CZ366998A3

CZ366998A3 - Farmaceutická kompozice pro orální podávání obsahující diklofenak a jejich výroba

Info

Publication number: CZ366998A3
Application number: CZ19983669A
Authority: CZ
Inventors: Alberto Reiner; Giorgio Reiner
Original assignee: Apr Patent Holder S. A.
Priority date: 1997-05-15
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 2000-01-12

Abstract

Farmaceutickákompozice pro orální podávání obsahující diklofenak ve formě kyseliny a/nebo soli spolu s hydrogenuhličitany alkalických kovů nebojejich směsmi a obvyklými excipienty a adjuvanty, která obsahuje hydrogenuhličitany alkalických kovů vmnožství 20 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost diklofenaku. Použití hydrogenuhličitanů alkalických kovů nebojejich směsí spolu s obvyklými excipienty a adjuvanty pro výrobu farmaceutických diklofenak ve formě kyseliny a/nebo soli alkalického kovu, kde uvedené hydrogenuhličitanyalkalických kovůjsou přítomny v množství 20 až 80 %hmotnostních vztaženo na hmotnost diklofenaku.

Description

Farmaceutická kompozice pro orální podávání obsahující diklofenak a jejich výroba

Oblast techniky

Vynález se týká nových farmaceutických kompozic na bázi [(2,6-dichloranilino)-2-fenyl]-2-octové kyseliny (tato sloučenina je známa pod běžnějším názvem diklofenak) ve formě kyseliny a/nebo soli.

Dosavadní stav techniky

Diklofenak je často předepisovaným a využívaným nesteroidním léčivem, což je možno připsat na vrub jeho dobře známým analgetickým, antipyretickým, antiarthritickým, protizánětlivým a antirheumatickým vlastnostem. Tato sloučenina odpovídá vzorci

Diklofenak je obvykle podáván orálně ve formě normálních tablet nebo tablet obalených povlaky resistentními vůči žaludečním stávám, nebo rektálně, injekčně nebo topicky. Podávání diklofenaku ve formě cukrovinek, tablet rozpustných v ústech, dražé, žvýkaček nebo dalších podobných farmaceutických forem nebo v přípravcích, z nichž lze pohotově připravit vodné roztoky a/nebo suspenze na bázi • φφφφ diklofenaku, by bylo rozhodně vhodnější možností, zejména pro děti a osoby vyššího věku.

Vzhledem ke špatné rozpustnosti ve vodě se diklofenaku obvykle používá v solné formě. Takovými běžnými solemi jsou soli sodné nebo draselné nebo soli s jinými alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin a dále soli organické povahy, jako soli s bázickými aminokyselinami, jako je lysin, arginin a ornithin, nebo jinými farmakologicky vhodnými organickými bázemi, které jsou schopné poskytnout soli rozpustné ve vodě.

Farmaceutické kompozice na bázi solí diklofenaku pro orální použití jsou obvykle doprovázeny vedlejšími účinky nemalé závažnosti.

Pro soli diklofenaku je charakteristická zvláště nepříjemná a hořká chut a to, že vyvolávají silný pocit svíravosti a zapříčiňují velmi intenzivní podráždění ústní dutiny, zejména v oblasti hrtanu.

Přestože první problém byl zčásti vyřešen používáním korigencií vůně a chuti, která jsou schopna určitým způsobem zakrýt chui, uspokojivá řešení dvou zbývajících problémů ještě nebyla navržena.

Farmaceutické kompozice obsahující diklofenak jsou dosud špatně poživatelné, což omezuje jejich přijetí a možnosti aplikace, a to i přes jejich vynikající terapeutické účinky.

Podstata vynálezu

Nyní se s překvapením zjistilo, že přídavkem uhličitanů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů nebo jejich

I · · · směsí k solím diklofenaku, spolu s obvyklými excipienty a adjuvanty, je možno získat farmaceutické kompozice, které jsou v převážné míře zbaveny vedlejších účinků uvedených výše, zejména pocitu svíravosti v oblasti hrtanu.

Anorganické soli se ke kompozici obsahující diklofenak přidávají v množství 20 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost diklofenaku ve formě kyseliny.

V přednostním provedení tohoto vynálezu jsou anorganické soli zvoleny ze souboru uhličitanů a hydrogenuhličitanů sodných a draselných.

Zjistilo se také, že když se ke kompozicím, které obsahují soli diklofenaku a uhličitany a/nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, přidají korigencia vůně a chuti zvolená ze souboru sestávajícího z máty, anýzu, glycyrrhizinátu amonného a jejich směsí, dosáhne se synergického účinku, který zcela eliminuje všechny výše uvedené vedlejší účinky, přičemž se získají farmaceutické kompozice, které jsou dobře poživatelné (a/nebo pitné v případě, že se jich použije pro přípravu roztoků a/nebo suspenzí) a nemají pachut. Toto provedení tvoří další aspekt tohoto vynálezu.

Překvapivě se také zjistilo, že použití uhličitanů a/nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů pro přípravu kompozic podle vynálezu umožňuje dosáhnout konstantní, reprodukovatelné a předvídatelné hladiny účinné složky v krvi, jak je to zřejmé z příkladu 5, z čehož vyplývají nesporné terapeutické výhody.

Konečně se také s překvapením zjistilo, že se za použití kombinace uhličitanů a/nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů a výše uvedených korigencií vůně a chuti získá farmaceutická kompozice na bázi diklofenaku, z níž se • · » · » · ·· · • · · účinná složka uvolňuje rychleji než z obvyklých prostředků, vyvolává zvýšení hladiny účinných složek v krvi, a tedy bezprostřednější terapeutický účinek.

Korigencií vůně a chuti je možno použít jako takových nebo nanesených na inertních látkách, například maltodextrinu, za účelem dosažení lepší distribuce granulátů a usnadnění dobré dispergace korigencia vůně a chuti v roztoku. Tyto látky se přednostně adsorbují na maltodextrin v koncentraci 1 : 2000 a 1 : 1000.

Množství korigencií vůně a chuti v čisté formě tvoří pětinu až trojnásobek hmotnosti diklofenaku ve formě kyseliny.

Při provádění tohoto vynálezu se používá korigencií vůně a chuti, bez toho, že by se měnily jejich organoleptické vlastnosti a byly připraveny o své charakteristické vlastnosti, tj. rozpustnost v tucích a olejovitý charakter v čistém stavu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kompozice okamžitě rozpustná ve vodě

- Účinné složky

1) draselná sůl diklofenaku 50 mg

2) hydrogenuhličitan draselný 22 mg

3) mátové aroma na maltodextrinu (1:2000) 60 mg

4) anýzové aroma na maltodextrinu (1:1000)*** 104 mg • · · · · · • · • · ftft • ft · · • ftft

• ·

- Excipienty a adjuvanty

5)	sacharin	4 mg
6)	aspartam	10 mg
7)	mannitol	50 mg
8)	. **** sacharosa	q.s. 2 g

*V případě, že je žádoucí připravit kompozici na bázi sodné soli diklofenaku, je výhodné použít hydrogenuhličitanu sodného v množství asi 38 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přítomné sodné soli diklofenaku.

K hydrogenuhličitanu sodnému je také možno přidat uhličitan sodný, přičemž je vhodné udržet následující optimální poměr: 27 % hmotnostních hydrogenuhličitanu sodného a 4 až 5 % hmotnostních uhličitanu sodného, vždy vztaženo na hmotnost přítomné sodné soli diklofenaku.

**Mátová esence získaná Dean-Stárkovým postupem je nominálně 18% (hmotnostně); odpovídající množství čisté mátové esence v tomto případě je 10,8 mg.

***Anýzová esence získaná Dean-Starkovým postupem je nominálně 14,5%; odpovídající množství čisté anýzové esence je v tomto případě 16 mg.

****Přítomnost sacharosy není nezbytně nutná. V případě, že v kompozici sacharosa není přítomna, má získaná kompozice velmi omezený obsah granulátu a je výborně rozpustná při kontaktu s vodou. Při tom se nemění její vlastnosti z hlediska snášenlivosti při styku se sliznici, ani z hlediska chutnosti pitného roztoku.

- Příprava

Složky 1, 2, 5, 6 a 7 se smísí ve vhodném mísiči a takto vzniklá směs se zvlhčí 95% ethanolem. Granulace se • φ » φ » φ φφφ φφφ φφ provádí za použití 66mm síta a granulát se přednostně vysuší proudem vzduchu.

Složky 3, 4 a 8 granulované za použití síta o stejné granulometrii se přidají ke granulátu získanému podle předchozího odstavce. Výsledná směs se promísí, poté uvede do dávkovacího stroje a plní se jí vhodné obaly.

Příklad 2

Šumivá kompozice

- Účinné složky

1) draselná sůl diklofenaku*	50 mg
2) hydrogenuhličitan draselný	24 mg
Ji 3) mátové aroma na maltodextrinu (1:2000)	50 mg
4) anýzové aroma na maltodextrinu (1:1000)***	120 mg

- Excipienty a adjuvanty

5) hydrogenuhličitan draselný	780 mg
6) sacharin	5 mg
7) mannitol	65 mg
8) kyselina citrónová	500 mg
9) aspartam	9 mg
10) sacharosa****	g.s. 3 g

V Ji Ji Ji Ji · v * n « ..

az viz přiklad 1

- Příprava

Složky 1, 2, 5, 6, 7a9se smísí ve vhodném mísiči a takto vzniklá směs se zvlhčí 95% ethanolem. Granulace se provádí za použití 66mm síta a granulát se přednostně vysuší proudem vzduchu.

- 7 • · · ··· ·

4 1 • · 4

I · · ♦ · <

• « »· ··

Složky 3, 4, 8 a 10 granulované za použití síta o stejné granulometrii se přidají ke granulátu získanému podle předchozího odstavce. Výsledná směs se promísí, poté uvede do dávkovacího stroje a v suché komoře se jí plní krabičky nebo podobné zásobníky.

Příklad 3

Tablety rozpustné v ústech

- Účinné složky

1) draselná sůl diklofenaku*

2) hydrogenuhličitan draselný

3) mátové aroma na maltodextrinu (1:2000) + arabská guma (E 414)

4) anýzové aroma na maltodextrinu (1:1000) + oxid křemičitý (E 551) ** mg 35 mg mg

120 mg

- Excipienty a adjuvanty

5) sacharin

6) aspartam

7) mannitol

8) sacharosa**** mg 12 mg 20 mg

300 mg * „ **** . _.. - , , az viz přiklad 1

Příklad

Žvýkací tablety

- Účinné složky

1) draselná sůl diklofenaku*

2) hydrogenuhličitan draselný

3) mátové aroma na maltodextrinu

4) anýzové aroma na maltodextrinu ** mg 35 mg 30 mg 80 mg • ··· · ·· · ···

- Excipienty a adjuvanty

5) mannitol

6) menthol

7) žvýkačkový základ

8) sorbitol

9) sacharin

10) hydroxypropylmethylcelulosa

11) barvicí činidlo az viz přiklad 1

Příklad 5

Srovnávací zkouška mg 0,010 mg

600 mg 700 mg mg 33 mg mg

Balená kompozice obsahující 50 mg draselné soli diklofenaku připravená podle příkladu 1 (prostředek C) se podrobí farmakokinetické zkoušce za účelem porovnání s podobnou kompozicí, která však neobsahuje uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů (prostředek B), a druhou kompozicí ve formě tablet (prostředek A) vyráběnou firmou Ciba-Geigy (Voltaren Rapid^), která rovněž neobsahuje uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů. Prostředky A a B obsahují 50 mg draselné soli diklofenaku.

Srovnávací hodnocení se provádí se 6 zdravými dobrovolníky podle zkouškového plánu, který je popsán dále.

- Schéma zkoušky: Zkouška s jedinou dávkou za použití tří metod v randomizované křížové zkoušce s třídenním obdobím vylučování.

- Odebírání vzorků: 0 hodin (před podáním), 5 minut, 10 minut, 30 minut, 45 minut, 1 hodinu, 1,5 hodiny, 2 hodiny, 3 hodiny, 4 hodiny, 6 hodin, a 8 hodin po každém podání • ♦ • · • · · • · * · • ·>

··· · ·· ·

- Ošetření krevních vzorků: 8MI v heparinizovaných zkumavkách, centrifugace 15 minut při frekvenci otáčení 1500 min^-1, rozdělení do dvou frakcí a následné zmražení při -20 °C

- Časování : dvoudenní eliminace mezi ošetřeními

- Způsob stanovení: vysokotlaká kapalinová chromatografie s vnitřním standardem, citlivost 10 ng/ml

Analytický postup

- Kolona: Nova Pak C18, 3,9x150 mm, 4 μιη Waters S.p.A.

- Vimodrone, Itálie

- Eluční činidlo: NaH₂PO₄ 0,01M + 0,1% TEA, pH 3,0 (H₃P0₄)/acetonitril, 60/40

- Průtok: 1,2 ml/min

- Detekce: UV/275 nm

- Teplota: 30°C

- Injekce: 50 al

- Doba analýzy: 16 minut

Příprava vzorku

K 1 ml rozmražené plasmy v lOml skleněných zkumavkách se přidá 10 al methanolického roztoku vnitřního standardu a 2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]benzoová kyselina (odpovídající 1320 ng). Obsah zkumavek se 1 minutu míchá za použití zařízení Vortex a ke vzniklé směsi se přidá 0,5 ml 0,5M roztoku chlorovodíku/ΙΜ roztoku chloridu sodného. Vzniklá směs se 1 minutu míchá v zařízení Vortex a přidá se 6 ml roztoku n-hexanu a isopropylalkoholu v poměru 95 : 5.

Směs se dalších 15 minut míchá v zařízení Vortex a poté centrifuguje 15 minut při frekvenci otáčení 3000

89 • · · · 8

9 9 8 8

8 989 · · ·

9 9

- 10 • · · · · · • · * ·<·· · · • · « · • 8 9 min^-1. Organická fáze se převede do nových lOml skleněných zkumavek a v rotačním odpařováku za sníženého tlaku při teplotě okolí odpaří do sucha. Zbytek se vyjme do 200 al roztoku acetonitrilu a vody v poměru 70 : 30 a sraženina se rozpustí 2minutovým působením ultrazvuku.

Na obr. 1, jsou znázorněny koncentrace diklofenaku v krvi šesti dobrovolníků, kterým byl podán prostředek A (srovnávací prostředek od Ciba-Geigy).

Na obr. 2, jsou znázorněny koncentrace diklofenaku v krvi šesti dobrovolníků, kterým byl podán prostředek B (srovnávací prostředek od Ciba-Geigy).

Na obr. 3, jsou znázorněny koncentrace diklofenaku v krvi šesti dobrovolníků, kterým byl podán prostředek C (prostředek odpovídající kompozici získané podle příkladu 1) ·

Koncentrace účinné látky v krvi je za použití prostředku podle tohoto vynálezu oproti srovnávacím prostředkům stabilnější a má jednotný profil. Tato charakteristika je rovněž zřejmá z obr. 4, 5 a 6, kde jsou znázorněny průměrné hodnoty odpovídající hladinám v krvi u šesti dobrovolníků s uvedením odpovídající směrodatné odchylky.

Výsledek je zřejmý a překvapující: kompozice podle tohoto vynálezu poskytují oproti srovnávacím kompozicím stálou, reprodukovatelnou a předvídatelnou hladinu účinné složky v krvi, bez ohledu na charakteristiky dobrovolníků (hmotnost, věk atd.), a z toho vyplývající neoddiskutovatelné výhody z terapeutického hlediska.

Na obr. 7 jsou znázorněny srovnávací grafy průměrných hodnot u šesti dobrovolníků (viz předcházející obr. 4, • · · ··« Φ·Φ • ♦ * · · · ··· φ ·· * · • · φ φ φφφ φ • · · · ··· ·· ·· ·· a 6). Jak již bylo uvedeno, prostředek podle vynálezu umožňuje, kromě již zmíněných výhod, dosažení vyšších píkových hladin v krvi než umožňují odstátní prostředky.

Příklad 6

Dvouvrstvé tablety (s rychlým a pomalým uvolňováním)

Vrstva s rychlým uvolňováním

1) draselná sůl diklofenaku	30 mg
2) hydrogenuhličitan draselný	30 mg
3) laktosa	13,2 mg
4) kukuřičný škrob (intragranulární)	6 mg
5) methylcelulosa	0,12 mg
6) natriumlaurylsulfát	0,06 mg
7) kukuřičný škrob (extragranulární)	9 mg
8) Crospovidone	0,6 mg
9) sodná sůl karboxymethylovaného škrobu	1,5 mg
10) stearan hořečnatý	2,7 mg
11) koloidní oxid křemičitý	0,6 mg
Vrstva s pomalým uvolňováním
1) draselná sůl diklofenaku	70 mg
2) hydrogenuhličitan draselný	30,8 mg
3) laktosa	32,2 mg
4) polyvinylpyrrolidon	1,16 mg
5) hydroxypropylmethylcelulosa	70 mg
6) stearan hořečnatý	0,84 mg
7) koloidní oxid křemičitý	0,21 mg
8) mastek	3,92 mg
9) polyethylenglykol	0,56 mg

• *··· »· »· ·» »«· *··· · · · « ·»· » · · · · · ·

	- 12 -
	Příklad	7
	Kapky
1)	draselná sůl diklofenaku	75 g
2)	methyl-p-oxybenzoát	2,7 g
3)	propyl-p-oxybenzoát	0,3 g
4)	aspartam	37,5 g
5)	hydrogenuhličitan draselný	37,5 g
6)	glycerol	300 g
7)	ethanol	450 g
8)	voda	q.s. 1500 g

Možné modifikace:

a)	přídavek	disiřičitanu	sodného	(0,06	%)
b)	přídavek	disiřičitanu	sodného	(0,06	%)

mátového aroma (1,25 %) j ahodového aroma (0,75%)

Příklad 8

Kapky

1) draselná sůl diklofenaku 2) methyl-p-oxybenzoát	37,5 g 2,7 g
3) propyl-p-oxybenzoát	0,3 g
4) aspartam	37,5 g
5) hydrogenuhličitan draselný	18,75 g
6) sacharin	6,0 g
7) glycerol	300 g
8) ethanol	450 g
9) voda	q.s. 1500 g

99

9 9 9

999 999 «

99 ··

9 9

9 9 • · • · »· ··· ·

Možné modifikace:

a) přídavek disiřičitanu sodného (0,03 %)

b) přídavek disiřičitanu sodného (0,03 %) mátového aroma (1,25 %) j ahodového aroma (0,75%)

Příklad 9

Ústní voda

1)	draselná sůl diklofenaku	0,75 g
2)	glycerol	50 g
3)	sorbitol	12 g
4)	sacharin	0,5 g
5)	aspartam	1,0 g
6)	methyl-p-oxybenzoát	0,5 g
7)	propyl-p-oxybenzoát	o,i g
8)	mátové aroma	1,0 g
9)	ethanol	100 g
10)	hydrogenuhličitan draselný	0,33 g
11)	voda q.s. Příklad 10 Pasta na dásně	500 ml
1)	draselná sůl diklofenaku	5,0 g
2)	glycerol	630 g
3)	benzoát sodný	5,0 g
4)	silika (Wessalon s(^R) - Degussa)	120 g
5)	silika (Siddent 9^ - Degussa)	80 g
6)	celulosová pryskyřice	3,0 g
7)	polyethylenglykol 600	30 g

8) natriumlauroylsarkosinát (nebo natriumlaurylsulfát) g

• ·

	- 14 -
9)	mátové aroma	10 g
10)	sodná sůl sacharinu	1,0
11)	aspartam	3,0
12)	hydrogenuhličitan draselný	2,2
13)	voda	q.s. 1 kg

Příklad 11

Zubní pasta

1)	draselná sůl diklofenaku	5,0 g
2)	glycerol	630 g
3)	benzoát sodný	5,0 g
4)	silika (Wessalon S^^R^ - Degussa)	20 g
5)	silika (Siddent 9^^R) - Degussa)	80 g
6)	celulosová pryskyřice	3,0 g
7)	polyethylenglykol 600	30 g
8) 9)	natriumlauroylsarkosinát (nebo natriumlaurylsulfát) mátové aroma	60 g 10 g
10)	sodná sůl sacharinu	i,o g
11)	aspartam	3,0 g
12)	fluorid sodný	1,0 g
13 )	Na₂FPO₃	4,0 g
14)	hydrogenuhličitan draselný	2,2 g
13)	voda q.s.	1 kg
1)	Příklad 12 Tableta draselná sůl diklofenaku	50 mg
2)	mannitol	50 mg
3)	hydrogenuhličitan draselný	22 mg
4)	kukuřičný škrob (intragranulární)	10 mg

• ·

5) methylcelulosa 0,2 mg

6) natriumlaurylsulfát 0,1 mg

7) kukuřičný škrob (extragranulární) 15 mg

9) Crospovidone 1,0 mg

10) sodná sůl karboxymethylovaného škrobu 2,5 mg

11) stearan hořečnatý 4,5

12) koloidní oxid křemičitý 10 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice pro orální podávání obsahující diklofenak ve formě kyseliny a/nebo soli spolu s hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo jejich směsmi a obvyklými excipienty a adjuvanty, vyznačuj ící se t i m , že hydrogenuhličitany alkalických kovů jsou přítomny v množství 20 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost diklofenaku.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako hydrogenuhličitany alkalických kovů obsahuje hydrogenuhličitan draselný a/nebo sodný.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje diklofenak ve formě draselné a/nebo sodné soli a jako hydrogenuhličitany alkalických kovů obsahuje hydrogenuhličitan draselný a/nebo sodný.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno korigencium vůně a chuti zvolené ze souboru sestávajícího z máty, anýzu a glycyrrhizinátu amonného.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že alespoň jedno korigencium vůně a chuti je přítomno, vztaženo na čistou formu, v množství jedné pětiny až trojnásobku hmotnosti diklofenaku.
6. Použití hydrogenuhličitanů alkalických kovů nebo jejich směsí spolu s obvyklými excipienty a adjuvanty pro výrobu farmaceutických kompozic pro orální podávání obsahu- 17 jících diklofenak ve formě kyseliny a/nebo soli alkalického kovu, kde uvedené hydrogenuhličitany alkalických kovů jsou přítomny v množství 20 až 80 % hmotnostních vztaženo na hmotnost diklofenaku.

ftftft ·· ·· » · ft ·

I · t · ·«· ftftft • · • · · ·
7. Použití podle nároku 6, kde hydrogenuhličitany alkalických kovů jsou hydrogenuhličitan draselný a/nebo sodný.
8. Použití podle nároku 6, kde hydrogenuhličitany alkalických kovů jsou hydrogenuhličitan draselný a/nebo sodný a diklofenak je přítomný v podobě draselné a/nebo sodné soli.
9. Použití podle nároku 6, kde se v kombinaci s uvedenými hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo jejich směsmi s různými poměry těchto solí používá alespoň jednoho korigencia vůně a chuti zvoleného ze souboru sestávajícího z máty, anýzu a glycyrrhizinátu amonného.
10. Použití podle nároku 9, kde alespoň jedno korigencium vůně a chuti je přítomno, vztaženo na čistou formu, v množství jedné pětiny až trojnásobku hmotnosti diklofenaku.