaine, joka on upotettu kantajan pintaan matriisissa ja jaettu, on hienosti jakaantuneessa muodossa suspendoituna poresysteemin ja kantajan hajottua. Jos aerosil on kantajana, silloin se ei kuitenkaan hajoa poresysteemissä. Kuitenkin saavutetaan hienosti jakaantuneiden, suspendoitujen, mutta upotettu muoto, hajoamisen kulun i 4 110353 aikana ja juomisen aikana maun naamiointi selvästi ilman, että partikkelit, joissa on tehoainesisältöä, kiinnittyvät lasin reunaan. Suuren adsorptiokyvyn seurauksena tullaan toimeen myös olennaisesti vähäisemmällä painomäärällä - kuten myöhemmin esimerkeissä vielä näytetään - kuin jos esim. manniitti tai sen kaltainen toimii 5 kantajana.

j

Toisaalta ei myös kuitenkaan tapahdu keksinnön mukaisen systeemin kautta muuten tavallista useamman tunnin viivästymistä, vaan tehoaine vapautetaan suhteellisen nopeasti, tämä tarkoittaa alkaen, vain osittain, aikaisintaan 2-4 min poresysteemissä, viimeistään kuitenkin 10, äärimmäisessä tapauksessa 15-20 min kuluttua, sitten kui-10 tenkin jälleen suurin piirtein vatsa- tai suolialueella. Tämä erottaa keksinnön selväs ti tämänhetkisistä viivästystuotteista. Nämä palvelevat sellaista tarkoitusta, että saavutetaan viivästynyt tehoaineen vapautuminen useamman tunnin ajan siten, että yhdellä ainoalla annostuksella saavutetaan pidempi vaikutusaikajakso.

Rasvahappoestereiden sisäänrakentaminen tapahtuu etupäässä lämpötiloissa, jotka 15 ovat sen sulamispisteen yläpuolella. Sekoitetaan esimerkiksi orgaaniseen liuotti-meen liuenneet aineet sulaneen rasvahappoglyseridin kanssa ja mahdutetaan tämä jakaantunut kompleksi Aerosiliin. Sitten liuotinaine kuivataan ja lisätään kuivattu, ; : : poreseoksen vapaasti virtaava tuote, tai levitetään se liuotinaineen kanssa samanai- ' ” kaisesti poreseoksen päälle ja haihdutetaan se sieltä.

!. 20 Tällä tavoin saadaan vahvistettu maun naamiointi, mutta myös nopeutettu vapautu- * ’ ; minen vatsassa, koska rasvahappoglyseridi sulaa ja vapauttaa koko kompleksin heti •;;j lämmössä.

Nyt on useimmilla makua ärsyttävillä, erityisesti kitkerillä aineilla "havaintokyn-. · : nys". Loperamidilla ei esimerkiksi puolta mg tunneta vielä kitkeräksi, 1 mg:ssa on . · ·. 25 kitkeryys vielä siedettävää, 2 mg:ssa on se useimmille henkilöille jo sietämätöntä.

Keksinnön mukaisesti ehdotetaan nyt systeemeitä, joissa välittömästi poreillessa korkeintaan juuri vielä siedettävä osa tehoaineesta vapautetaan; loppumäärän vapautuminen tapahtuu kuitenkin sitten voimakkaasti ajallisesti viivästyneenä tai ' ‘ antautuu vatsa- tai suolialueella olevassa pH- ja lämpötilaolosuhteissa.

I > · 30 Esimerkki 1

Myös dimenhydrinaattia voidaan työstää vastaavalla tavalla Eudragit L:n ja Eudra-git S:n seoksella. Jotta vapautumista ei varmastikaan viivästetä liikaa, voidaan siinä tapauksessa vesiliukoisia aineita liittää mukaan, jotka näennäisesti lävistävät muo 5 110353 dostuneen polymeerisen pidätystuotteen. Tällä tavoin voidaan tehoaine helpommin liottaa pois, vielä ennen kuin matriisi itse on liuotettu harkoksi.

2 paino-osaa dimenhydrinaattia liuotetaan 3 paino-osan kanssa Eudragit L:ää ja 3 paino-osan kanssa Eudragit S:ää seoksessa, jossa on 35 paino-osaa alkoholia ja 5 10 paino-osaa isopropanolia. Liuokseen liuotetaan lisäksi, kulloisenkin toivotun va pautumisen mukaan, 1-3 paino-osaa ksyliittiä tai glukonihappo-deltalaktonia. Siihen tuodaan 200 paino-osaa sorbitolia ja 60 °C:ssa - ensi sijassa sekoittamalla tyhjössä -vapautetaan liuotinaineesta.

Tämä välituote, jossa on noin 5 paino-% tehoainetta, tuodaan nyt poresysteemiin, 10 jolloin muodostunut poresuspensio huolimatta huomattavan kitkerästä dimenhyd-rinaatin mausta on neutraali maultaan.

Jotta saavutetaan vielä parempi liukoisuus tai tehoaineen suspensio, voidaan liuokseen tuoda vielä (noin 10-40 paino-% korvatusta Eudragit-määrästä) natriumklori-dia tai glukonihappo-deltalaktonia tai sitruunahappoa, jotta systeemi muotoillaan 15 läpäisevämmäksi. Erikoisissa tapauksissa on myös mahdollista seostaa päällystys-kerros alkalikarbonaatilla tai -bikarbonaatilla, jotka reagoivat happojen kanssa, jotta . ’: ‘: lävistetään naamiointi tällä tavoin ja tehdään läpäisevämmäksi.

, . Esimerkki 2 * · * * i’ Edetään kuten esimerkissä 1, sekoitetaan vain 20 paino-osaa dimenhydrinaattia ··· 20 5 paino-osan kanssa Eudragit L:ää ja 50 paino-osan kanssa Witepsol H32:ta ja levitetään 30 paino-osaan aerosilin päälle. Vapautuminen huoneenlämpötilassa 2 min kuluttua on vielä enemmän viivästynyt, mikä nopeutuu 38 °C:ssa keinote- . koisessa mahanesteessä.

• » « * · · ...·* Esimerkki 3 • * · '; ': 25 Loperamidi toimii ripulin hoidossa. Ripulissa on osoitettu, että otetaan samanaikai- '···' sesti tai jälkeenpäin nimenomaan elektrolyyttisisältöisiä nesteitä, jotta kompensoi- •' >.. daan elektrolyytti- ja vesihäviö kehossa. Helposti mieleen tuleva ajatus yhdistää lo- ;| peramidi sellaisten juomien kanssa on tähän mennessä rauennut tehoaineen äärettö män kitkeryyden takia. Myös tässä havaittiin, että elektrolyyttien optimaalinen 30 saanti - jolloin pääasiallista on natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumionien samoin kuin myös natriumkloridin saanti - voi tapahtua elektrolyytti-poretabletin kautta, joka edullisesti muodostuu seuraavalla tavalla: 6 110353 2 paino-osaa loperamidia liuotetaan 1,5 paino-osan kanssa Eudragit L:ää seoksessa, jossa on sama paino-osa alkoholia, asetonia ja isopropanolia 40 °C:ssa ja levitetään 200 paino-osaan sorbiittia. Tämä tapahtuu ensi sijassa tyhjössä sekoittamalla; sen jälkeen kuivataan. Syntynyt rakeistettu tuote sekoitetaan poresysteemin kanssa, jolla 5 on seuraava koostumus: 153 paino-osaa kaliumbikarbonaattia (vastaten 60 mg K) 50 paino-osaa kalsiumkarbonaattia (vastaten 20 mg Ca) 150 paino-osaa natriumkarbonaattia (vastaten 65 mg Na) 565 paino-osaa natriumbikarbonaattia (vastaten 220 mg Na) 10 165 paino-osaa natriumkloridia (vastaten 100 mg Cl) 91 paino-osaa magnesiumoksidia (vastaten 50 mg Mg) 2180 paino-osaa sitruunahappoa

Valmis seos voidaan vielä varustaa sopivilla makeutusaineilla ja aromeilla ja joko täyttää annospusseihin tai puristaa tableteiksi, joissa on 2 mg loperamidia/tabletti. 15 Jos jälkimmäinen tapahtuu, seurataan tarkoituksenmukaisesti CH-A-662926:ssa tai EP-A-272312:ssa kuvattua menetelmää, jonka sisältö tämän kuvauksen puitteissa ilmoitettuna on voimassa.

•: Esimerkki 4 » ·

Erilaisten matriisi- ja kantajamateriaalien vertailu • · 20 Seuraavissa esimerkeissä ovat määrätiedot käsitettävä mg/tabletti. Kaikissa tapauk- ' . sissa liuotetaan 2 mg loperamidia yhdessä matriisi-materiaalin kanssa 30 mg:aan seosta, jossa on samat osat alkoholia, asetonia ja isopropanolia noin 40 °C:ssa ja . . viedään kantajalle. Tämä tapahtuu ensi sijassa tyhjössä sekoittamalla; sen jälkeen kuivataan. Syntynyt rakeistettu tuote sekoitetaan elektrolyytti-poresysteemin kans- * · ·;·’ 25 sa, jolla on seuraava koostumus: » » t « i * ,···,* 165 natriumkloridi • « 149 kaliumbikarbonaatti i ’ * 154 kalsiumlaktaatti .' ; 333 magnesiumsitraatti 30 722 natriumbikarbonaatti 500 glukoosi 1900 sitruunahappo i 7 110353

Kalsium- ja magnesiumsuolat - koska tableteissa pitäisi olla myös glukoosia - rakennetaan stabiliteettisyistä orgaanisten suolojen muotoon.

Kun edellä olleissa ja seuraavissa esimerkeissä on puhe vapautumisesta 2 min kuluttua tai 15 min kuluttua, niin tämä tarkoittaa aina seuraavaa: 5 2 min: 2 tablettia liuotetaan 200 ml:aan H20:ta huoneenlämpötilassa; 2 min kuluttua laimennetaan 50 ml liuoksesta 50 ml:lla H20:ta ja suodatetaan; suodoksesta tutkitaan vapautuneen tehoaineen sisältö (%:na).

15 min: 2 tablettia liuotetaan 200 ml:aan 0,1 n HCl:ää (keinotekoinen mahaneste) 38 °C:ssa ja pidetään 15 min tässä lämpötilassa; sen jälkeen laimennetaan 50 ml liu-10 oksesta 50 ml:lla 0,1 n HCl:ää ja suodatetaan; suodoksesta tutkitaan vapautuneen tehoaineen sisältö (%:na).

Negatiiviesimerkki

On osoittautunut, että Eudragit S yksin, joka liukenee pH:ssa >7, tai HPMCP (hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti) tosin naamioi hyvin (vapautuminen 2 min 15 kuluttua vain 8,15 % kantajan mukaan, jonka laatu tuo osittain erittäin vaihtelevia :: : tuloksia), mutta happamassa mahanesteessä jopa 15 min kuluttua vapauttaa liian :vähän (12-50 %); tehoaineen pääosa vapautetaan vasta alkalisessa suoliympäristös-sä.

» » ‘ j Seokset, joissa on Eudragit S:ää Eudragit L:n kanssa ja/tai HPMCP:tä, pidättävät ;;; 20 tosin hieman paremmin, mutta yhä riittämättömästi. Myös yritys läpäistä Eudragit < • ‘ S-matriisi vaihtelevilla määrillä liukoisia aineita, jotta saadaan parempi vapautumi nen, ei tuo toivottua tulosta.

I · « t > » , “. Eudragit E yksin, joka on happoliukoinen, laskee jo 2 min kuluttua 75-90 % tehoai- t neesta vapaaksi ja ei tule siksi kyseeseen. Myös muiden Eudragitien seoksessa on I · 25 vapautuminen 2 min kuluttua yhä liian korkea.

»

Eudragit L yksin liukenee pH:ssa >5,5; vaikutus on hyvin määrästä riippuvainen: 2-, 3 Eudragit L:ää vapauttaa myös 15 min kuluttua vain 50-60 % vapaaksi.

Positiivinen esimerkki

Keksinnön mukaisesti asetettuun tehtävään liuoksen olennaiseen parannuksen pääs-30 tään - kuten jo edellä mainittiin - yllättäen rasvahappoesterin kautta, erityisesti gly-seridillä kyllästetyllä rasvahapolla (Adeps solidus/Adeps neutralis, esim. Witepsol 8 110353 H32(R), firman Dynamit Nobel rekisteröity tavaramerkki, seuraavassa lyhyesti "Wi 32"), joka sulaa alle 45, edullisesti alle 35 °C:ssa, edullisesti yhdistelmänä edellä mainittujen matriisimateriaalien kanssa, erityisesti selluloosajohdannaiset, mahdollisesti myös polymeta-akryylihappoesterit, kuten esim. Eudragit L (seuraa-5 vassa lyhyesti "Eu L"). Tällöin vaikuttavat rasvahapot tai vahat tai steariiriinihapot yksin tosin myös jo keksinnöllisessä mielessä, mutta ei vielä optimaalisesti. Niitä täytyy käyttää suuremmassa määrin, mikä ei kiinteälle suuhun tarjottavalle muodolle ole mikään ongelma. Vesiliukoisessa suspensiossa on sen kaltaisilla naamioiduilla tehoaineosilla taipumus kellua tai upota, mikä kuitenkin todennäköisesti saa-10 daan otteeseen.

Sulamispiste tunnetusti lisäksi myös laskee emulaattorien, kuten esim. myglioli tai lesitiini, kautta. Nämä toimivat myös suspension apuaineena, kuten lisäksi myös propyleeniglykoli (seuraavassa lyhyesti "Prop.glyk."), polysorbaatti (Tween(R)), al-kyyliaryylipolyglykolieetteri (Eumulgin(R)), jne.

15 Esimerkki Kantaja Matriisi 2 min 15 min 4.0 200 manniitti 10 Wi 32 0,1DOSS 50 90 4.1 200 manniitti 7,5 Wi 32 2 HPMCP 40 92

. .: 4.2 200 manniitti 7,5 Wi 32 2 CAT

·. 0,375 Eumulgin 47 92 ‘ ’ 20 4.3 200 manniitti 7,5 Wi 32 2 Aerosil : 2 EuL 39 100 t * 1; ; 4.4 50 riisitärkkelys 7,5 Wi 32 2 Eu L 49 91 4.5 20 Aerosil 7,5 Wi 32 2 Aerosil :* 25 2 Eu L 0,075 Tween 47 98 ' ,t4.6 15 Aerosil 7,5Wi32 , ' : 5 riisitärkkelys 2 Eu L 62 (*)94

.. ’ 4.7 20 Aerosil 5 Wi 32 3 Eu L

0,05 Prop.glyk. 50 100 • 30 4.8 50 Algiinihappo 5Wi32

: 3 EuL

0,05 Prop.glyk. 36 86 4.9 100 riisitärkkelys 5 Wi 32

3 Eu L

35 0,05 Prop.glyk. 33 93 9 110353 (*) Ensin tuodaan Aerosil liuokseen, sitten lisätään tärkkelys; maistuu jo nyt paljon vähemmän kitkerältä.

Esimerkki Kantaja Matriisi 2 min 15 min 4.10 200 sakkaroosi 5 Wi 32 1,5 Eu L 38 85 5 4.11 200 sitruunahappo 5Wi321,5EuL 45 92 | 4.12 20 Aerosil 5Wi32 3 HPMCP 60 96 ! 4.13 200 sorbiitti 1,5 EuL 55 70 4.14 3379 elektrolyytti- poresysteemi 10 Kuten esimerkeistä 4.10 ja 4.11 nähdään, voidaan vähentää suhteellisen helposti liukoisten kantajien, kuten sakkaroosi tai sitruunahappo, Aerosilissä kantajana käytettyä Eudragit-määrää huomattavasti, nimittäin puoleen, jotta saavutetaan sama vapautuminen.

1,5 Eudragit L yksin vapauttaa 2 min kuluttua 55 % ja on täten ylimmällä sietorajal-15 la; 15 min kuluttua on yhä vain 70 % tehoaineesta vapautettu, mikä vastaa alempaa sietorajaa.

• : Aivan samalla lailla kuten Witespsol (R), vaikuttaa hydrattu risiiniöljy (Cutina HR(R)), erityisesti valmistamiseen ilman poresysteemiä; maapähkinävoi (Oleum

Arachidis hydrogenatum); kaakaovoi (enemmistönä Oleo-Palmito-steariini); va- I · 20 laanpäärasva (valaanrasva = palmitiinihappoetyyliesteri); glyseriinimonodistearaatti .', ’. (esim. Imwitor(R) 900); polyoksietyleenipalmitaatti; triglyseridisekaiset rasvahapot tai polyetyleeniglykolit; kulloinkin 5 mg siitä 3 mg:n kanssa Eudragit L:ää . ; 20 mg:aan Aerosiliä, vapautuu 2 min kuluttua 40-60 %, 15 min kuluttua 70-96 % • » · tehoaineesta.

t . · : 25 Kuten esimerkistä 4.14 on nähtävissä, voidaan suuremmassa määrässä elektrolyytti- , · · · ’ poresysteemiä joissakin tapauksissa loperamidilla myös naamioinnista luopua.

. Esimerkki 5 ' ’: Diklofenaakki-natrium on hyvin helposti veteen liukeneva. Liuotetaan siitä 1 paino- osa 7,5 paino-osaan vettä ja liuokseen tuodaan sekoittimessa ja taikinanvaivaimessa 30 30-60 °C:ssa 5 paino-osaa algiinihappoa. Lisätään sitten 0,3 paino-osaa sitruuna- happojauhetta. Algiinihappo toimii tässä sekä kantajana että myös - granulaatin pinnalla - matriisina; muodostuu vapaasti virtaava jauhe. Tämä kuivataan - edulli 10 110353 sesti tyhjössä - alle 1 %jäännöskosteuteen, siivilöidään 0,5 mm siivilän läpi ja lisätään tavalliseen poreseokseen.

Jos esimerkiksi 2-4 g:aan sellaista poreseosta pitäisi lisätä 25 mg diklofenaakki-natriumia, niin keksinnön mukaisesti tuotetusta, makuneutraalista diklofenaakki-5 kompleksista on 157,5 mg tarpeen, määrä, joka jakaantuu vaikeuksitta tasaisesti hyvin luotuun poreseokseen. Liukenemisen jälkeen se maistuu neutraalilta, kun taas diklofenaakki-natrium osoittaa äärettömän kitkerän maun.

Esimerkki 6

Edetään kuten esimerkissä 5, vain 25 paino-osaa diklofenaakki-natriumia liuotetaan 10 kutakin 5 paino-osan kanssa Eudragit L:ää ja Witepsol H32:ta 50 paino-osaan etanolia ja 20 paino-osaan vettä ja levitetään 20 paino-osaan Aerosiliä, samalla kun lopuksi liuotinaine haihdutetaan. Veteen syntyy kaunis, ei kitkerältä maistuva liuos; varmuus vähemmästä vapautumisesta 2 min kuluttua ja suuremmasta vapautumisesta 15 min kuluttua on parantunut, i 15 Esimerkki 7

Erilaisissa kodeiinivalmisteissa, jopa yhdessä muiden tehoaineiden kanssa, on sen : kitkerä maku epätavallisen häiritsevä. Teoreettisesti voitaisiin kodeiini työstää sa- : · maila lailla kuin esimerkeissä 5 ja 6 mainittu diklofenaakki. Tässä on kuitenkin toi- ; : nen menettely kuin on osoittautunut tarkoituksenmukaiseksi.

20 1 paino-osa kodeiini-emästä liuotetaan 1 paino-osan kanssa Eudragit S:ää ja 1 pai- ’ no-osan kanssa Eudragit L:ää 20 paino-osaan alkoholia. Liuos levitetään 100 paino- osaan rakeistettua mannitolia (raekoko 0,2-0,4 mm) ja haihdutetaan liuotinaine, es-:: tämään jakaantumiserot edullisesti sekoittamalla tyhjössä. Lopputuote siivilöidään 1 mm silmukkasihdin läpi, jolloin myöhempää annostelua varten täytyy käyttää 1 pai-•. : 25 no-osa kodeiiniemästä, 13 paino-osaa seosta yhteen poretablettiin. Kodeiini kadot- .···. taa porejuomassa kitkeryytensä täysin ja vapautetaan siitä huolimatta 15-20 min ’ ^ ‘ kuluttua 37 °C:ssa.

Esimerkki 8

Edetään kuten esimerkissä 7, vain 26 paino-osaa 74 %:sta kodeiinifosfaattia liuote-30 taan 5 paino-osan kanssa Eudragit L:ää, 7,5 paino-osan kanssa Witepsol H32:ta ja 2,5 paino-osan kanssa polysorbaattia (paremman suspension takia) seokseen, jossa oli kutakin 100 paino-osaa, vettä, etanolia, asetonia ja isopropanolia ja levitetään u 110353 20 paino-osaan Aerosiliä. Lopuksi liuotinaine haihdutetaan. Täten parantuu varmuus kodeiinin vähemmästä vapautumisesta 2 min kuluttua tai suuremmasta vapautumisesta 15 min kuluttua.

Edellä olleista esimerkeistä nähdään, että riippuu suuresti tehoaineesta ja kantajasta, 5 kuinka paljon täytyy käyttää matriisia, millä koostumuksella, jotta saavutetaan sopiva naamiointi tai vapautuminen.

Claims (10)

12 110353

1. Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka valmiste on pore-ja/tai hajoamistabletin tai pikarakeiden muodossa, jossa on vähintään yksi tehoaine jolla on ärsyttävä maku ja vähintään yksi tehoaineen vapautumista hidastava matrii- 5 si, tunnettu siitä, että tehoaine liuotetaan matriisin kanssa, joka on veteen liukenematon tai huonosti liukeneva, samaan, pääasiallisesti orgaaniseen liuotinaineeseen, edullisesti hieman kohotetussa lämpötilassa, liuos levitetään 10-50, edullisesti 20-40 paino-osaan (perustuen 1 paino-osaan tehoaineen ja matriisin summasta) neutraalia kantajamateriaalia tasaisesti ja kuivataan liuotinaineen poistamiseksi, jolloin 10 saatu rakeistettu tuote sekoitetaan muiden pore- ja/tai hajoamiskomponenttien, aromien ja sen kaltaisten kanssa ja mahdollisesti puristetaan tableteiksi, jolloin valmiste vapauttaa vesipitoisessa liuoksessa huoneenlämpötilassa noin 2 min kuluessa korkeintaan 65 %, edullisesti korkeintaan 50 %, tehoaineesta, kuitenkin enintään 20 min kuluessa, edullisesti enintään 15 min kuluessa, 0,1 N HCl:ssä 38 °C:ssa 15 enemmän kuin 70 %, edullisesti vähintään 80 % tehoaineesta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisissa on ainakin yksi rasvahappoesteri ja/tai vaha, jonka sulamispiste on edullisesti 30-45 °C, erityisesti 32-35 °C. • · « · • ·

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matrii- 20 sissa on ainakin yksi selluloosajohdannainen, edullisesti hydroksipropyylimetyyli- « · selluloosaftalaatti (HPMCP), selluloosa-asetaattiftalaatti (CAP), selluloosa- : .* asetaattitrimellitaatti (CAT) tai selluloosa-asetaattibutyraatti (CAB). « · ♦ ♦ * · ·

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantaja-aine sisältää ainakin yhden aineista manniitti, sorbiitti, sakkaroosi, . . 25 maitosokeri, Aerosil, tärkkelys, polyvinyylipolypyrrolidoni tai yksi tai useampi po-resysteemin ainesosista, kuten erityisesti syötävä, orgaaninen happo, esimerkiksi ai- • · ·;·’ giinihappo, sitruunahappo, viinihappo tai adipiinihappo tai myös ainakin yksi alka- i : ; li-ja/tai maa-alkalikarbonaatti ja/tai-bikarbonaatti. • · · • ·

5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu sii-30 tä, että tehoainetta sekoitetaan määränä, joka on alle 60 mg, edullisesti alle 10 mg, :, * · · matriisiin, jonka määrä on 1-10 kertaa, edullisesti 3-5 kertaa tehoainemäärä tablettia tai raeannosta kohti.

6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, jossa tehoaine on tarkoitettu hoitamaan ripulia, kuten esim. loperamidi, tunnettu siitä, että li 13 110353 saksi lisätään seos, joka toimii elektrolyyttihäviön korjaamiseksi kehossa, ja jokin määrä alkali- ja/tai maa-alkalisuoloja, edullisesti orgaanisia suoloja, samoin kuin klorideja.

7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu sii-5 tä, että matriisissa on lisäksi ainakin yksi aineista glukonihappo-deltalaktoni, sitruunahappo, alkali- tai maa-alkalikarbonaatti tai -bikarbonaatti.

8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään ainakin yksi polymetakryylihappoesteri, edullisesti Eudragit L yksin tai seoksena Eudragit S:n kanssa.

10 Patentkrav