DE60112756T2 - Racecadotril enthaltende trockene pulverformulierung - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Rezeptur der Verbindung Racecadotril und ihre Verwendung in der Behandlung von Diarrhoe, insbesondere bei pädiatrischen Patienten.
• Racecadotril ist in Form eines Racemats die Verbindung mit der Struktur (I).
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• Die Verbindung ist generisch und genauer in EP 038758 B1 (equivalent der US 4 513 009 ) offenbart, und es wird gezeigt, dass sie inter alia Enkephalinase-inhibierende und Anti-Diarrhoe-Aktivität besitzt. Diese Patente zeigen, dass die Verbindungen Menschen über den oralen, parenteralen oder rektalen Weg verabreicht werden können, aber es werden keine Einzelheiten von spezifischen Rezepturen der beanspruchten Verbindungen bereitgestellt. Des Weiteren werden eine Reihe von Testergebnissen bereitgestellt, die die biologische Aktivität der Verbindungen zeigen, aber in allen Fällen wird nur auf intravenöse Rezepturen der Verbindung Bezug genommen.
• Wenn man passende Rezepturen zur Verabreichung an Patienten bereitstellen möchte, ist es wichtig, sicherzustellen, dass die Rezepturen in der für den Patienten am besten geeigneten Form vorliegen, z. B. im Hinblick auf die Art und das Erscheinungsbild der Dosierungsform und die Leichtigkeit der Einnahme. Diese Merkmale sind bei der Bereitstellung einer Rezeptur, die dabei hilft, die Einhaltung der gewünschten Dosierungskur durch den Patienten sicherzustellen, wichtig. Wenn Dosierungsformen für pädiatrische Patienten (d.h. Kinder im Alter von 14 oder darunter) in Erwägung gezogen werden, ist die Dosierungsform bei der Sicherstellung der Einhaltung durch den Patienten ganz besonders kritisch. Zum Beispiel haben Kinder oft Schwierigkeiten beim Schlucken einer Tablette oder einer Kapselrezeptur, mit dem Ergebnis, dass flüssige oder Suspensionsrezepturen im Allgemeinen wünschenswerter sind und für pädiatrische Patienten oft als die Rezepturen der Wahl betrachtet werden.
• Mit Bezug auf die vorliegende Erfindung ist die Verbindung Racecadotril in einer Reihe von Ländern für die Verwendung durch Erwachsene in Form einer Kapsel, die mit einer trockenen Pulverzusammensetzung gefüllt ist (und als TIORFAN – einer Marke der Société Civile de Recherche Bioprojet – verkauft wird) auf dem Markt, aber bis heute wurde aufgrund der inhärenten Schwierigkeiten beim Herstellen der Verbindung keine passende pädiatrische Form (z. B. eine flüssige oder Suspensionsrezeptur) bereitgestellt. Insbesondere ist die Verbindung sehr hydrophob, d.h. wasserhassend, und ist als solche nicht einfach in einer Suspension für pädiatrische Verwendung herzustellen. Wie oben erwähnt, werden Tabletten und Kapseln nicht als die bevorzugte Dosierungsform für Kinder, insbesondere jüngere Kinder, für die eine flüssige/Suspensionsform im Allgemeinen als annehmbarer betrachtet wird, angesehen.
• Um das Problem, eine passende pädiatrische Dosierungsform bereitzustellen, zu überwinden, haben die Anmelder herausgefunden, dass Racecadotril in einer Trockenpulverform hergestellt werden kann, die für die direkte Patienten-Dosierung bereitgestellt oder zum Beispiel der Nahrung zugesetzt und dann von dem Patienten eingenommen werden kann.
• Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Trockenpulverzusammensetzung, die für die orale Verwendung geeignet ist, bereit, die beschichtete Granula, die Racecadotril und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, vermengt mit Süß-/Geschmacksstoffen sind, umfasst.
• Geeigneterweise umfassen die Trockenpulverzusammensetzungen Granula von Racecadotril. Granula von Racecadotril können in der gewünschten Partikelgröße durch Standardgranulationstechniken wie nachstehend in den Beispielen beschrieben hergestellt werden. Typischerweise werden die Racecadotril-Granula hergestellt und mit einem Beschichtungsmittel beschichtet, um bei der Geschmacksmaskierung der Zusammensetzung zu helfen, und dann mit Süß-/Geschmacksstoffen gemischt, um die endgültige Zusammensetzung bereitzustellen.
• Geeigneterweise umfassen die Granula von Racecadotril Racecadotril zusammen mit einem Süßstoff, um die Geschmacksmaskierung der endgültigen Zusammensetzung zu unterstützen. Passende Süßstoffe schließen zum Beispiel Aspartam und Sucrose, vorzugsweise Sucrose, ein. Die Granula aus Racecadotril und Sucrose werden dann beschichtet, um die Geschmacksmaskierung des endgültigen Produktes weiter zu unterstützen. Die Filmbeschichtung der Granula kann unter Verwendung von Standardtechniken erzielt werden. Passende Beschichtungsmittel schließen z. B. Hydroxypropylcellulose, Acrylat und/oder Methacrylatcopolymere, Harze etc. ein. Vorzugsweise ist das Beschichtungsmittel eine polymere Acrylat- oder Methacrylatverbindung, besonders bevorzugt EUDRAGIT NE 3OD. Die beschichteten Granula von Racecadotril können dann ferner optional mit einem Schmiermittel, um den Pulverfluss zu verbessern, und weiteren Geschmacksmaskierungs- oder Süßstoffen, um die Schmackhaftigkeit zu verbessern, vermengt werden, um die endgültige Zusammensetzung herzustellen.
• Passende Schmiermittel sind dem Durchschnittsfachmann bekannt und schließen z. B. langkettige Fettsäuren, wie zum Beispiel Stearinsäure und die Salze davon, insbesondere Metallsalze der Gruppe II, wie z. B. Magnesium oder Calcium, oder wasserfreie kolloidale Kieselerde ein. Es kann entweder ein einzelnes Schmiermittel oder eine Kombination von Schmiermitteln verwendet werden, um die gewünschten Fließeigenschaften zu erreichen. In der vorliegenden Erfindung ist ein einzelnes Verdünnungsmittel bevorzugt, besonders bevorzugt ist wasserfreie kolloidale Kieselerde.
• Passende Süß- und Geschmacksstoffe sind wiederum für den Durchschnittsfachmann offensichtlich und schließen z. B. Sucrose oder Aspartam als Süßstoffe und übliche Fruchtgeschmacksstoffe ein.
• Es ist im Allgemeinen, erforderlich das Granulat zu mahlen und zu sieben, um eine passende Größenfraktion zu erhalten. Insbesondere ist eine Partikelgröße von 0,630 bis 1,58 bevorzugt, besonders bevorzugt werden die Partikel bis zu einer Fraktionsgröße von nahezu 1,01 mm gemahlen und gesiebt.
• Die Trockenpulverzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt in einer Einheitsdosisrezeptur für die Verabreichung an Patienten bereitgestellt. Geeigneterweise umfassen Einheitsdosen von 1 bis 50 mg Racecadotril, noch passender 5-30 mg Racecadotril. Vorzugsweise umfassen Einheitsdosen 6, 10, 18 oder 30 mg Racecadotril. In einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Einheitsdosis der Trockenpulverzusammensetzung in einer Portionspackung bereitgestellt. Die einzelnen Packungen stellen sicher, dass die Zusammensetzung vor der Verwendung trocken aufbewahrt wird, und stellen eine geeignete Form bereit, aus der das Pulver ausgegeben werden kann.
• Die Trockenpulver der vorliegenden Erfindung können von den Patienten direkt eingenommen werden, d.h. direkt in den Mund des Patienten, oder vor der Einnahme auf Nahrungsmittel gestreut werden. Zusätzlich kann, obwohl die Granula aufgrund der hydrophoben Natur von Racecadotril keine Suspension bilden, das Pulver vor der Anwendung ebenfalls zu einer kleinen Menge von sauberem Wasser gegeben werden, wobei sichergestellt werden muss, dass das Wasser und die Granula kräftig zusammengerührt und dann dem Patienten bereitgestellt werden, bevor sich die Granula am Boden des Glases abgesetzt haben.
• Wie hierin zuvor angedeutet, ist die vorliegende Zusammensetzung ganz besonders für Dosierungen für pädiatrische Patienten vorteilhaft, da die einzige momentan bekannte Rezeptur eine Kapsel ist und als solche nicht für die Verabreichung an Kinder, insbesondere junge Kinder, bevorzugt wird. Die vorliegende Zusammensetzung eines schmackhaften Pulvers ist weit mehr annehmbar und effektiv, entweder über den direkten Weg in den Mund des Patienten oder zum Beispiel aufgestreut auf Nahrungsmittel.
• Die Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu erläutern.
• BEISPIELE
• 1. Herstellung eines 250 kg Ansatzes einer Racecadotril-Trockenpulverrezeptur für die nachfolgende Abfüllung in Portionspackungen.

  
• * entspricht 1.250 kg Lösung für eine Ansatzgröße von 250 kg
• Das Racecadotril und 10% der Sucrose wurden auf einem Granulationsmischer vom Fielder Typ für 10 Minuten zusammengemischt.
• Das Eudragit wurde in gereinigtem Wasser aufgelöst und gemischt, um eine homogene Dispersion zu erhalten, und dann zu der Racecadotril/Sucrose-Mischung gegeben, um die Granula zu bilden. Die so gebildeten Granula wurden dann in einem luftdurchströmten Betttrockner (wie z. B. einem Trockner vom Franco Moran- oder Aeromatic-Typ) mit einer Trocknungstemperatur von zwischen 45 und 55 °C getrocknet, bis Granula mit einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 1% erhalten wurden. Die trockenen Granula wurden dann mit dem Rest der Sucrose, dem kolloidalen Kieselgel und dem Geschmacksstoff in einem Mixer (wie z. B. einem Mixer vom Robotianer Invertierungstyp) gemischt und dann auf einem oszillierenden Granulator vom Frewitt Typ, der mit einem Siebgeflecht mit 1,01 mm Durchlassgröße ausgestattet ist, in der Größe festgelegt. Die resultierende, in der Größe festgelegte Mischung wurde dann in einem Robotainer Invertionsbehältermischer bis zur Homogenität gemischt.
• Die endgültigen Granula, die 1% des aktiven Wirkstoffs enthalten, werden in einer Portionsdosisstärke von 6-30 mg Racecadotril, durch das Füllen der Portionspackungen mit 0,6 g/Packung bis 3,0g/Packung der endgültigen Granula, verpackt.

Claims (13)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Trockenpulverform, die für die orale Verwendung geeignet ist, die beschichtete Granula, umfassend Racecadotril in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, gemischt mit Süß-/Geschmacks-Stoffen, umfasst.
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Trockenpulverform nach Anspruch 1, bei der der pharmazeutisch annehmbare Träger einen Süßstoff umfasst.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Trockenpulverform gemäß Anspruch 1 oder 2, bei dem die Süß-/Geschmacks-Stoffe Sucrose umfassen.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Trockenpulverform nach Ansprüchen 1, 2 oder 3, bei dem die Racecadotril-Granula mit einem Beschichtungsmittel beschichtet sind.
5. Eine Zusammensetzung in Trockenpulverform nach Anspruch 4, bei dem das Beschichtungsmittel für die Granula ein polymeres Acrylat oder Methacrylat ist.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Trockenpulverform nach Anspruch 5, bei dem das Beschichtungsmittel für die Granula EUDRAGIT NE 3OD ist.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Trockenpulverform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das seine Einheitsdosis von 1 bis 50mg Racecadotril umfasst.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die eine Einheitsdosis von 5 bis 30mg Racecadotril umfasst.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die 6, 10, 18 oder 30mg Racecadotril umfasst.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Trockenpulverform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die in einer Beutelform enthalten ist.
11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Trockenpulverform, die Racecadotril umfasst, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht zur Verwendung bei der Therapie.
12. Verwendung einer Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diarrhoe bei Säugetieren.
13. Ein Verfahren zur Herstellung der Trockenpulverformulierung von Racecadotril nach einem der Ansprüche 1 bis 11, das umfasst: – Herstellung von Granula aus Racecadotril mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, – Beschichten der Granula mit einem Beschichtungsmittel; und – Mischen der beschichteten Granula mit Süß/Geschmacks-Stoffen.