CZ298506B6 - Zpusob výroby ve vode dispergovatelné beta-sitosterolové nebo oryzanolové formulace - Google Patents

Zpusob výroby ve vode dispergovatelné beta-sitosterolové nebo oryzanolové formulace Download PDF

Info

Publication number
CZ298506B6
CZ298506B6 CZ0054799A CZ54799A CZ298506B6 CZ 298506 B6 CZ298506 B6 CZ 298506B6 CZ 0054799 A CZ0054799 A CZ 0054799A CZ 54799 A CZ54799 A CZ 54799A CZ 298506 B6 CZ298506 B6 CZ 298506B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sitosterol
oryzanol
surfactant
water
weight
Prior art date
Application number
CZ0054799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ54799A3 (cs
Inventor
Burruano@Brid
R. Hoy@Michael
D. Bruce@Richard
III@John D. Higgins
Original Assignee
Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/025,952 external-priority patent/US6110502A/en
Application filed by Mcneil-Ppc, Inc. filed Critical Mcneil-Ppc, Inc.
Publication of CZ54799A3 publication Critical patent/CZ54799A3/cs
Publication of CZ298506B6 publication Critical patent/CZ298506B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Seeds, Soups, And Other Foods (AREA)

Abstract

Zpusob výroby ve vode dispergovatelné .beta.-sitosterolové nebo oryzanolové formulace, který zahrnuje a) získání vodného média; b) primíchání do vodného média 1 až 10 % hmotnostních monofunkcní povrchove aktivní látky a 0,5 až 10 % hmotnostních polyfunkcní povrchove aktivní látky za vzniku smesi povrchove aktivních látek ve vode, pricemž procentické údaje jsou vztaženy na hmotnost sušiny výslednéformulace; c) primíchání .beta.-sitosterolu nebo oryzanolu do vodné smesi povrchove aktivních látekza vzniku .beta.-sitosterolové nebo oryzanolové suspenze; d) sušení .beta.-sitosterolové nebo oryzanolové suspenze k získání ve vode dispergovatelného .beta.-sitosterolu nebo oryzanolu; pricemž uvedený postup se provádí za absence deaeracních a homogenizacních kroku, .beta.-sitosterolová nebo oryzanolová suspenze má zákal vyšší než 2000 NTU, monofunkcní povrchove aktivní látkou je polyoxyethylensorbitan monopalmitát a polyfunkcní povrchove aktivní látkou je sorbitan monooleát. Jednodávkové balení poskytující 5 až 50 g ve vode dispergovatelné .beta.-sitosterolové nebo oryzanolové formulace vyrobené výše uvedeným zpusobem. Tableta s obsahem této formulace.

Description

Způsob výroby ve vodě dispergovatelné β-sitosterolové nebo oryzanolové formulace
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu výroby ve vodě dispergovatelné β-sitosterolové nebo oryzanolové formulace a produktů vyrobených tímto způsobem.
Dosavadní stav techniky
Jak je popsáno v amerických patentech US 5 502 045, US 5 578 334 a 5 244 877, je známo, že požívání β-sitosterolu snižuje hladinu cholesterolu v krevním toku. V současnosti je β-sitosterol přidáván do potravin jako potravinová přísada, do jídla, které se připravuje. Ačkoliv je tím dosaženo při výrobě potravin vynikajících účinků, je zákazník omezen na ty potraviny, do nichž se výrobci rozhodli β-sitosterol přidávat.
Je velice žádoucí poskytnout β-sitosterol v běžné snadno dostupné formě, kterou může zákazník použít do jídla právě před jídlem. Zejména vhodnou formou může být jednotlivé podávači balení β-sitosterolu podobná těm, které jsou současně dostupné pro umělá sladidla. Obtížné při poskytování β-sitosterolu v této formě je to, že je těžké oddělit účinnou složku od jiných sterolů, zejména stigmasterolu, campesterolu a podobných.
Pokusy o řešení tohoto problému jsou popsány v amerických patentech US 3 881 005 a US 4 195 084, v nichž jsou ve vodě dispergovatelné sitosteroly tvořeny míšením s excipientem a vhodným povrchově aktivním činidlem. Ačkoliv se v těchto popisech produkuje ve vodě dispergovatelný sitosterol, bylo by velice výhodné zlepšit schopnost β-sitosterolu dispergovat ve vodě, neboť se má za to, že je to účinnější forma látky snižující cholesterol.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby ve vodě dispergovatelné β-sitosterolové nebo oryzanolové formulace, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje:
a) získání vodného média;
b) přimíchání do vodného média 1 až 10 % hmotnostních monofunkční povrchově aktivní látky a 0,5 až 10 % hmotnostních polyfunkční povrchově aktivní látky za vzniku směsi povrchově aktivních látek ve vodě, přičemž procentické údaje jsou vztaženy na hmotnost sušiny výsledné formulace;
c) přimíchání β-sitosterolu nebo oryzanolu do vodné směsi povrchově aktivních látek za vzniku β-sitosterolové nebo oryzanolové suspenze;
d) sušení β-sitosterolové nebo oryzanolové suspenze k získání ve vodě dispergovatelného β-sitosterolu nebo oryzanolu;
přičemž uvedený postup se provádí za absence deaeračních a homogenizačních kroků, β-sitosterolová nebo oryzanolová suspenze má zákal vyšší než 2000 NTU, monofunkční povrchově aktivní látkou je polyoxyethylensorbitan monopalmitát a polyfunkční povrchově aktivní látkou je sorbitan monooleát.
β-Sitosteroly jsou typicky odvozeny z lesních a zemědělských zdrojů, jako jsou směsi ze sóji. Kromě β-sitosterolu, který se používá v celé této přihlášce, je rovněž míněno, že β-sitosterol zahrnuje estery β-sitosterolů, stejně jako stanol a esterové deriváty stanolu, což jsou redukované deriváty sterolů. Tyto deriváty jsou velmi dobře známé ze stavu techniky a zahrnují je patenty US 5 244 887, US 5 502 045 a US 5 698 527. β-sitosteroly produkované předloženým vynále
-1 CZ 298506 B6 zem jsou dispergovatelné ve vodě. Jak se zde používá, znamená výraz „dispergovatelné ve vodě“ to, že když se rozprašováním sušený prostředek s -sitosteroly vloží do vody, alespoň 200 mg prostředku / ml vody bude dispergováno při středním mícháním. Odborníci v dané oblasti techniky ocení, že obyčejně jsou β-sitosteroly hydrofobními materiály, a během přidávání β-sitosterolu do vody se vznáší β-sitosterol na hladině vody a není dispergován.
Předložený vynález je také použitelný na jinou třídu sloučenin snižujících cholesterol, na oryzanol a jeho estery. Tyto materiály jsou také dobře známé ze stavu techniky jako estery sloučeniny oryzanolu, viz například americký patent US 5 514 398, jehož obsah je zde začleněn jako odkaz, a přihláška PCT WO 98/015919, zveřejněná 15. ledna 1998. Předložený vynález rovněž poskytuje oryzanol, estery oryzanolu a další odvozené sloučeniny ve formě, která je více dispergovatelná. Ačkoliv se další popis bude odkazovat na β-sitosteroly, je předložený vynález použitelný stejně na uvedený oryzanol a příbuzné sloučeniny.
Aby byly částice co nejúčinněji využity, měla by být velikost částic β-sitosterolu v rozmezí od 10 do 40 mikronů. Výhodněji by měla být velikost částic od asi 20 do 35 mikronů. Pro rozemletí β-sitosterolu lze používat libovolné postupy mletí známé ze stavu techniky. Vhodné postupy zahrnují zpráškování, rotační kladivové mletí, pneumatické mletí a podobné, z nichž se dává přednost pneumatickému mletí. Částice o menší velikosti jsou výhodné v tom, že získaný β-sitosterolový produkt se mnohem snadněji podrobí působení žlučových solí v zažívacích traktu. Chování částic produktu o menší velikosti, spojené se zacházením jsou méně žádoucí, neboť mají za následek větší hledisko praskání, větší hledisko odezvy a stlačitelnosti. Manipulace s β-sitosterolovým ve vodě dispergovatelným produktem může být vylepšena zvětšením velikosti částic; což, jak se však předpokládáme na škodu aktivitě β-sitosterolu při snižování sera cholesterolu.
Pro zformování β-sitosterolů, které jsou dispergovatelné ve vodě, jsou potřeba příslušná povrchově aktivní činidla. Předložený vynález používá dvojího systému povrchově aktivních látek. Jedna povrchově aktivní látka v systému je monofunkční, zatímco druhá povrchově aktivní látka je polyfunkční. Monofunkční povrchově aktivní látky mají tendenci být mnoho více hydrofobní, zatímco polyfunkční povrchově aktivní látky mají tendenci být hydrofilní. Dvojí systém povrchově aktivních látek použitý v tomto vynálezu vytváří systém směsných micel, jehož důsledkem je produkt dispergovatelný ve vodě. Termín „monofunkční“, jak se zde používá, je definován jako schopnost povrchově aktivní látky vázat se na β-sitosterol. „Polyfunkční“ povrchově aktivní látka má schopnost vázat se na β-sitosterol stejně jako na jiné povrchově aktivní látky.
V praxi zahrnují vhodná povrchově aktivní činidla podle předloženého vynálezu polyglycerolestery, polysorbaty, mono- a diglyceridy mastných kyselin, propylenglykolestery, sacharo-estery mastných kyselin a polyoxyethylenderiváty sorbitan - esterů mastných kyselin. Tyto povrchově aktivní látky jsou ze stavu techniky velmi dobře známé a jsou běžně dostupné.
Vhodné polyglycerolestery zahrnují triglyceryl-monostearat, hexaglyceryl-diastearat, hexaglyceryl-monopalmitat, hexaglyceryl-dipalmitat, dekaglyceryl-distearat, dekaglyceryl-monooleat, dekaglyceryl-dioleat, dekaglycerol-monopalmitat, dekaglycerol-dipalmitat, dekaglyceryl-monostearat, oktaglycerol-monooletat, oktaglycerol-monostearat a dekaglycerol-monokaprylat.
Další vhodné povrchově aktivní látky zahrnují polysorbaty vyrobené z reakčního produktu monoglyceridů nebo esterů sorbitanu s ethylenoxidem. Příklady vhodných polysorbatů zahrnují polyoxyethylen 20 mono- a diglyceridy nasycených mastných kyselin, polyoxyethylen 4 sorbitan monostearat, polyoxyethylen 20 sorbitan-tristearat, polyoxyethylen 20 sorbitan-monooleat, polyoxyethylen 5 sorbitan-monooleat, polyoxyethylen 20 sorbitan-trioleat, sorbitan-monopalmitat, sorbitan-monolaurat, propylenglykol-monolaurat, glycerol-monostearat, diglycerol-monostearat, glycerol-Iaktyl-palmitat.
-2CZ 298506 B6
Další vhodné povrchově aktivní látky zahrnují (hodnoty HBL jsou uvedeny v hranatých závorkách): dekaglycerol-monolaurat [15,5]; dekaglycerol-distearat [10,5]; dekaglycerol-dioleat [10,5]; dekaglycerol-dipalmitat [11,0]; dekaglycerol-monostearat [13,0]; dekaglycerol-monooleat [13,5]; hexaglycerol-monostearat [12,0]; hexaglycerol-monooleat [10,5]; hexaglycerolmonokyseliny pokrmového tuku [12,0]; polyoxyethylen (20) sorbitan-monolaurat [16,7]; polyoxyethylen (4) sorbitan-monolaurat [13,3]; polyoxyethylen (20) sorbitan-monopalmitat [15,6]; polyoxyethylen (20) sorbityn-monostearat [14,9]; poloxyethylen (20) sorbitan-tristearat [10,5]; polyoxyethylen (20) sorbitan-monooleat [15,0]; poloxyethylen (5) sorbitan-monooleat [10,0]; poloxyethylen (20) sorbitan-trioleat [11,0]. Jak hodnotí odborníci stavu techniky, hodnota MLB u povrchově aktivních látek je vyjádřením jejich hydrofílně-lipofilní rovnováhy, tedy rovnováhy velikosti a pevnosti hydrofílních (polárních) a lipofílních (nepolárních) skupin povrchově aktivní látky.
Deriváty kyseliny mléčné zahrnují stearoyl-laktylat sodný a stearoyl-laktytat vápenatý.
Množství monofunkční povrchově aktivní látky je typicky od asi 1 do asi 10 hmotnostních procent vztaženo na výslednou sušenou hmotnost β-sitosterolového produktu, výhodně od asi 1,5 do asi 4, a nej výhodněji asi 2,0 až asi 2,5 hmotnostních procent. Hladina polyfunkční povrchově aktivní látky je typicky od asi 0,5 do asi 10 procent hmotnostních vztaženo na finální sušenou hmotnost β-sitosterolového produktu, přednostně od asi 2 do asi 4, a nej výhodněji asi 2,0 až asi 2,5 procent hmotnostních. TWENN 40 je preferovanou monofunkční povrchově aktivní látkou a rovněž SPAM 80 je preferovanou polyfunkční povrchově aktivní látkou. Vhodné poměry monofunkční/polyfunkční povrchově aktivní látky, které tvoří směsné micely, zahrnují od asi 1:6 do asi 1,5:1, výhodně od asi 1:4 do asi 1,3:1, nejvýhodněji kolem poměru 1:1. Hladina použité povrchově aktivní látky leží v rozmezí asi 0,5 až asi 8 procent hmotnosti celého povrchově aktivního systému, přednostně 1 až asi 6, nejvýhodněji od asi 3 do asi 4 procent hmotnostních.
Ve výhodném provedení se spolu s povrchově aktivními látkami přidávají do prostředku další pomocné látky, tabletovací přísady a podobné, když se tvoří suspenze, před sušením rozprašováním. Tyto běžně dodávané tabletovací přísady a další nezbytné složky tím eliminují nebo redukují jednotky výrobních kroků. Pokud je to třeba, mohu se přidávat přísady rovněž k β-sitosterolu po sušení rozprašováním.
Například se do suspenze mohou přidávat mazadla, klouzadla, nosiče, sladidla, dezintegrační prostředky, konzervační prostředky a další přísady, v množstvích od asi 5 do asi 40 procent hmotnostních, typicky od asi 10 do asi 30 procent a nejvýhodněji od asi 20 až asi 25 procent. Výhodnými přísadami včetně pojiv jsou arabské lepidlo, škrobové lepidlo, předgelovaný škrob, alginat sodný, hydroxypropylmethylcelulóz (HPMC), škrobová pasta, polyvinylpyrrolidon, karboxymethylcelulóza, dextrin, ethylcelulóza, polyethylenglykol, guajarská guma, zein, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, polymethakrylaty a karboxymethylcelulóza.
Dezintegrační prostředky zahrnují mikrokrystalickou celulózu (jako Avicel R), sodnou karboxymethylcelulózu (jako Nymcel R), modifikovanou celulózovou gumu (jako Ac-Di-Sol R), zesítěný providon, kyselinu alginovou a alginaty, předgelovaný škrob, sodný škrobový glykolat (jako Explotab R, Primojel R), modifikovaný kukuřičný škrob (jako škrob 1500R), škrob (jako bramborový/kukuřičný škrob) a iontově výměnné pryskyřice, jako je draselný polakrin (jako Amberlite IRP-88).
Příklady ve vodě rozpustných plniv jsou: rozpustná laktóza, lisovatelný cukr, cukrářský cukr, dextróza, mannitol, chlorid sodný, sorbitol, xylitol. Příklady ve vodě nerozpustných plniv jsou: uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan vápenatý (jako di- a trihydrogenfosforečnan vápenatý), síran vápenatý, kaolin, mikrokiystalická celulóza, prášková celulóza, předgelovaný škrob, síran bamatý, magnesiumtrisilikat, hydroxid hlinitý.
-3CZ 298506 B6
Obvykle se používají mazadla v tak malých množstvích, jak je to možné. Příklady mazadel zahrnují: stearaty (jako stearat hořečnatý nebo vápenatý), talek, polyethylenglykol, kapalný parafin, koloidní oxid křemičitý, palmitostearat, kyselinu stearovou, stearat zinečnatý, hydrogenovaný rostlinný olej.
Klouzadla zahrnují talek, škrob, stearat hořečnatý, deriváty siliky, jako je koloidní silika (jako AEROSIL), pyrogenní silika, hydratovaný křemičitohlinitan sodný, koloidní oxid křemičitý.
Ochucovadla zahrnují příchutě pomeranč, třešeň a jahody, maliny, grep a oblíbené ovoce.
Sladidla zahrnují například sodný sacharin, aspartam, cukrářský cukr, sorbitol, xylitol a jejich směsi.
β-sitosterol a ostatní přísady by měly být v suspenzi stejnoměrně promíseny. Výhodně je směs smísena mícháním, výhodně použitím vysokorychlostního mixéru. Velikost částic micel vytvořených v suspenzi je od asi 50 do asi 400 mikronů, přednostně od asi 100 do asi 300 mikronů a nejvýhodněji od asi 150 do asi 250 mikronů. Velikost micel vytvořených v suspenzi lze měřit použitím turbidimetru. Čím větší je zákal, tím větší je tvorba micel. Očekává se, že větší zákal, tedy více micel, poskytuje, když se užije, účinnější forma β-sitosterolu pro redukci cholesterolu. Výhodné hladiny zákalu jsou vyšší než asi 2000, výhodně vyšší než 2500 a nejvýhodněji vyšší než 3000 jednotek NTU - „Nepthialic Turbidity Units“. Termín „zákal“, zde uváděný, je třeba chápat stejně, jako je definován v US Lékopise, tedy účinek rozptylu světla suspendovaných částic a zákal měřený jako snížení intenzity dopadajícího paprsku na jednotku délky dané suspenze. Rozmezí hodnot rozptyluje od 0 do 20 000 NTU. Referenčním bodem zákalu vody je nula. Zákal vzorků byl měřen při teplotě místnosti.
Když se vytvoří suspenze v příslušnou velikostí částic, suspenze se suší. Vhodné metody sušení zahrnují lyofilizaci, rotační, vakuové a sprejové (rozprašováním) sušení, přičemž přednost se dává sušení rozprašováním. Výsledný obsah vlhkosti v suchém β-sitosterolu je výhodně méně než 1 % hmotnostní vody. Nižší obsah vlhkosti výhodně poskytuje zlepšené tokové charakteristiky.
Při sušení suspenze rozprašováním je vhodné, aby vstupní teplota byla od asi 100 do 120 °C, přednostně od asi 105 do asi 115 °C a nejvýhodněji od 107 do asi 112 °C. Výstupní teplota ze sprejové sušárny je mezi asi 65 až 85 °C a nejvýhodněji od asi 73 do asi 80 °C.
Produkt ve vodě dispergovatelného a rozprašováním sušeného β-sitosterolu se potom odebere. Získaný ve vodě dispergovatelný β-sitosterol je složen z více než 50 procent hmotnostních sterolu, více než 4 a výhodně od asi 5 do asi 10 procent hmotnostních povrchově aktivní látky. V ještě výhodnějším provedení zahrnuje také β-sitosterol kolem 5 procent škrobu a kolem 5 procent oxidu křemičitého.
Po odebrání β-sitosterolu ze sušárny je tento balen na vhodnou velikost, která je požadována. Forma, ve které je β-sitosterol spotřebováván, je různá v závislosti na požadavcích spotřebitele. Vhodné formy představují tablety, žvýkací dávky, v přípravách jídel a nápojů, stejně jako jsou aplikovány při přípravě nápojů a potravin. Ve výhodném provedení je β-sitosterol balen do jednotlivých balení o velikosti podávání, které ho obsahují od asi 5 do asi 50 gramů v balíčku.
Předložený vynález poskytuje oproti předchozím řešením, které poskytují ve vodě dispergovatelné β-sitosteroly, výhody v tom, že je eliminována řada cenově i časově náročných zpracovatelských kroků. Předchozí řešení vyžadují ktomu, aby byl vyroben β-sitosterol, který je dispergovatelný ve vodě, kroky homogenizace a deaerace. Předložený vynález poskytuje β-sitosterol dispergovatelný ve vodě využitím výběru výhodných kombinací povrchově aktivních látek. Nyní bude vynález ilustrován následujícími příklady, které ale nemají být považovány za
-4CZ 298506 B6 omezující vynález. V příkladech byl škrob rozemlet na částice o velikosti přibližně 10 mikronů.
Pokud není uvedeno v těchto příkladech jinak, jsou všechny díly hmotnostními procenty.
Příklady provedení
Následující suroviny jsou dostupné od uvedených dodavatelů:
CAB O SIL koloidní oxid křemičitý. Degussa Corp.
AEROSIL A200 koloidní oxid křemičitý, Cabot Corp.
EM Compress dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, Edward Mendall Compress Co., Inc.
M100 maltodextrin (dextrozový ekvivalent kolem 10) Grain Process Corp.
Pluronic L-44 kopolymer polyethylen/propylenglykol, BASF Corp.,
SPÁN 80 sorbitan-monooleat, ICI Americas, Inc
Škrob: Starch NF-, National Starch and Chemicals Inc.
Steroly: Generol 122N dostupná od Henkel Company, Ambler, PA.
TWEEN 40 polyoxyethylen 20 sorbitan-monopalmitat, ICI Americas Inc.
TWEEN 60 polyoxyethylen 20 sorbitan-monostearat, ICI Americas Inc.
Příklad 1
Tento příklad popisuje složení materiálu sušeného rozprašováním, který obsahuje přibližně 75 % sterolů (vztaženo na suchou hmotnost). TWEEN 60 může být nahrazen jakýmkoliv esterem polyoxyethylen-sorbitanem mastné kyseliny.
Složka:_______________________________________________Obsah (g):
TWEEN 6030
Maltodextrin-Maltrin Ml 00240
Aerosil A20022
Škrob NF75
Fytosteroly1120
Voda 10 000
Vzorek byl připraven následovně: Byl spojen TWEEN 60 a 500 g vody a směs byla míchána na horké desce při 60 °C do jednotnosti. Roztok byl přenesen do větší nádoby vymytím vodou. Bylo přidáno zbývajících 9500 g vody. Byl odvážen škrob, Maltrin Ml 00, Aerosil 200 a steroly a přidány do roztoku. Získaný roztok byl míchán mixérem s vysokým střihem po přibližně 1 hodinu. Bezprostředně potom byla suspenze sušena rozprašováním.
Zákal 100 mg získaného prášku sušeného rozprašováním byl ve 25 ml vody přibližně 300 NTU.
Příklad 2
Následující příklad uvádí formulaci sušenou rozprašováním obsahující přibližně 75 % sterolů (vztaženo na suchou hmotnost).
Složka:_____________________________________________Obsah (g):
Docusat sodný 40
Maltodextrin - Malterin Ml 00 240
Aerosil A200 22
Škrob NF 75
Fytosteroly 1120
Voda 10 000
-5CZ 298506 B6
Vzorek byl připraven následně: dokusat sodný byl odvážen do kádinky, bylo přidáno 500 g vody a směs byla míchána na horké desce při 60 °C do jednotnosti. Roztok byl přenesen do větší nádoby vymytím vodou. Bylo přidáno zbývajících 9500 g vody. Byl odvážen škrob, Maltrin
Ml00, Aerosil 200 a steroly a přidány do roztoku. Získaný roztok byl míchán mixérem s vysokým střihem po přibližně 1 hodinu. Bezprostředně potom byla suspenze sušena rozprašováním.
Zákal 100 mg získaného prášku sušeného rozprašováním byl ve 25 ml vody přibližně 2400 NTU.
Příklad 3
Následující příklad uvádí formulaci sušenou rozprašováním obsahující přibližně 75 % sterolů (vztaženo na suchou hmotnost). Poloxamer může být použit namísto Pluronic L-44.
Složka:_______________________________________________Obsah (g):
Pluronic L-4480
Maltodextrin - Maltrin Μ100240
Aerosil A20022
Škrob NF75
Fytosteroly1120
Voda 10 000
Vzorek byl připraven následně: Pluronic L-44 byl odvážen do kádinky, bylo přidáno 500 g vody a směs byla míchána na horké desce při 60 °C do jednotnosti. Roztok byl přenesen do větší nádoby vymytím vodou. Bylo přidáno zbývajících 9500 g vody. Byl odvážen škrob, Maltrin Ml00, Aerosil 200 a steroly a přidány do roztoku. Získaný roztok byl míchán mixérem s vysokým střihem po přibližně 1 hodinu. Bezprostředně potom byla suspenze sušena rozprašováním.
Zákal 100 mg získaného prášku sušeného rozprašováním byl ve 25 ml vody přibližně 2600 NTU.
Příklad 4
Složka:_______________________________________________Obsah (g):
TWEEN 4040
SPÁN 8040
Maltodextrin - Maltrin Μ100240
Aerosil A20022
Škrob NF75
Fytosteroly1120
Voda 10 000
Vzorek byl připraven následně: TWEEN a Spán byly odváženy do kádinky, bylo přidáno 500 g vody a směs byla míchána na horké desce při 60 °C do jednotnosti. Roztok byl přenesen do větší nádoby vymytím vodou. Bylo přidáno zbývajících 9500 g vody. Byl odvážen škrob, Maltrin Μ100, Aerosil 200 a steroly a přidány do roztoku. Získaný roztok byl míchán mixérem s vysokým střihem po přibližně 1 hodinu. Bezprostředně potom byla suspenze sušena rozprašováním.
Zákal 100 mg získaného prášku sušeného rozprašováním byl ve 25 ml vody přibližně 3500 NTU.
Příklad 5
Byly provedeny tři samostatné experimenty se sušením rozprašováním s použitím tří různých íytoaktivních sloučenin. Fytoaktivní sloučeninami byly:
-6CZ 298506 B6 β-sitosterol, β-sitosterol a oryzanol A.
Zbývající složení včetně fytoaktivních sloučenin zahrnovala:
Složka: Složení v (%) na suché bázi Složení v (%) na mokré bázi
TWEEN 40 1,98 0,34
SPÁN 80 1,98 0,34
Maltodextrin - Maltrin Ml 00 15,82 2,74
Aerosil A200 1,45 0,25
Škrob NF 4,94 0,86
Fytoaktivní sloučenina 73,83 12,81
Purifíkovaná voda Neaplikovatelná 82,65
Suchá báze celkově 100,0 Neaplikovatelná
Mokrá báze celkově Neaplikovatelná 100,0
Zákal 100 mg získaných prášků sušených rozprašováním byl ve 25 ml vody:
Fytoaktivní sloučenina Zákal
β-sitosterol β-sitosterol τ-Oryzanol 3155 NTU 4260 NTU 2063 NTU
Příklad 6
Materiály sušené rozprašováním, připravené postupem popsaným v příkladu 5, byly spojeny s neaktivními přísadami a byly vyrobeny tablety o složení a postupem, popsanými dále:
Materiál Množství (mg/tabletu)
Stanol-74 SD granule (73,83% aktivní) 677,2
Kyselina stearová 4,4
Kroskarmelóza sodná 30,8
Koloidní oxid křemičitý 10,5
Mikrokrystalická celulóza 40,0
Hmotnost tablety 762,9
a. Všechny složky byly spojeny v plastikovém sáčku a míchány 5 minut.
b. Směs byla slisována do tablet pomocí Carver lisu silou 900 poundů (přibližně 4032 Newtonů) po 3 sekundy použitím kloboučkových tvarovaných nástrojů s rozměry 750 x 350 x 60 x 0,005 (měřeno v tisícinách palců) nebo přibližně 1,9 x 0,89 x 0,13 centimetrů)).
Tablety byly slisovány na následující míry:
Průměrná hmotnost (mg): 763
Tloušťka (mm): 6,36
Výsledky testu:
Tvrdost (průměrná): 11 kp
Doba rozpadavosti *: 20 minut * Zařízení: USP 23 (701) str. 1791 s 900 ml deionizované vody při 37 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby ve vodě dispergovatelné β-sitosterolové nebo oryzanolové formulace, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) získání vodného média;
    b) přimíchání do vodného média 1 až 10 % hmotnostních monofunkění povrchově aktivní látky a 0,5 až 10 % hmotnostních polyfunkční povrchově aktivní látky za vzniku směsi povrchově aktivních látek ve vodě, přičemž procentické údaje jsou vztaženy na hmotnost sušiny výsledné formulace;
    c) přimíchání β-sitosterolu nebo oryzanolu do vodné směsi povrchově aktivních látek za vzniku β-sitosterolové nebo oryzanolové suspenze;
    d) sušení β-sitosterolové nebo oryzanolové suspenze k získání ve vodě dispergovatelného β-sitosterolu nebo oryzanolu;
    přičemž uvedený postup se provádí za absence deaeračních a homogenizačních kroků, β-sitosterolová nebo oryzanolová suspenze má zákal vyšší než 2000 NTU, monofunkční povrchově aktivní látkou je polyoxyethylensorbitan monopalmitát a polyfunkční povrchově aktivní látkou je sorbitan monooleát.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije monofunkční povrchově aktivní látky v množství od 2 do 2,5 % hmotnostního a polyfunkční povrchově aktivní látky v množství od 2 do 2,5 % hmotnostního.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr monofunkční povrchově aktivní látky k polyfunkční povrchově aktivní látce je asi 1:1.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že β-sitosterolová nebo oryzanolová suspenze se vytvoří za použití vysokorychlostního mixéru.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že před vytvořením β-sitosterolové nebo oryzanolové suspenze se β-sitosterol nebo oryzanol rozemele.
  6. 6. Jednodávkové balení poskytující 5 až 50 g ve vodě dispergovatelné β-sitosterolové nebo oryzanolové formulace vyrobené způsobem podle některého z nároků 1 až 5.
  7. 7. Tableta obsahující ve vodě dispergovatelnou nebo β-sitosterolovou nebo oryzanolovou formulaci vyrobenou způsobem podle některého z nároků 1 až 5.
CZ0054799A 1998-02-19 1999-02-18 Zpusob výroby ve vode dispergovatelné beta-sitosterolové nebo oryzanolové formulace CZ298506B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/025,952 US6110502A (en) 1998-02-19 1998-02-19 Method for producing water dispersible sterol formulations
US09/185,788 US6054144A (en) 1998-02-19 1998-11-04 Method for producing water dispersible sterol formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ54799A3 CZ54799A3 (cs) 1999-09-15
CZ298506B6 true CZ298506B6 (cs) 2007-10-24

Family

ID=26700515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0054799A CZ298506B6 (cs) 1998-02-19 1999-02-18 Zpusob výroby ve vode dispergovatelné beta-sitosterolové nebo oryzanolové formulace

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0947197B1 (cs)
JP (1) JPH11313644A (cs)
CN (1) CN1161123C (cs)
AT (1) ATE264683T1 (cs)
AU (1) AU760314B2 (cs)
BR (1) BR9902325A (cs)
CZ (1) CZ298506B6 (cs)
DE (1) DE69916522T2 (cs)
DK (1) DK0947197T3 (cs)
ES (1) ES2216439T3 (cs)
HU (1) HUP9900434A2 (cs)
IN (1) IN185730B (cs)
NO (1) NO990747L (cs)
NZ (1) NZ334189A (cs)
PL (1) PL192906B1 (cs)
PT (1) PT947197E (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE512958C2 (sv) * 1998-04-30 2000-06-12 Triple Crown Ab Kolesterolsänkande komposition innehållande beta-sitosterol och/eller beta-sitostanol samt förfarande för dess framställning
US6123978A (en) * 1998-08-31 2000-09-26 Mcneil-Ppc, Inc. Stable salad dressings
US6376481B2 (en) 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms
US6677327B1 (en) * 1999-11-24 2004-01-13 Archer-Daniels-Midland Company Phytosterol and phytostanol compositions
GB0021498D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Novartis Nutrition Ag New formulation
AU2005234649B2 (en) * 2000-09-01 2008-01-17 Forbes Medi-Tech, Inc. Water-dispersible encapsulated sterols
KR20020026053A (ko) * 2000-09-30 2002-04-06 노승권 음료용 식물성 스테롤의 분산방법 및 이를 함유하는 음료
GB0104074D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Novartis Ag New composition
US20030003131A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-02 Matthew Dyer Method for manufacture of free-flowing powder containing water-dispersible sterols
WO2003010116A2 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Cargill, Incorporated Process for isolating phenolic compounds
JP2005520508A (ja) * 2002-03-20 2005-07-14 ユージーン サイエンス インコーポレイテッド 植物ステロールと乳化剤の混合粉末及びその製造方法
US6623780B1 (en) 2002-03-26 2003-09-23 Cargill, Inc. Aqueous dispersible sterol product
AU2003226031A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-27 Thomas P Binder Hydrothermically processed compositions containing phytosterols
AU2003251484B2 (en) 2002-06-12 2009-06-04 The Coca-Cola Company Beverages containing plant sterols
US7306819B2 (en) 2002-06-12 2007-12-11 The Coca-Cola Company Beverages containing plant sterols
US7732000B2 (en) * 2002-06-20 2010-06-08 General Mills, Inc. Food intermediate having sequestered phytosteryl esters in a polysaccharide matrix
US20060035009A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-16 Kraft Foods Holdings, Inc. Compositions and processes for water-dispersible phytosterols and phytostanols
AU2005324945A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Unilever Plc Sachets comprising plant sterol
DE102005008445A1 (de) 2005-02-24 2006-08-31 Cognis Ip Management Gmbh Zuckerhaltige Sterolfeststoffdispersionen
DE102005039835A1 (de) * 2005-08-23 2007-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Pulverförmige Sterolformulierungen mit Kolloidbildnern
CN111529500B (zh) * 2020-06-28 2021-09-24 江西谷物源食品有限公司 一种提高谷维素溶解度的药物组合物及其制备方法
CN112618665B (zh) * 2020-12-19 2022-06-14 杭州益品新五丰药业有限公司 一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3881005A (en) * 1973-08-13 1975-04-29 Lilly Co Eli Pharmaceutical dispersible powder of sitosterols and a method for the preparation thereof
US4195084A (en) * 1977-01-07 1980-03-25 Eli Lilly And Company Taste-stable aqueous pharmaceutical suspension of tall oil sitosterols and a method for the preparation thereof
US5270041A (en) * 1989-07-21 1993-12-14 Marigen S.A. Sterols, their fatty acid esters and glucosides; processes for their preparation; spontaneously dispersible agents containing these compounds, and their use for treatment of tumors
US5496813A (en) * 1991-01-28 1996-03-05 Marigen S.A. Spontaneously dispersible concentrates and aqueous microemulsions with steryl retinates having anti-tumor activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3829643A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-15 Roecar Holdings Nv Phyto- und zoosterole und deren derivate mit verbesserter wasserloeslichkeit
HU217625B (hu) * 1991-05-03 2000-03-28 Raisio Benecol Ltd. Új eljárás szérum-koleszterinszint csökkentését szolgáló béta-szitosztanin-zsírsav-észterek és észterkeverékek, valamint ezeket tartalmazó élelmiszerek előállítására

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3881005A (en) * 1973-08-13 1975-04-29 Lilly Co Eli Pharmaceutical dispersible powder of sitosterols and a method for the preparation thereof
US4195084A (en) * 1977-01-07 1980-03-25 Eli Lilly And Company Taste-stable aqueous pharmaceutical suspension of tall oil sitosterols and a method for the preparation thereof
US5270041A (en) * 1989-07-21 1993-12-14 Marigen S.A. Sterols, their fatty acid esters and glucosides; processes for their preparation; spontaneously dispersible agents containing these compounds, and their use for treatment of tumors
US5496813A (en) * 1991-01-28 1996-03-05 Marigen S.A. Spontaneously dispersible concentrates and aqueous microemulsions with steryl retinates having anti-tumor activity

Also Published As

Publication number Publication date
ATE264683T1 (de) 2004-05-15
IN185730B (cs) 2001-04-14
HUP9900434A2 (hu) 2001-06-28
DK0947197T3 (da) 2004-07-26
EP0947197B1 (en) 2004-04-21
CZ54799A3 (cs) 1999-09-15
DE69916522T2 (de) 2005-07-21
PL192906B1 (pl) 2006-12-29
CN1161123C (zh) 2004-08-11
NZ334189A (en) 1999-07-29
NO990747L (no) 1999-08-20
BR9902325A (pt) 2000-04-11
AU1735899A (en) 2000-06-08
HU9900434D0 (en) 1999-04-28
DE69916522D1 (de) 2004-05-27
JPH11313644A (ja) 1999-11-16
CN1232668A (zh) 1999-10-27
AU760314B2 (en) 2003-05-15
NO990747D0 (no) 1999-02-18
PT947197E (pt) 2004-08-31
EP0947197A1 (en) 1999-10-06
ES2216439T3 (es) 2004-10-16
PL331546A1 (en) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6054144A (en) Method for producing water dispersible sterol formulations
CZ298506B6 (cs) Zpusob výroby ve vode dispergovatelné beta-sitosterolové nebo oryzanolové formulace
JP4219403B2 (ja) 経口の生物学的利用率増大のための親油性化合物の固形脂質組成物
EP0237506B1 (en) Pharmaceutical composition
US3881005A (en) Pharmaceutical dispersible powder of sitosterols and a method for the preparation thereof
EP3437637B1 (en) Pharmaceutical preparation of palbociclib and medical use thereof
US8329679B2 (en) Preformulation for tabletting natural mixtures of conjugated estrogens
EP1216048B1 (en) Solid lipid formulations comprising an inhibitor of lipases and a fatty acid ester of polyols
HU227758B1 (hu) Fenofibráttartalmú gyógyászati készítmény és eljárás elõállítására
SK177598A3 (en) Oral composition comprising a triazole antifungal compound
KR100367302B1 (ko) 소수성활성물질과발포제를포함하는제약학적조성물과이의준비공정
AU2001263812B2 (en) Granulated particles with masked taste
US20050019408A1 (en) Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens
CZ298703B6 (cs) Vysoce cistý (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou
RU2225414C2 (ru) Способ получения вододиспергируемой композиции оризанола и продукт
MXPA99001663A (en) Method for producing dispersible sterol formulations in a
TW201300124A (zh) Ｃｂ－１８３，３１５組合物及相關方法
CZ20001418A3 (cs) Rychlorozpustný farmaceutický přípravek
CN110381945A (zh) 口服给予的镓（iii）配合物的组合物
WO2004064726A2 (en) Bioavailable fenofibrate compositions, methods for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia and processes for the preparation of such compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19990218