"Compositions d'antibiotiques du type virginiamycine
pour administration orale" <EMI ID=1.1>
La présente invention a pour objet des nouvelles compositions à base d'antibiotiques de type depsipeptidique et lactone macrocyclique appartenant au groupe de la virginiamycine, à savoir, la virginiamycine elle-même, la mikamycine, l'ostréogrycine, la vernamycine, la pristinamycine et autres analogues (P. Crooij
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leur administration par voie orale et leur procédé de préparation.
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se caractérisent notamment par une saveur extrêmement amère qui constitue un inconvénient majeur pour la préparation de poudres
ou de sirops qui sont les formes habituelles d'administration orale aux enfants en bas âge.
Pour masquer le goût désagréable d'un principe actif dans une poudre ou un sirop, on a recours à l'addition d'agents édulcorants et/ou aromatisants et, dans le cas de poudres, on peut également utiliser les techniques d'enrobage qui fournissent des microgranules ou des microcapsules.
Dans le cas des antibiotiques du groupe de la virginiamycine, on constate que l'amertume ne peut pas être entièrement masquée par l'addition d'agents édulcorants ou aromatisants.
Dans la préparation de poudres, on n'obtient pas de résultats entièrement satisfaisants par granulation d'une masse dans laquelle on a préalablement dispersé le principe actif en question car, dans une telle formulation, le principe actif se trouve dispersé uniformément non seulement à l'intérieur des microgranules mais également à leur surface de sorte que la quantité, même faible, d'antibiotique se trouvant en surface est suffisante
pour communiquer son amertume à la composition.
Un autre procédé de préparation d'enrobage de poudre est connu sous le nom de procédé de microencapsulation (Theory and Practice of Industrial Pharmacy, édité par Léon Lachman et autres, Lea & Febiger, Philadelphie, U.S.A., 1970).
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matière d'enrobage est fixé par sa compatibilité avec le principe actif et par sa faculté de fournir avec le principe actif des microcapsules qui ne se prennent pas en masse. Enfin, les microcapsules obtenues doivent se déliter dans l'organisme pour permettre la libération du principe actif.
On constate que les antibiotiques cités ci-avant sont incompatibles avec un grand nombre de matériaux couramment utilisés
A
dans le procédé de microencapsulation; tel est le cas par
exemple avec la cire de carnauba, l'alcool stéarique, la cire
de polyéthylène, la cire d'abeille, l'huile de palme hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'alcool cétylique et le polyéthylène glycol. Des matériaux d'enrobage tels que la cire de paraffine et le beurre de cacao sont compatibles avec ces antibiotiques mais le mélange ne permet pas de fournir des microcapsules qui ne se prennent pas en masse. Enfin, la cire
de spermaceti est compatible avec ces antibiotiques et permet d'obtenir des microcapsules,mais ces microcapsules ne se
délitent pas dans l'organisme, à cause de l'insolubilité de ces antibiotiques dans l'eau.
Nous avons trouvé que, par addition d'une certaine quantité d'un certain agent tensioactif au mélange antibiotique/cire de spermaceti avant microencapsulation, il est possible d'obtenir des microcapsules qui,non seulement se délitent dans l'organisme et par là libèrent l'antibiotique, mais encore le libèrent au niveau de l'estomac, de sorte que l'amertume n'est plus perceptible.
Suivant l'invention, l'agent tensioactif utilisé est le sulfate de lauroyle sodique. Nous avons en effet constaté que, contrairement à d'autres agents tensio actifs comme le monostéarate de glycéryle, le mono stéarate de propylène-glycol,
le monostéarate de polyoxyéthylène, le monooléate de polyoxyéthylène et de sorbitan, le monopalmitate de sorbitan et le tristéarate de sorbitan, le sulfate de lauroyle sodique est compatible avec les antibiotiques intervenant dans l'invention.
De plus, le sulfate de lauroyle sodique est non seulement compatible avec lesdits antibiotiques à l'instar du sulfosuccinate de dioctyle sodique mais, contrairement à ce dernier, il n'a pas lui-même une saveur amère.
Suivant l'invention, la quantité de sulfate de lauroyle sodique ne dépasse pas 5 % de la quantité de cire de spermaceti
et nous avons constaté qu'une matière d'enrobage constituée de spermaceti contenant jusque 5 % de sulfate de lauroyle
permet d'obtenir des microcapsules pouvant contenir jusqu'à
50 % d'antibiotique du groupe de la virginiamycine.
Néanmoins, pour masquer l'amertume,il convient de ne pas
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antibiotique.
La présente invention concerne donc des nouvelles compositions d'antibiotiques du groupe -Le la virginiamycine pour administration orale sous forme de poudre microencapsulée
comprenant de 1 à 30 pour-cent d'au moins un antibiotique du
groupe de la virginiamycine sous forme micronisée dans une
matière d'enrobage constituée de cire de spermaceti contenant
de 1 à 5 % de sulfate de lauroyle sodique. Pour assurer les conditions optimales de délitement et d'élimination de l'amertume, les compositions suivant l'invention contiennent de préférence de
10 à 15 % d'antibiotique et de 2 à 4 % de sulfate de lauroyle sodique.
Etant donné que les antibiotiques du groupe de la virginiamycine sont des mélanges de facteurs antibiotiques présentant
une synergie, les quantités d'antibiotiques se réfèrent à des
poids de principe actif à 100 % d'activité antibiotique.
Les compositions sous forme de poudre microencapsulée
suivant l'invention peuvent être administrées seules mais, de préférence, elles sont administrées en mélange avec un véhicule solide ou liquide thérapeutiquement administrable par voie orale, par exemple un mélange de saccharose et d'un agent aromatisant.
L'invention concerne également la préparation des poudres microencapsulées ci-avant décrites. Le procédé consiste à mi�roniser -de préférence à une dimension inférieure à 10 micronsun antibiotique du groupe de la virginiamycine, à le mettre en suspension dans une matière d'enrobage constituée de cire de spermaceti et de sulfate de lauroyle sodique, la teneur en sulfate de lauroyle sodique ne dépassant pas 5 %, et étant de préférence
de l'ordre de 3 % en poids de mélange et en maintenant la température du mélange entre 42 et 90[deg.] C, de préférence entre
65 et 70[deg.] C.
Pour mettre en oeuvre le procédé, on refroidit la matière d'enrobage par atomisation en la faisant passer à travers un pistolet de pulvérisation du type AIRLESS (ou tout autre dispositif analogue)
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pulvérisation maintenue à température ordinaire et au bas de laquelle on recueille les microcapsules qui s'y déposent.
Les particules constituant ces granules enrobées se présentent sous forme sphérique ou pratiquement sphérique.
Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif, mais non limitatif de l'invention.
0 EXEMPLE 1
On introduit 9700 gr de cire de spermaceti dans une cuve en acier inoxydable de dix litres préalablement chauffée à
75[deg.] C par de l'eau circulant à l'intérieur des parois de la cuve. On mélange intimement 300 gr de sulfate de lauroyle sodique désséché à la cire de spermaceti fondue et, à la
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virginiamycine en poudre de dimension de 5 à 10 microns.
A l'aide d'une pompe de circulation, on amène la suspension à travers un pistolet de pulvérisation équipé d'un gicleur du type à noyau hélicoïdal.
On pulvérise le mélange en continu à une pression de 6 kg/cm<2>
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une section verticale triangulaire et au fond de laquelle les granules refroidis viennent se déposer.
On passe les granules (10 kg) à travers un tamis (ouverture des mailles : 0,75 mm) et on contrôle leur dimension et leur
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(particules sphériques de 50 à 200 microns de diamètre moyen).
EXEMPLE 2
Dans un mélangeur approprié, on mélange jusqu'à homogénéisation
150 gr d'arôme caramel et 270 gr de benzoate sodique préalablement passés au tamis. On y ajoute les granules (10 kg) préparés
selon l'exemple 1 et on maintient les ingrédients en contact pendant 30 minutes et sous agitation; on passe ensuite la masse
à travers un tamis (ouverture des mailles : 0,75 mm) et on la réintroduit dans le mélangeur pendant une nouvelle période de
30 minutes. On répartit la préparation ainsi obtenue dans des sachets en aluminium soudés thermiquement et contenant chacun
une dose de 2,5 gr.
Détermination du degré de délitement
Dans un appareil à détermination du degré de délitement, on introduit deux capsules en gélatine molle contenant respectivement
50 mg de virginiamycine non enrobée et 50 mg de virginiamycine enrobée selon le procédé décrit dans l'invention.
On maintient lesdites capsules à une température de 37[deg.] C
et on les introduit successivement
- pendant une heure dans un milieu (pH 1,2) constitué de 1 gr de chlorure de sodium, 3,5 ml. d'acide chlorhydrique 12N et 1,6 gr de pepsine dans de l'eau distillée (jusqu'à 500 ml.) <EMI ID=10.1> de pancréatine, 2 gr d'extrait de bile de boeuf, 5,105 gr de
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dans de l'eau distillée (jusqu'à 500 ml.)
- pendant deux heures dans un milieu (pH 6,9) constitué de <EMI ID=12.1>
à 1 %), 3,4 gr de KH2P04 et 118 ml. d'hydroxyle de sodium 0,1N dans de l'eau disti:.lée (jusqu'à 500 ml.).
Après cette période de digestion, on constate que la quantité de virginiamycine enrobée préparée selon l'invention qui est libérée correspond à 50 % de la quantité de virginiamycine non enrobée libérée dans le même test.
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Des souris femellespesant 20 à 21 gr à jeun depuis 24 heures sont infectées par du Staphylococcus aureus ATCC 6538P. Deux heures plus tard, on leur administre, par voie orale, la préparation enrobée obtenue ci-dessus.
A cette fin, on constitue trois groupes de 10 souris et on leur administre à chacune une dose de virginiamycine enrobée contenant respectivement 1000, 333 et 111 mg/kg dans 0,5 ml. d'eau bidistillée.
A trois autres groupes de 10 souris, on administre en même temps les mêmes quantités de virginiamycine non enrobée; deux groupes de 10 souris servent de témoin et on leur administre uniquement 0,5 ml. d'eau bidistillée.
Les mortalités constatées au moment où 85-100 % des souris témoins sont décédées servent de base de calcul de la dose protectrice 50 (suivant la méthode de Reed L.J. et Muench H. publiée dans Am. J. Hyg. 27, 493, 1938).
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avec la virginiamycine non enrobée.
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- REVENDICATIONS -
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mycine sous forme microencapsulée pour administration orale caractérisées en ce qu'elles comprennent de 1 à 30 pour-cent
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une matière d'enrobage constituée de cire de spermaceti contenant de 1 à 5 pour-cent de sulfate de lauroyle sodique.