CZ2003185A3 - Farmaceutický prostředek racecadotrilu - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek racecadotrilu

Oblast techniky

Vynález se týká nového farmaceutického prostředek obsahujícího jako účinnou látku racecadotri! a jeho použití k léčbě průjmových onemocnění obzvláště pediatrických pacientů.

Dosavadní stav techniky

Jako racecadotri1 se označuje sloučenina obecného vzorce I ve formě racemátu h₃c

nY

OCH-Ph (I)

Tato sloučenina je popsána v patentovém spise číslo EP O 038758 B1 (odpovídá americkému ptentovému spisu číslo US 4 513 009) a je indikována kromě jiného jako inhibitor enkephalinázy a jako látka protiprůjmově působící- Podle uvedených patentových spisů se může podávat pacientům orálně, parenterálně nebo rektálně. nejsou však uvedeny farmaceutické prostředky nárokované sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I ve formě racemátu. Kromě toho se uvádí řada výsledků testů týkajících se biologické aktivity této sloučeniny avšak ve všech případech jde pouze o intravenozní aplikaci prostředku.

Ve snaze zajistit vhodné prostředky pro podávání pacientům je třeba zajistit, aby byl prostředek ve formě maximálně přijatelné pro pacienta, například pokud jde o povahu a vzhled dávkovači formy a snadnost požití. Tyto význaky jsou významné pro snadné podání a přijetí pacientem v žádoucím dávkovacím režimu. Pokud jde o formu dávkování pediatrickým pacientům • ·· · • · • · · · • · · · · · · ·· · ····· ·· · ·· · (což jsou děti do věku 14 let), je dávkovači forma rozhodující pro zajištění pacientova souhlasu. Například děti mívají potíže s polykáním tablet nebo kapslí, což vede k tomu, že obvykle jsou více žádoucí prostředky ve formě kapaliny nebo suspenze a často jsou považovány za vhodnější pro pediatrické pacienty.

Racecadotril je dostupný v řadě zemí pro dospělé ve for| mě kapslí plněných suchým práškem (jakožto obchodní produkt

TIORFAN společnisti Société Civile de Rechereche Bioprojet), avšak dosud nebyla vyvinuta vhodná pediatrická forma (například ve formě kapaliny nebo suspenze), vzhledem k inherentním potížím při formulací sloučeniny. Obzvláště je sloučenina velmi hydrofobní, tedy vodoodpuzující a jako taková se nesnadno formuluje jako suspenze pro pediatrické použití. Tablety a kapsle nejsou považovány za vhodné dávkovači formy pro děti, obzvláště mladší děti, pro které je forma kapal iny/suspenze považována obecně za přijatelnější.

Úkolem vynálezu je tedy vyvinout vhodnou pediatrickou dávkovači formu. Je tedy třeba formulovat racecadotril jako prášek, který může být přímo podáván pacientům, nebo přidáván například do potravy a pak podán pacientovi.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostředek ve formě suchého prášku vhodného pro orální použití spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje racecadotril spolu s farmaceuticky snášenlivým nosičem.

S výhodou prostředek ve formě suchého prášku obshuje granule racecadotrilu. Granule racecadotrilu lze připravovat s požadovanou velikostí částic, standardními granulačními způsoby popsanými dále v příkladech. Obvykle se granule racecadotr i lu připravují a povlékají povlakem k maskování chutě prostředku a pak se směšují se sladidly a odlučovači k zajištění konečného prostředku.

• · · · · ·

Granule racecadotr11u obsahují s výhodou racecadotril spolu se sladidlem k maskování chutě konečného prostředku. Jakožto vhodná sladidla se uvádějí aspartam a sacharóza, zvláště sacharóza. Granule racecadotrilu a sacharózy se pak povléknou, aby dále maskovaly chuť konečného produktu. Vhodným povlakem jsou například hydroxypropy1celulóza, akrylátové a/nebo metakrylátové kopolymery a pryskyřice. Povlakem je s výhodou poly* λ měrní akrylátová nebo metakrylátová sloučenina, nejvýhodněji

EUDRAGIT NE 30D. Povlečené granule racecadotri 1u se mohou přípatně mísit s mazadly ke zlepšení polykatelnostl a s dalšími činidly maskujícími chut a sladidly ke zlepěení chutnosti konečného prostředku.

Vhodná mazadla jsou pracovníkůmv v oboru známá: příkladně se uvádějí mastné kyseliny s dlouhým řetězcem například kyselina stearová a její soli, zvláště soli kovů skupiny II, jako jsou hořčík nebo vápník, nebo bezvodý koloidní oxid křemičitý. Použít. lze jak mazadla samostatného tak kombinace mazadel k dosažení žádoucích vlastností. Podle vynálezu se dává přednost jednomu ředidlu, nejvýhodněji bezvodému koloidnímu oxidu křem i č i tému.

Rovněž vhodná ochucovací činidla jsou pracovníkům v oboru známá a patří k nim sacharóza nebo apartara jako sladidla a standardní ovocná ochucovací činidla.

Obvykle je nutno granule mlít a prosévat k získání vhodné rozměrové frakce. Přednost se dává zejména částicím o velikosti 0,630 až 1,58 mm, nejvýhodněji se částice melou a prosévají na velikost blízkou 1,01 mm.

K podávání pacientům jsou prostředky suchého prášku podle vynálezu formulovány v jednotkové dávce. Jednotkové dávky obsahují vhodně 1 až 50 mg racecadotrilu, zvláště 5 až 30 mg racecadotr i lu. S výhodou jsou jednotkové dávky odstupňovány na • ·

• · · · · · · · ·· ··· ·· ···· ·· ··

6, 10, 18 nebo 30 mg racecadotrilu. Podle vynálezu jsou jednt.kové dávky suchého prášku v sáčcích. Jednotlivé sáčky zajišťují, že je dávka uchována v suchu před použitím a je to vhodná forma prášku.

Suchý prášek podle vynálezu může být. přímo podáván pacientům, tedy přímo do úst, nebo může být rozptýlen ve stravě před požitím. Kromě toho, i když granule nevytvářejí suspenzi vzhledem k hydrofobní povaze racecadotrilu, může být prášek před podáním přidán do malého množství čisté vody se zajištěním, že voda a prášek se intenzivně promíchají a podají se pacientovi dříve než se usadí na dně sklenice.

Jak bylo shora uvedeno, podává se prostředek podle vynálezu s výhodou pediatrickým pacientům, neboť běžnou známou formulací je kapsle a jako taková není vhodná k podávání dětem, zejména mladým dětem. Formulace podle vynálezu ve formě potravinového prášku je daleko přijatelnější a účinná, jak při podání přímo do pacientových úst, tak například rozptýlená ve stravě.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 250 g dávky suchého prášku prostředku racecadotril k následnému plnění do sáčků.

S1ožka

Procento (¾) Množství (kg)

Racecadotri 1

1,00

2,500 ♦ ···

Sacharóza	96,65	241,625
Eudragit NE 30Dx	0,15	0,375
(suchý)
Broskvová příchuť.	2,00	5,000
Koloidní S1O2	0,20	0,500
Vyčištěná voda		1,250

χ ekvivalent 1,250 kg roztoku pro 250 kg dávku

Racecadotril a 10% sacharózy se mísí 10 minut v granulačním mísiči Fiedlerova typu.

Eudragit. se rozpustí ve vyčištěné vodě a míchá se k dosažení homogenní disperze a pak se přidá do směsi racecadotril/ sacharóza k vytvoření granulí- Takto vytvořené granule se suší v sušárně s fluidizovanou vrstvou (jako je sušárna Franco Moran nebo typu Aeromatic) s teplotou sušení 45 až 55 C až do vytvoření granulí s obsahem vlhkosti menším než 1 %- Suché granule se smísí se zbytkemm sachrózy, koloidního oxidu křemičitého a odlučovacího činidla v mísiči (jako je mísič typu Robot i aner inverting mixer) a prosejí se na osellačním granulátoru typu Frewitt s otvorem síta 1,01 mm. Výsledná směs se znovu mísí v mixeru Robotianer inverting až k dosažení homogen i ty.

Konečné granule, obsahující 1 % účinné látky, se balí do sáčkfl s obsahem 6 až 30 mg racecadotrílu s plněním sáčků s 0,6 g/sáček až 3,0 g/sáček konečných granulí.

F^flmyslová využitelnost

Racecadotril pro výrobu farmaceutického prostředku pro pediatrické pacienty.

jUDr. P*** Ka^n«ký atívoXai

EČímÁ advokáte/ KANCELÁŘ ŽELEM MCOCSK kalenský ft LmEVKEŘÍ Viti u'.. a Hůlková 2

Ctiito .«publika

............... #5 • 9999 99 9 9 9 9 •9 9999

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek ve formě suchého prášku vhodného pro orální použití, vyznačující se tím, že obsahuje racecadotril spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačují cí se tím, že obsahuje racecadotril v granulované formě
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že granule racecadotrilu jsou povlečeny povlékacím činidlem.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že povlékacím činidlem granulí je polymerní akrylát nebo metakrylát.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že povlékacím činidlem granulí je EUDRAGIT NE 3OD.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že jednotková dávka obsahuje 1 až 50 mg racecadotrilu.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že jednotková dávka obsahuje 5 až 30 mg racecadotrilu.
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se t. í m, že obsahuje 6, 10, 18 nebo 30 mg racecadotr i lu.
9. 9.

   Suchý práškový farmaceutický prostředek podle nároku 1 • φ · φ

   9 9 Φ 9 až 8, v y z η a č u j íc í sáčků.

   tím, že je plněný do
10. 10. Suchý práškový farmaceutiocký prostředek podle nároku 1 až 9,vyznačující se tím, že obsahuje racecadot-rll k použití jako léčívali.

    Způsob léčení průjmového onemocnění savců, včetně lidí, vyznačuj ící podle nároku 1 až 9.

    se tím, že se podává prostředek advokát