CZ435398A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Kyselina fbmarová se přidá v množství dostatečnémke snížení nepříjemné pálivé chuti, obvykle spojené s deriváty kyseliny propionové.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká ibuprofenových prostředků, zejména se sníženými charakteristikami pálení.

Dosavadní stav techniky

K léčivům se přidává celá řada příchutí a sladidel s cílem zlepšit jejich chuč a maskovat pálení a nepříjemnou chuč, která je obvyklá pro mnoho léčiv. Nehledě na značné úsilí nalézt účinné prostředky k eliminaci tohoto pálení, stále existuje potřeba pro způsob účinného eliminování pocitů pálení, přičemž výhodně pálení může být sníženo na takovou úroveň, že může být připraven žvýkací prostředek.

Ibuprofen je velmi známým léčivem, které vykazuje nechutný pocit pálení v ústech a hrdle po požití. Japonská patentová přihláška 9 (1997)-2949, American Home Products zmírňuje nepříjemnou chuč přípravou pouze jednoho enantiomeru. Patentová přihláška objevuje oddělení ibuprofenu od jeho racemické směsi za vzniku léčivého prostředku pro orální podání, který obsahuje pouze S ( + )-ibuprofen a v podstatě žádný R(-)-ibuprofen. Zatímco takto lze připravit mnohem chutnější formu ibuprofenu, oddělení a izolace enantiomeru je obtížná.

US patent 4 762 702 objevuje ibuprofenové částice obalené povlakem hydrokoloidu a kyseliny fumarové. Výhodný hydrokoloidní prostředek zahrnuje xantanovou gumu a/nebo maltodextrin. Vzniklý produkt je efervescentní směs, která se vakuově suší. Patent objevuje tuto metodu jako překonání nedostatků dosavadních přípravků pomocí zabalení ibuprofenových krystalů do hydrokoloidů v přítomnosti kyseliny fumarové ···· • · i e · · φ • ··· · · · · 11 1 1111 1 9 9 9 911 ··· • 1 · · · ·· ··« #· ·*

Nehledě na objev shora uvedeného patentu a přihlášky, jednodušší a méně nákladný způsob spočívá v přípravě chučově maskovaného ibuprofenového prostředku.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká derivátů kyseliny propionové s kyselinou fumarovou obsahující od přibližně 50 do přibližně 150 procent derivátu kyseliny propionové. Předkládaný vynález používá kyselinu fumarovou v množství dostatečném ke snížení nepříjemné chuti kyseliny propionové v nepřítomnosti hydrokoloidního činidla. Ve výhodném provedení je prostředek, derivát kyseliny propionové-kyselina fumarová zhotoven ve žvýkatelné formě.

Způsob inhibice nepříjemného pálení derivátů kyseliny propionové použitím účinného množství kyseliny fumarové je také zahrnut do předkládaného vynálezu.

Deriváty kyseliny propionové jsou velmi známou třídou analgetických sloučenin. Deriváty kyseliny propionové, jak se zde používají, zahrnují, nikoliv však s omezením ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, naproxen sodný, flurbiprofen, fenoprofen, fenbuprofen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, carpofen, oxaprofen, pranoprofen, microprofen, tioxaprofen, suproprofen, alminoprofen, tiaprofenovou kyselinu, fluprofen a bukloxovou kyselinu. Strukturní vzorec je uveden v US patentu 4 923 898, zde uváděný jako odkaz. Deriváty propionové kyseliny, jak se zde definují, jsou definovány jako farmaceuticky přijatelná analgetická/nesteroidní protizánětlivá léčiva mající volnou skupinu -CH(CH₃)COOH nebo -CH₂CH₂COOH nebo jejich farmaceuticky přijatelnou skupinu soli, jako je -CH(CH₃)C00-Na⁺ nebo CH₂CH2COO-Na⁺, které jsou typicky připojeny přímo nebo přes karbonylovou funkčnost k aromatickému kruhovému systému.

··

I» · ··

Deriváty kyseliny octové jak se zde používají, zahrnují, nikoliv však s omezením, indomethacin, sulindac, tolmetin, diclofenac, fenclofenac, alsoclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, aceminetacin, fentiazac, clidanac a oxepinac. Strukturně příbuzné kyseliny octové mající podobné analgetické a protižánětlivé vlastnosti zahrnuté do rozsahu vynálezu zahrnují tolmetin, sulindac, indomethacin, diclofenac, alclofenac, kyselinu fencloziovou a ibufenac.

Deriváty kyseliny propionové se typicky podávají denně v rozsahu od přibližně 50 do přibližně 2000 miligramů, výhodně od přibližně 100 do 1600 a nejvýhodněji od 200 do 1200 miligramů.

Ibuprofen je široce používané, velmi dobře známé nesteroidní protižánětlivé činidlo známého derivátu kyseliny propionové. Iburofen je chemicky známý jako

2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina. Jak se zde používá, ibuprofen zahrnuje 2-(4-isobutylfenyl)-propinovou kyselinu a rovněž farmaceuticky přijatelné soli. Vhodné ibuprofenové soli zahrnují arginin, lysin, hystadin a rovněž ostatní soli popsané v US patentech č. 4 279 926, 4 873 231, 5 424 075, 5 510 385, uváděné zde jako odkaz.

Kyselina fumarová je široce dostupná farmaceuticky přijatelná kyselina. Koncentrace použité kyseliny fumarové k inhibici pálení derivátu kyseliny propionové se bude lišit na množství požadovaného snížení pálení. Obvykle je úroveň kyseliny fumarové od přibližně 50 do přibližně 150 hmotnostních procent dávky derivátu kyseliny propionové. Typicky je dávka kyseliny fumarové od přibližně 60 do přibližně 100 hmotnostních procent úrovně derivátu kyseliny propionové a nejvýhodněji od 70 do 90 procent hmotnostních úrovně dávky kyseliny propionové.

44 • · 4 ί·

4

4

4444 44

4 • e

9

4

4· 44

4 4 4

4 · ·

444 444

4

4 4 4

Na rozdíl od znění stavu techniky, předkládaný vynález nevyžaduje vpravení hydrokoloidního materiálu, aby byl účinný. Předkládaný vynález může být zahrnut v následujících provedeních.

Nej jednoduší a výhodně provedení je vpravení kyseliny fumarové do matrice, tj. volné a náhodné vpravení do matrice. V tomto provedení je derivát kyseliny propionové, výhodně ibuprofen a kyselina fumarová v matrici v kapletové, tabletové nebo kapslové formě.

V dalším provedení vynálezu jsou ibuprofen a kyselina fumarová v granulované formě. Typicky toto zahrnuje smíchání derivátu kyseliny propionové, kyseliny fumarové a rovněž cukrů, pojiv, vody a ostatních složek společně za použití zařízení známé ve stavu techniky. Například US patent č. 5 429 829 objevuje granulační metodu z taveniny, jehož obsah je zde uveden jako odkaz. Směs se potom suší a mele. Rozemletý produkt je ve vhodné formě pro slisování do tablet. Výhodně se ke směsi přidá dezintegrační činidlo, aby se zlepšilo uživateli uvolňování aktivní složky. Ve vysoce výhodném provedení je kyselina propionová a kyselina fumarová poskytována ve formě žvýkací tablety, která je vhodná těm, kteří mají potíže s polykáním tablet.

V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je kyselina fumarová/kyselina propionová poskytována v přítomnosti nehydrokoloidního pojivá. Výhodně je nehydrokoloidní pojivo farmaceuticky přijatelný vosk nebo tuk. Vhodné vosky a tuky zahrnují glyceryl monostearát, hydrogenovaný lůj, myristyl alkohol, kyselina myristová, stearyl alkohol, substituované monoglyceridy, substituované diglyceridy, substituované triglyceridy, včelí vosk, karnaubský vosk, japonský vosk, acetylát monoglyceridy apod. Rovněž může být použita kombinace dvou nebo více nekoloidních fefe fefe ·♦ · • fefe · · · «· • fefe · · · • · · fe · · · • · · · fe · fefefe· fefe fe fe fefefe fefe fefe • fefe fe • · · · • fefe fefefe fe · fefe fefe pojiv. Výhodně teplota tavení nekoloidního pojivá podle vynálezu je od přibližně 30 do přibližně 100 °C, nejvýhodněji od přibližně 40 do přibližně 85 °C.

Nehydrokolidní pojivo je vyrobeno nejprve mletím vosku nebo tuku a potom se přimísí kombinace ibuprofenu a kyseliny fumarové. Kombinace se potom mele na vhodnou velikost a lisuje se do tablet za použití technik velmi dobře známým odborníkům.

Formulace podle předkládaného vynálezu také může obsahovat farmaceuticky přijatelné excipienty, plniva, ochucovadla, ředidla, mazadla, dezintegrační činidla, suspenzační činidla, stabilizátory, pojivá, barviva, nosiče apod..

Například vhodné nosiče zahrnují laktózu, škrob, fosfát, síran vápenatý, kaolin, mannitol a práškový cukr. Typická pojivá zahrnují škrob, želatinu, cukry, jako je dextróza, mannitol, xylitol, sorbitol, malodextriny, fruktóza, sacharóza, melasa, laktóza; přírodní a syntetické gumy, karboxymethylcelulózu, methylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, polytehylenglykol, ethylcelulózu a vosky. Mazadla zahrnují kyselinu boritou, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, leucin, polyethylenglykol apod.. Typická dezintegrační činidla zahrnují škrob odvozený od dřeva, kukuřice, brambor a rýže, methylcelulózu, křemičitan hořečnatý, křemičitan hlinitý, sacharózu, dextrózu, malodextrózu, agar, benoit, kyselinu alginovou, dřevné produkty, guarovou gumu, citrónovou dužinu, laurylsulfát sodný apod..

Předkládaný vynález může být poskytován v kapalné formě, například jako elixír, suspenze nebo sirup. Kapalné formulace jsou připraveny za použití výrobních způsobů a farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek, ft* · · ft ftft ft

- 6 - . .

ftftft· ftft • · · ♦« • · ftft · ·· ft • · · · · · · • ft · · ft ftftft ftftft • ftft ftft ftft ftftft ftft ftft dispergačních činidel a ředidel známých ve stavu techniky. Výhodně je předkládaný vynález poskytován ve formě kaplet, kapslí, tablet a nejvýhodněji ve formě‘pro žvýkání.

Výraz pálení, jak se zde používá je třeba chápat jako nepříjemnou chutí, obvykle identifikovanou jako kovová, která se dostaví po požití ibuprofenu. Tato nepříjemná chuť. je odlišná od hořkosti, poněvadž přidání sladidla není účinné ke snížení nepříjemné chuti.

Alternativně, ibuprofen a kyselina fumarová mohou být přidány ve vhodném množství do nápoje, potravy a ostatních poživatelných žádaných kompozic. Je také anticipováno, že prostředky ibuprofen/kyselina fumarová podle předkládaného vynálezu mohou být použity ve veterinárních aplikacích.

Aniž bychom se vázali na jakoukoliv teorii, vpravení kyseliny fumarové do derivátu kyseliny propionové snižuje charakteristiky nepříjemného pálení dostatečným okyselením slin, aby se udržela protonizovaná forma derivátu kyseliny propionové. Protonizovaná forma derivátu kyseliny propionové má nízkou rozpustnost a proto má nízkou dráždivost na sliznici jícnu. Na rozdíl od ostatních okyselovadel, kyselina fumarová se rozpouští pomalu, takže její kyselá chuť je v ústech minimální, ale dostatečná k okyselení jícnu. Jiné farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako je kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina vinná jsou mnohem rozpustnější než kyselina fumarová. Tyto a ostatní kyseliny dodávají neakceptovatelně kyselou chuť v ústech velmi rychle. Rozpouštění je tak rychlé, že kyselá chuť je dobře vnímána dříve než jsou sliny dostatečně okyseleny.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, všechny části jsou hmotnostní procenta.

• · • ·· · · ··· * · · · • · · ·« · · · · · • * · » · 4 · · ······

9 9 9 9 9 · · ···· ·» ·· 999 99 ··

Přiklad 1

Žvýkací tablety obsahující 100 milgramů (mg) ibuprofenu se připravily se 70 mg kyseliny fumarové nebo s žádnou kyselinou fumarovou. Žvýkací tablety, které neobsahovaly žádnou kyselinu fumarovou se použily jako kontrola. Skupina osmnácti subjektů byla požádána, aby rozžvýkala dvě kontrolní tablety a výsledek pálení jícnu vyhodnotila škálou 1 až 9 (nejvyšší úroveň). Po jedné hodině opět subjekty rozžvýkali tablety obsahující kombinaci ibuprofen/kyselina fumarová a opět vyhodnotili výsledky za použití škály 1 až 9.

Subjekty klasifikovali kontrolní tablety jako mírně vysoké, hodnotou na škále 7 až 9, zatímco tablety obsahující kombinaci ibuprofen/kyselina fumarová byla klasifikována jako mírně nízká, hodnotami 3 nebo 4 na devítibodové škále.

Příklad 2

K eliminaci pálení byly jako efektivní nalezeny následující formulace. Ibuprofen 100 miligramů (mg); barvivo 1,76 mg; mikrokrystalická celulóza 84 mg; sladidlo 11 mg; druhé sladidlo 4 mg, ochucovadlo 2 mg; mazadlo 6 mg, excipient 465 mg; kyselina fumarová 65 mg.

Příklad 3

Subjekty byli použiti ke stanovení účinné úrovně kyseliny fumarové pro 100 mg dávku ibuprofenu. Subjekty klasifikovali kompozici následující škálou. Intenzita pálení: extrémně vysoká 9; velmi vysoká 8; mírně vysoká 7; slabě vysoká 6; ani vysoká nebo nízká 5; mírně nízká 4; velmi nízká 2; extrémně nízká 1; žádná hořká chuť. nebo pálení 0. Průměrná hodnota výsledků testu je uvedena dále:

• · ·· 4 · • 4 4 · · · · 4 4 · · · ·· 4 4 · · 4 4 · •4 4 · 4 β · 4 444 «44

4 4 4 4 4 · ·

4444 44 44 444 »> ·4

30	mg	kyseliny	fumarové	7
40	mg	kyseliny	fumarové	6
50	mg	kyseliny	fumarové	3
60	mg	kyseliny	fumarové	1

Tento příklad demonstruje že 50 mg kyseliny fumarové na 100 mg ibuprofenu je efektivní ke sníženi nepříjemného pálení ibuprofenu.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ * »

   1. Prostředek pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje analgeticky účinné množství kyseliny propionové a 50 až 150 hmotnostních procent kyseliny fumarové v nepřítomnosti hydrokoloidu.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že propionovou kyselinou je ibuprofen.
3. 3. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že směs kyseliny fumarové a kyseliny propionové je ve žvýkací tabletě.
4. 4. Prostředek podle nároku 2,vyznačující se tím, že je ve formě žvýkací tablety.
5. 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že ibuprofen a kyselina fumarová jsou přijímány jako kapalina.
6. 6. Způsob snížení nepříjemné pálivé chuti prostředků kyseliny propionové, vyznačující se tím, že zahrnuje:

   poskytnutí analgeticky účinného množství derivátu kyseliny propionové;

   přimíchání 50 až 150 hmotnostních procent kyseliny fumarové, založeno na hmotnosti derivátu kyseliny propionové;

   přičemž kyselina fumarová a derivát kyseliny propionové jsou přimíchány v nepřítomnosti hydrokoloidu.
7. 7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že derivát kyseliny propionové je ibuprofen.

   a a «a · a · a« 4« • 4« 4 4 44« 4 44 4

   444 44 4 4444 • 44*44 44 444 444

   44*444 4 4

   4444 44 44 444 4· 44
8. 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že kyselina fumarová a derivát kyseliny propionové jsou smíchány v granulačním procesu. .
9. 9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že granulační proces je proveden s nehydrokoloidním poj ivem.