CZ54799A3 - Způsob výroby sterolových prostředků dispergovatelných ve vodě - Google Patents

Způsob výroby sterolových prostředků dispergovatelných ve vodě Download PDF

Info

Publication number
CZ54799A3
CZ54799A3 CZ99547A CZ54799A CZ54799A3 CZ 54799 A3 CZ54799 A3 CZ 54799A3 CZ 99547 A CZ99547 A CZ 99547A CZ 54799 A CZ54799 A CZ 54799A CZ 54799 A3 CZ54799 A3 CZ 54799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
surfactant
sitosterol
water
oryzanol
suspension
Prior art date
Application number
CZ99547A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298506B6 (cs
Inventor
Brid Burruano
Michael R. Hoy
Richard D. Bruce
Iii John D. Higgins
Original Assignee
Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/025,952 external-priority patent/US6110502A/en
Application filed by Mcneil-Ppc, Inc. filed Critical Mcneil-Ppc, Inc.
Publication of CZ54799A3 publication Critical patent/CZ54799A3/cs
Publication of CZ298506B6 publication Critical patent/CZ298506B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Seeds, Soups, And Other Foods (AREA)

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:
Způsob výroby sterolových prostředků dispergovatelných ve vodě (57) Anoíacc:
Způsob výroby b-sitosterolu, oryzanolu, esterů těchto sloučenin a podobných sloučenin, který poskytuje sterol ve snadno spotřebitelné formě. Postup zahrnuje sušení rozprašováním b-sltosterolu ve složení směsných micel. Produkt je vyroben v běžné formě, která se může dodávat do potravin nebo nápojů nebo může být zabudován do pevných a suspenzních dávkových forem.
CZ 547-99 A3 * * «· · · · * «· · · • · · · * «··· «V « « · · ♦ · ·««··· »·«··«· · · ««« ·· «Β ·♦ ·· ··
01-297-99-Če
Způsob výroby sterolových prostředků dispergovatelných ve vodě
Oblast techniky:
Předložený vynález se týká způsobu výroby sterolových
prostředků. d i spergovate1ných ve vodě, sušených
rozprašován 1m, konkrétně se týká způsobu výroby
dispergovatelného p-sitosterolu pomoc í postupu sušen í
rozprašován1m.
Dosavadní stav techniky-
Jak je popsáno v amerických patentech US 5 502 045, US 5 578 334 a 5 244 877, je známo, že požívání p- a i tosterol u snižuje hladinu cholesterolu v krevním toku. V současnosti je p-siéosterol přidáván do potravin jako potravinová přísada, do jídla, které se připravuje. Ačkoliv je tím dosaženo při výrobě potravin vynikajících účinků, je zákazník omezen na ty potraviny, do nichž se výrobci rozhodli p-sitosterol přidávat.
Je velice žádoucí poskytnout p-sitosterol v běžné snadno dostupné formě, kterou může zákazník použit do jídla právě před jídlem, Zejména vhodnou formou může být jednotlivé podávači baleni p-sitosterolu podobné těm, které jsou současně dostupné pro umělá sladidla. Obtížné při poskytováni p-sitosterolu v této formě je to, že je těžké oddělit účinnou složku od jiných sterolů, zejména stigmasterolu, campesterolu a podobných.
Pokusy o řešení tohoto problému jsou popsány v amerických patentech US 3 881 005 a US 4 195 084, v nichž jsou ve vodě dispergovatelné sitosteroly tvořeny míšením s excipientem a vhodným povrchově aktivním činidlem. Ačkoliv se v těchto popisech produkuje ve vodě dispergovatelný sitosterol, bylo by velice výhodné zlepšit schopnost p-sitosterolu dispergovat »4 4 4 1 • I • · ve vodě, nebot se má za to, látky snižující cholesterol.
Se je to účinnější forma
Podstata vynálezu
Prvním předmětem přeloženého vynálezu je poskytnout způsob přípravy stabilní práškové matrice sušené rozprašováním, která má samoemulgačnl charakter při přidání do vodného media.
Provedení způsobu v tomto vynálezu zahrnuje:
zabudování β-sitosterolu do vodné suspenze použitím směsného systému povrchově aktivních látek zahrnujícího monofunkční a polyfunkční porchově aktivní látku; a sušení sterolové suspenze, čímž se získá ve vodě dispergovatelný β-sitosterol; přičemž uvedený postup se provádí při absenci deaerace a homogenizadních kroků.
PODROBNÝ POPIS VYNÁLEZU β-sitosteroly jsou typicky odvozeny z lesních a zemědělských zdrojů, jako jsou směsi ze sóji. Kromě β-sitosterolu, který se rovněž míněno, že β-sitosterolů, stejně používá v celé této přihlášce, je β-sitosterol zahrnuje estery esterové deriváty jako stanol a stanolů, což jsou redukované deriváty sterolů. Tyto deriváty jsou velmi dobře známé ze stavu techniky a zahrnují je patenty US 5 244 887, US β-sitosteroly produkované
502 045 předloženým a US 5 698 527. vynálezem jsou dispergovatelné ve vodě. Jak se zde používá, znamená výraz dispergovatelné ve vodě to, že když se rozprašováním sušený prostředek s β-sitosteroly vloží do vody, alespoň 200 mg prostředku l ml vody bude dispergováno při středním mícháním. Odborníci v dané oblasti techniky ocení, že obyčejně jsou β-sitosteroly hydrofobními materiály, a během přidávání β-sitosterolu do vody se vznáší β-sitosterol na hladině vody a není dispergován.
Předložený vynález je také použitelný na jinou třídu sloučenin snižujících cholesterol, na oryzanol a jeho estery. Tyto materiály jsou také dobře známé ze stavu techniky jako estery sloučeniny oryzanolu, vis například americký patent US 5 514 398, jehož obsah je zde začleněn jako odkaz, a přihlááka PCT WO 98/015919, zveřejněná 15. ledna 1998. Předložený vynález rovněž poskytuje oryzanol, estery oryzanolu a další odvozené sloučeniny ve formě, která je vice dispergovatelná, Ačkoliv se další popis bude odkazovat ma p-sitosteroly, je předložený vynález použitelný stejně na uvedený oryzanol a příbuzné sloučeniny.
využity, měla by být od 10 do 40 mikronů.
Aby byly částice co nejúčinnějl velikost částic p-sitosterolu v rozmezí Výhodněji by měla být velikost částic od asi 20 do 35 mikronů. Pro rozemletí p-sirosterolu lze použít libovolné známé se stavu techniky. Vhodné postupy zpráškování, rotační kladivové mletí, pneumatické podobné, z nichž se dává přednost pneumatickému o menší velikosti jsou výhodné v tom, že postupy mleti zahrnuj 1 mletí a mletí. Částice získaný p-sitosterolový produkt se mnohem snadněji podrobí působení žlučových soli v zažívacím traktu. Chování částic produktu o menší velikosti, spojené se zacházením. Jsou méně žádoucí, neboť mají za následek větší hledisko praskání, větší hledisko odezvy a st1 ač ite1nosti. Manipulace s p-sitosterolovým ve vodě dispergovatelným produktem může být vylepšena zvětšením velikosti částic; což, jak se však předpokládá, je na škodu aktivitě p-sitosterolu při snižování sera cholesterolu.
Pro zformování p-sitosterolú, které jsou disperovatelné ve vodě, Jsou potřeba příslušná povrchově aktivní Činidla. Předložený vynález používá dvojího systému povrchově aktivních látek. Jedna povrchově aktivní látka v systému je monofunkční, polyfunkční. tendenci být zatímco druhá povrchově aktivní látka je Monofunkční povrchově aktivní látky mají mnohem více hydrofobní, zatímco polyfunkční • · · povrchově aktivní látky mají tendenci být hydrofilní. Dvojí systém povrchově aktivních látek použitý v tomto vynálezu vytváří systém směsných micel, jehož důsledkem je produkt dispergovatelný ve vodě. Termín monofunkční, jak se zde používá, je definován jako schopnost povrchově aktivní látky vázat se na p-sitosterol. Polyfunkční povrchově aktivní látka má schopnost vázat se na β-sitosterol stejně jako na jiné povrchově aktivní látky.
V praxi zahrnují vhodná povrchově aktivní činidla podle předloženého vynálezu polyglycerolestery, polysorbaty, nonoa diglyceridy mastných kyselin, sacharo-estery mastných kyselin a sořbitan - esterů mastných kyselin, látky jsou ze stavu techniky velmi dobře známé a jsou běžně dostupné.
propylenglykolestery, po1yoxyethy1ender i váty Tyto povrchově aktivní
Vhodné
-monostearat, -monopalmitat,
-distearat, dekaglycerol-monopalmitat, dekaglyceryl- monostearat, polyglycerolestery zahrnují triglycerylhexaglyceryl-distearat, hexaglycerylhexaglyceryl-dipalmitat, dekaglyceryldekaglyceryl-monooleát, dekaglyceryl-dloleat, dekag1ycero1 -d í pa1m i tat, oktaglycerol- monooleát, oktaglycerol-monostearat a dekaglycerol-monokaprylat,
Další vhodné povrchově aktivní látky zahrnují polysorbaty vyrobené z reakčního produktu monoglyceridů nebo esterů s ethylenoxidem. Příklady vhodných polysorbatů polyoxyethylen 20 mono- a diglyceridy nasycených polyoxyethylen 4 sorbi tanu zahrnuj í mastných kyselin, polyoxyethylen 20 sorbi tan-monooleát, sořbitan monostearat, sorbitan-tristearat, polyoxyethylen 20 polyoxyethylen 5 sorbitan-monooleát, polyoxyethylen 20 sorbitan-trioleat, sorbitan-monopalmitat, sorbitan-mono1 aurat, propylenglykol-monolaurat, glycerol-monostearat, diglycerol-monostearat, glycerol-laktyl-palmitat
Další vhodné povrchově aktivní látky zahrnují (hodnoty HBL • · jsou uvedeny v hranatých závorkách): dekaglycerol-mono1aurat [15,51; dekaglycerol-distearat [10,5]; dekaglycerol-dloleat [10,5]; dekaglycerol-dipalmiLat [11,0]: dekaglycerol-monostearat [13,0]; dekaglycerol-monooleat [13,51: hexaglycerol-monostearat [12,0]; hexaglycerol monooleat (10,51; hexaglycerol-monokyseliny pokrmového tuku [12,0]: polyoxyethylen (20) sorbitan-monolaurat [16,7]; polyoxyethylen (4) sorbitan-monolaurat [13,3]; polyoxyethy1en (20) sorbitan-monopalmitat [15,61; polyoxyethylen (20) sorbi tyn-monostearat sorb i tan-tri stearat sorb i tan-monooleat sorbi tan-monooleat sorb i tan-trioleat techniky, hodnota vyjádřením jejich rovnováhy velikosti [14,9]; [10,51; [15,01; [10,01: [11,01, Jak polyoxyethylen (20) polyoxyethylen (20) polyoxyethyle (5) polyoxyethy1en (20) hodnotí odbornici stavu
HLB u povrchově aktivních látek je hydrofilně-1 ipofi lni rovnováhy, tedy a pevnosti hydrofilnich (polárních) a lipofilnich (nepolárních) skupin povrchově aktivní látky.
Deriváty kyseliny mléčné zahrnují stearoyl-laktylat sodný a stearoyl-1 aktylat vápenatý.
Množství monofunkčni povrchově aktivní látky je typicky od asi 1 do asi 10 hmotnostních procent vztaženo na výslednou sušenou hmotnost p-sitosterolového produktu, výhodně od asi
1.5 do asi 4 , a nej výhodněji asi 2,0 až asi 2,5 hmotnostních procent. Hladina polyfunkční povrchově aktivní látky je typicky od asi 0,5 do asi 10 procent hmotnostních vztaženo na finální sušenou hmotnost p-sitosterolového produktu, přednostně od asi 2 do asi 4, a nejvýhodněji asi 2,0 až asi
2.5 procent hmotnostních, TWEEN 40 je preferovanou monofunkčni povrchově aktivní látkou a rovněž SPÁN 80 je preferovanou polyfunkční povrchově aktivní látkou. Vhodné poměry monofunkčni /polyfunkční povrchově aktivní látky, které tvoří směsné mi cely, zahrnuji od asi 1 '6 do asi 1,5:1, výhodně od asi 1’4 do asi 1,3:1, nej výhodněji kolem poměru 1;1, Hladina použité povrchově aktivní látky leží v rozmezí • · « asi 0,5 až asi 8 procent hmotnosti celého povrchově aktivního systému, přednostně 1 až asi 6, nejvýhodněji od asi 3 do asi 4 procent hmotnostních.
Ve výhodném provedeni se spolu s povrchově aktivními látkami přidávají do prostředku další pomocné látky, tabletovací přísady a podobné, když se tvoří suspenze, před sušením rozprašováním. Tyto běžně dodávané tabletovací přísady a další nezbytné složky tím eliminují nebo redukují jednotky výrobních kroku. Pokud je to třeba, mohu se přidávat přísady rovněž k β-sitosterolu po sušení rozprašováním.
mohou přidávat mazadla, dezintegrační prostředky,
Například se do suspenze klouzadla, nosiče, sladidla, konzervační prostředky a další přísady, v množstvích od asi 5 do asi 40 procent hmotnost ich, typicky od asi 10 do asi 30 procent a nejvýhodněji do asi 20 až asi 25 procent. Výhodnými přísadami včetně pojiv jsou arabské lepidlo, škrobové lepidlo, předgelovaný škrob, hydroxypropylmethylceluloza (HPMC), polyvinylpyrrolidon, karboxymethylcelulóza, ethyl celulóza, polyethylenglykol, guajarská guma, zein, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, polymethakrylaty a karboxymethylcelulóza.
alginat škrobová sodný, pasta, dextrin,
Dezintegrační prostředky zahrnuji mikrokrystalickou celulózu ( jako Avicel R) , sodnou karboxymethylcelulózu (jako Nymcel R) , modifikovanou celulozovou gumu (jako Ac-Di-Sol R) , zesítěný providon, kyselinu algi novou a alginaty, předgelovaný škrob, sodný škrobový glykolat (jako Explotab R, Primojel R) , modifikovaný kukuřičný škrob (jako škrob 1500R) , škrob (jako bramborový/kukuřičný škrob) a iontově výměnné pryskyřice, jako je draselný po1 akrin (jako Amberlite
IRP-88).
Příklady ve vodě rozpustných plniv jsou : rozpustná laktóza, lisovatelný cukr, cukrářský cukr, dextroza, • · · « ♦·«· ·* · «· · · · * * · mannitol, chlorid sodný, sorbitol, xylitol. Příklady ve vodě nerozpustných plniv jsou'· uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan vápenatý (jako dia trihydrogenfosforečnan vápenatý), síran vápenatý, kaolin, mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, předgelovaný škrob, síran barnatý, magnesiumtrisi1ikat, hydroxid hlinitý,
Obvykle se používají mazadla v je to možné. Příklady mazadel stearat hořečnatý nebo vápenatý) kapalný parafin, koloidní oxid kyselinu stearovou, stearat rostlinný olej, tak malých množstvích, jak zahrnují1 stearaty (jako talek, polyethylenglykol, křemičitý, palmitostearat, zinečnatý, hydrogenovaný
Klouzadla zahrnují talek, škrob, stearat hořečnatý, deriváty siliky, jako je koloidní silika ( jako AEROSIL), pyrogenní silika, hydratovaný koloidní oxid křemičitý.
křemičitohlinitan sodný,
Ochucovadla zahrnuji příchutě pomeranč, třešeň a jahody, maliny, grep a oblíbené ovoce.
Sladidla zahrnují například sodný sacharin, aspartam, cukrářský cukr, sorbitol, xylitol a jejich směsi.
β-sitosterol a ostatní přísady by měly být v suspenzi stejnoměrně promiseny. Výhodně je směs smi sena mícháním, výhodně použitím vysokorychlostniho mixeru. Velikost částic micel vytvořených v suspenzi je od asi 50 do asi 400 mikronů, přednostně od asi 100 do asi 300 mikronů a nejvýhodněji od asi 150 do asi 250 mikronů. Velikost mlčel vytvořených v suspenzi lze měřit použitím turbidímetru. Čím větší je zákal, tím větší je tvorba micel. Očekává se, že větší zákal, tedy více micel, poskytuje, když se užije, účinnější forma p-sitosterolu pro redukci cholesterolu. Výhodné hladiny zákalu jsou vyšší než asi 2000, výhodně vyšší než 2500 a nejvýhodněji vyšší než 3000 jednotek NTU - Nepthialic · * · ······ · · ♦ t
I · · t » · · «00· • · » » · · 0··· · «·» · · · · · · · · · a·* ·««« « · «a a a · β β a« · 4 ·»
Turbídity Units. Termín “zákal, zde uváděný, je třeba chápat stejně, jako je definován v US Lékopise, tedy účinek rozptylu světla suspendovaných částic a zákal měřený jako snížení intenzity dopadajícího paprsku na jednotku délky dané suspenze. Rozmezí hodnot rozptylu je od 0 do 20 000 NTU.
Referenčním bodem zákalu vody je nula. Zákal vzorků byl měřen při teplotě místnosti.
Když se vytvoří suspenze v příslušnou velikosti Částic, suspenze se suší. Vhodné metody sušení zahrnují lyofilizaci, rotační, vakuové a sprejové (rozprašováním) sušeni, přičemž přednost se dává sušení rozprašováním. Výsledný obsah vlhkosti v suchém p-sitosterolu je výhodně méně než 1 % hmotnostní vody. Nižší obsah vlhkosti výhodně poskytuje zlepšené tokové charakteristiky.
Při sušení suspenze rozprašováním je vhodné, aby vstupní teplota byla od asi 100 do 120 °C, přednostně od asi 105 do asi 115 °C a nej výhodně ji od 107 do asi 112 °C. Výstupní teplota ze sprejové sušárny je mezi asi 65 a 85 °C a nejvýhodněji od asi 73 do asi 80 °C.
Produkt ve vodě dispergovatelného a rozprašováním sušeného p-sitosterolu se potom odebere. Získaný ve vodě dispergovate1ný p-sitosterol je složen z více než 50 procent hmotnostních sterolu, více než 4 a výhodně od asi 5 do asi 10 procent hmotnostních povrchově aktivní látky. V ještě výhodnějším provedení zahrnuje také p-sitosterol kolem 5 procent škrobu a kolem 5 procent oxidu křemičitého.
Po odebráni p-sitosterolu ze sušárny je tento balen na vhodnou velikost, která je požadována. Forma, ve které je různá v závislosti na formy představují tablety, a nápojů, stejně jako jsou a potravin. Ve výhodném p-sitosterol spotřebováván, je požadavcích spotřebitele. Vhodné žvýkací dávky, v přípravách jídel aplikovány při přípravě nápojů provedeni je p-sitosterol balen do jednotlivých balení • «
o velikosti podávání, které ho obsahují od asi 5 do asi 50 gramů v balíčku.
Předložený vynález poskytuje oproti předchozí· řešením, které poskytují ve vodě dispergovatelné <3-sí tosteroly, výhody v tom, že Je eliminována řada cenově i časově náročných zpracovatelských kroků. Předchozí řešení vyžaduji k tomu, aby byl vyroben β-sitosterol , který je dispergovate1ný ve vodě, kroky homogenizace a deaerace. Předložený vynález poskytujep-sitosterol dispergovate1ný ve vodě využitím výběru výhodných kombinací povrchově aktivních látek. Nyní bude vynález ilustrován následujícími příklady, které ale nemají být považovány za omezující vynález. V příkladech byl škrob rozemlet na částice o velikosti přibližně 10 mikronů. Pokud není uvedeno v těchto příkladech jinak, jsou všechny díly hmotnostními procenty.
Příklady provedení2
Následující suroviny jsou dostupné od uvedených dodavatelů:
CAB 0 SIL koloidní oxid křemičitý, Degussa Corp.
AEROSIL A200 koloidní oxid křemičitý, Cabot Corp.
EM Compress dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého,
Edvard Mendall Compress Co., Inc.
M100 maltodextrin (dextrozový ekvivalent kolem 10) Grain
Process Corp.
Pluronic L-44 kopolymer polyethylen/propy1englykol, BASF Corp.,
SPÁN 80 sorbitan-monooleat, XCI Americas, Inc
Škrob; Starch NF-, National Starch and Chemicals Inc.
Steroly: Generol 122N dostupná od Henkel Company, Ambler,
PA.
TWEEN 40 polyoxyethylen 20 sorbitan-monopalmitat, ICI
Americas Inc.
TWEEN 60 polyoxyethylen 20 sorbitan- monostearat, ICI
Americas Inc.
· ·· a··· ·· *· ««·· * · · · «· * • * v · v · · · * · • · · · « » · · ··· · · · ··»«»·· · · t« « · · *· « · · * «·
PŘÍKLAD 1
Tento přiklad popisuje složení materiálu sušeného rozprašováním, který obsahuje přibližně 75 % sterolů (vztaženo na suchou hmotnost). TWEEN 60 muže být nahrazen jakýmkoliv esterem polyoxyethylen-sorbitaném mastné kyseliny.
Složka: Obsah Cg) =
TWEEN 60 30
Ma1todextrin-Maltri η M100 240
Aeros i 1 A200 22
Škrob NF 75
Fytosteroly 1120
Voda 10 000
Vzorek byl připraven následovně: Byl spojen TWEEN 60 a 500 g vody a směs byla míchána na horké jednotnosti. Roztok byl přenesen do vodou. Bylo přidáno zbývajících 9500 škrob, Maltrin Ml 00, fterosi1 200 a roztoku. Získaný roztok byl míchán mixerem s vysokým střihem po přibližně 1 hodinu. Bezprostředně potom byla suspenze sušena rozprašováním.
desce pří 60 °C do větší nádoby vymytím g vody. Byl odvážen steroly a přidány do
Zákal 100 mg získaného prášku sušeného rozprašováním byl ve 25 ml vody přibližně 300 NTU.
PŘIKLAD 2 =
Následující příklad uvádí formulaci sušenou rozprašováním obsahující přibližně 75 % sterolů (vztaženo na suchou hmotnost).
1
Složka :
Obsah (g) :
Docusat sodný 40
Maltodextrín - Maltrin M100 240
Aerosi1 A200 22
Škrob NF 75
Fytosteroly 1120
Voda 10 000
Vzorek byl připraven následně’ dokusat sodný byl odvážen do kádinky, bylo přidáno 500 g vody a směs byla mi chána na horké desce při 60 °C do jednotnosti. Roztok byl přenesen do větší nádoby vymytím vodou. Bylo přidáno zbývajících 9500 g vody. Byl odvážen Škrob, Maltrin M100, Aerosil 200 a steroly a přidány do roztoku. Získaný roztok byl míchán mixerem s vysokým střihem po přibližně 1 hodinu. Bezprostředně potom byla suspenze sušena rozprašováním.
Zákal 100 mg získaného prášku sušeného rozprašováním byl ve 25 ml vody přibližně 2400 NTU.
PŘÍKLAD 3·
Následující příklad uvádí obsahující přibližně 75 % hmotnost). Poloxamer může být
Složka:
formulaci sušenou rozprašováním sterolů (vztaženo na suchou použit namísto Pluronic L-44.
Obsah (g):
Pluronic L-44 80
Maltodextrín - Maltrin M100 240
Aerosil A200 22
Škrob NF 75
Fytosteroly 1120
Voda 10 000
*«· ·»·
Vzorek byl připraven následně: Pluronic L-44 byl odvážen do kádinky, bylo přidáno 500 g vody a směs byla míchána na horké dsesce při 60 °C do jednotnosti. Roztok byl přenesen do větší nádoby vymytím vodou. Bylo přidáno zbývajících 9500 g vody. Byl odvážen škrob, Maltrin M100, Aerosil 200 a steroly a přidány do roztoku. Získaný roztok byl míchán mixerem s vysokým střihem po přibližně 1 hodinu. Bezprostředně potom byla suspenze sušena rozprašováním.
Zákal 100 mg získaného prášku sušeného rozprašováním byl ve 25 ml vody přibližně 2600 NTU.
PŘÍKLAD 4=
Složka: Obsah (g):
TWEEN 40 40
SPÁN 80 40
Maltodextrin - Maltrin M100 240
Aerosil A200 22
Škrob NF 75
Fytosteroly 1120
Voda 10 000
Vzorek byl připraven následně: TWEEN a Spán byly odváženy do kádinky, bylo přidáno 500 g vody a směs byla míchána na horké desce při 60 °C do jednotnosti. Roztok byl přenesen do větší nádoby vymytím vodou. Bylo přidáno zbývajících 9500 g vody. Byl odvážen Škrob, Maltrin M100, Aerosil 200 a steroly a přidány do roztoku. Získaný roztok byl míchán mixerem s vysokým střihem po přibližně 1 hodinu. Bezprostředně potom byla suspenze sušena rozprašováním.
Zákal 100 mg získaného prášku sušeného rozprašováním byl ve 25 ml vody přibližně 3500 NTU.
4» · · · · · · 0 0 • » 0*··
0 0 0 0 0 • · 000 0 · 0 000 000 000 0000 · 0 • •«0* 00 «0 0 0 00
PŘÍKLAD 5:
Byly provedeny tři samostatné experimenty se sušením rozprašováním s použitím tři různých fytoaktivních sloučenin. Fytoaktivními sloučeninami byly:
p-sitosterol, p-sitostanol a oryzanol A.
Zbývající složení včetně fytoaktivních sloučenin zahrnovala:
1 | Složka: 1 | 1 1 | Složení v (%) | | na suché bází | 1 1 Složení v
na mokré báz i
I | TWEEN 40 1 Γ 1,98 | 0, 34
| SPÁN 80 1 1,98 | 0, 34
| Maltodextrin - Maltrin M100 1 15,82 | 2, 74
| Aerosil A200 1 1,45 | 0, 25
| Škrob NF 1 4, 94 1 0, 86
| Fytoaktivní sloučenina 1 73,83 J 12, 81
| Purifikovaná voda i Neaplíkovatelná] 82, 65
| Suchá báze celkově 1 100,0 | NeaplÍkovatelná
| Mokrá báze celkově I_ 1 L NeaplÍkovatelná! L 100,00 1
Zákal 100 mg získaných prášků sušených rozprašováním byl ve 25 ml vody:
Fytoaktivní sloučenina Zákal
p-si tosterol 3155 NTU
p-sitostanol 4260 NTU
τ-Oryzanol 2063 NTU
PŘÍKLAD 6
Materiály sušené rozprašováním, připravené postupem popsaným v příkladu 5, byly spojeny s neaktivními přísadami a byly vyrobeny tablety o složení a postupem, popsanými dále:
• ·* ·· ···· ·♦ 00 • · · · · · * · · · 0 · 0 · · · · · « · V · « ·· ·«·««· ··*··· · 0 «0 0 0 0 0· 0* 00 00
Γ Mater i ál Množství (mg/tabletu)
Stanol-74 SD granule
(73, 835£ aktivní) 677, 2
Kyselina stearová 4, 4
Kroskarmeloza sodná 30, 8
Koloidní oxid křemičitý 10, 5
Mikrokrystalická celulóza 40, 0
Hmotnost tablety 762, 9
a. Všechny složky byly spojeny v plastikovém sáčku a míchány 5 minut.
b. Směs byla slisována do tablet pomocí Carver lisu silou 900 poundů (přibližně 4032 Newtonů) po 3 sekundy použitím kloboučkových tvarovaných nástrojů s rozměry 750 x 350 x 60 x 0,005 (měřeno v tisícinách palců (nebo přibližně 1,9 x 0,89 x 0,13 centimetrů)).
Tablety byly slisovány na následující míry:
Průměrná hmotnost (mg) : 763 Tloušťka (mm): 6,36
Výsledky testu:
Tvrdost ( průměrná): 11 kp
Doba rozpadavosti χ : 20 minut χ Zařízeni: USP 23 <701> str,1791 s 900 ml deionizované vody při 37 °C.
PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (28)

1. Způsob výroby ve vodě dispergovatelného p-sitosterolu vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) vytvořeni vodného proudu;
b) přimícháni do vodného proudu účinného množství monofunkční povrchově aktivní látky a polyfunkční povrchově aktivní látky za vzniku směsi povrchově aktivních látek ve vodě;
c) přimíchání p-sitosterolu do směsi látek ve vodě za vzniku p-sitosterolové
d) sušení p-sitosterolové suspenze dispergovatelného p-sitosterolu;
přičemž se uvedený postup provádí za absence deaerace a homogeni zadních kroků.
povrchově aktivních suspenze;
k získání ve vodě
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, ž e sušení se provádí sušením rozprašováním.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, ž e monofunkční povrchově aktivní látkou je polyoxyethylensorbitan-monopalmitat a polyfunkční povrchově aktivní látkou je sorbitan-monooleat.
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tlm, ž e suspenze p-sitosterolu má zákal větší než 2000 NTU.
5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, ž e krok sušeni rozprašování se provádí při výstupní teplotě od asi 65 do asi 85 °C.
6. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, ž e se použije monofunkční povrchově aktivní látka v množství od asi 1 do asi 10 procent hmotnostních a polyfunkční povrchově aktivní látka se použije od asi 0,5 do asi 10
X v* v · ·*·· procent hmotnostních,
7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, ž e raonofunkční povrchově aktivní látky se použije od asi 2 do asi 2,5 procent hmotnostních a polyfunkční povrchově aktivní látky se použije od asi 2 do asi 2,5 procent hmotnostních.
8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, ž e hmotnostní poměr monofunkční ku polyfunkční povrchově aktivní látce je asi 1:1.
9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, ž e suspenze β-sitosterolu se tvoří při použití vysokorychlostního mixeru.
10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím. Se β-sitosterol se rozemele.
11. Způsob podle nároku lOvyznačujíci se tím, že β-sitosterol se rozemele před vytvořením suspenze β-si tostero1u.
12. Produkt vyrobený postupem podle nároku 1.
13. Produkt podle nároku 12 vytvořený v jediném podávacím kontejneru poskytujícím od asi 5 do asi 50 gramů ve vodě dispergovate1ného β-sitosterolu.
14. Způsob výroby ve vodě dispergovate1ného oryzanolu vyznačující se tim, že zahrnuje:
a) vytvořeni vodného proudu:
b) přimíchání do vodného proudu účinného množství monofunkční povrchově aktivní látky a polyfunkční povrchově aktivní látky za vzniku směsi povrchově aktivních látek ve vodě:
«V fe· ···· fefe fefe * * fefe · *··· ·· fe·» · ♦· ···♦·· fefefe ··* · · • fefe ·· «· ·· ·· ··
c) přimíchání oryzanolu do směsi povrchově aktivních látek ve vodě za vzniku suspenze oryzanolu;
d) sušení suspenze oryzanolu k získání ve vodě dispergovate1 něho oryzanolu;
přičemž se uvedený postup provádí za absence deaerace a homogeni zadních kroků.
15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím ž e sušení se provádí sušením rozprašováním.
16. Způsob podle nároku 15vyznačuj ící se tím, ž e monofunkční povrchově aktivní látkou je polyoxyethylensorbitan-monopa1 mitat a polyfunkční povrchově aktivní látkou je sorbitan-monooleat.
17. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím š e suspenze oryzanolu má zákal větší než 2000 NTU.
18. Způsob podle nároku 14 vyznačujíc! se tím ž e krok sušeni rozprašování se provádí při výstupní teplotě od asi 65 do asi 85 °C.
19. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, ž e se použije monofunkční povrchově aktivní látka v množství od asi 1 do asi 10 procent hmotnostních a polyfunkční povrchově aktivní látka se použije od asi 0,5 do asi 10 procent hmotnostních.
20. Způsob podle nároku 19vyznačující se tím, ž e monofunkční povrchově aktivní látky se použije od asi 2 do asi 2,5 procent hmotnostních a polyfunkční povrchově aktivní látky se použije od asi 2 do asi 2,5 procent hmotnostn í ch.
21. Způsob podle nároku 20 vyznačuj ící se tím, ž e hmotnostní poměr monofunkční ku polyfunkční povrchově aktivní látce je asi 1:1.
« «
22, Způsob podle nároku 14 v y z n a ž e suspenze oryzanolu se tvoří pří použití vysokorychlostního mixeru.
23. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že oryzanol se rozemele.
24. Způsob podle nároku 23 vyznačuj ící se tím, že oryzanol se rozemele před vytvořením suspenze oryzanolu.
25. Produkt vyrobený postupem podle nároku 14.
26. Produkt podle nároku 25 vytvořený v jediném podávačím kontejneru poskytujícím od asi 5 do asi 50 gramů ve vodě dispergovatelného oryzanolu.
27. Produkt podle nároku 25 ve formě tablety.
28. Produkt podle nároku 12 ve formě tablety.
CZ0054799A 1998-02-19 1999-02-18 Zpusob výroby ve vode dispergovatelné beta-sitosterolové nebo oryzanolové formulace CZ298506B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/025,952 US6110502A (en) 1998-02-19 1998-02-19 Method for producing water dispersible sterol formulations
US09/185,788 US6054144A (en) 1998-02-19 1998-11-04 Method for producing water dispersible sterol formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ54799A3 true CZ54799A3 (cs) 1999-09-15
CZ298506B6 CZ298506B6 (cs) 2007-10-24

Family

ID=26700515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0054799A CZ298506B6 (cs) 1998-02-19 1999-02-18 Zpusob výroby ve vode dispergovatelné beta-sitosterolové nebo oryzanolové formulace

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0947197B1 (cs)
JP (1) JPH11313644A (cs)
CN (1) CN1161123C (cs)
AT (1) ATE264683T1 (cs)
AU (1) AU760314B2 (cs)
BR (1) BR9902325A (cs)
CZ (1) CZ298506B6 (cs)
DE (1) DE69916522T2 (cs)
DK (1) DK0947197T3 (cs)
ES (1) ES2216439T3 (cs)
HU (1) HUP9900434A2 (cs)
IN (1) IN185730B (cs)
NO (1) NO990747L (cs)
NZ (1) NZ334189A (cs)
PL (1) PL192906B1 (cs)
PT (1) PT947197E (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE512958C2 (sv) * 1998-04-30 2000-06-12 Triple Crown Ab Kolesterolsänkande komposition innehållande beta-sitosterol och/eller beta-sitostanol samt förfarande för dess framställning
US6123978A (en) 1998-08-31 2000-09-26 Mcneil-Ppc, Inc. Stable salad dressings
US6376481B2 (en) 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms
US6677327B1 (en) 1999-11-24 2004-01-13 Archer-Daniels-Midland Company Phytosterol and phytostanol compositions
GB0021498D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Novartis Nutrition Ag New formulation
AU2005234649B2 (en) * 2000-09-01 2008-01-17 Forbes Medi-Tech, Inc. Water-dispersible encapsulated sterols
KR20020026053A (ko) * 2000-09-30 2002-04-06 노승권 음료용 식물성 스테롤의 분산방법 및 이를 함유하는 음료
GB0104074D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Novartis Ag New composition
US20030003131A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-02 Matthew Dyer Method for manufacture of free-flowing powder containing water-dispersible sterols
CA2454636A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Cargill, Incorporated Process for isolating phenolic compounds
AU2002241369B2 (en) * 2002-03-20 2009-05-28 Eugene Science Inc. Mixing powder of plant sterol and emulsifier, and method for preparing the same
US6623780B1 (en) 2002-03-26 2003-09-23 Cargill, Inc. Aqueous dispersible sterol product
CA2481705A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-23 Thomas P. Binder Hydrothermically processed compositions containing phytosterols
EP1549159B1 (en) 2002-06-12 2008-11-12 The Coca-Cola Company Beverages containing plant sterols
US7306819B2 (en) 2002-06-12 2007-12-11 The Coca-Cola Company Beverages containing plant sterols
US7732000B2 (en) 2002-06-20 2010-06-08 General Mills, Inc. Food intermediate having sequestered phytosteryl esters in a polysaccharide matrix
US20060035009A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-16 Kraft Foods Holdings, Inc. Compositions and processes for water-dispersible phytosterols and phytostanols
ZA200705739B (en) * 2005-01-14 2009-01-28 Unilever Plc Sachets comprising plant sterol
DE102005008445A1 (de) 2005-02-24 2006-08-31 Cognis Ip Management Gmbh Zuckerhaltige Sterolfeststoffdispersionen
DE102005039835A1 (de) * 2005-08-23 2007-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Pulverförmige Sterolformulierungen mit Kolloidbildnern
CN111529500B (zh) * 2020-06-28 2021-09-24 江西谷物源食品有限公司 一种提高谷维素溶解度的药物组合物及其制备方法
CN112618665B (zh) * 2020-12-19 2022-06-14 杭州益品新五丰药业有限公司 一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3881005A (en) * 1973-08-13 1975-04-29 Lilly Co Eli Pharmaceutical dispersible powder of sitosterols and a method for the preparation thereof
US4195084A (en) * 1977-01-07 1980-03-25 Eli Lilly And Company Taste-stable aqueous pharmaceutical suspension of tall oil sitosterols and a method for the preparation thereof
DE3829643A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-15 Roecar Holdings Nv Phyto- und zoosterole und deren derivate mit verbesserter wasserloeslichkeit
DE59004337D1 (de) * 1989-07-21 1994-03-03 Marigen Sa Sterole, deren fettsäureester und glucoside; verfahren zu ihrer herstellung; spontan dispergierbare mittel mit diesen verbindungen, sowie ihre verwendung zur behandlung von tumoren.
CH681153A5 (de) * 1991-01-28 1993-01-29 Marigen S.A. Neue sterolester- und sterolphosphorverbindungen.
CA2102112C (en) * 1991-05-03 2010-04-13 Tatu Miettinen A substance for lowering high cholesterol level in serum and a method for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CZ298506B6 (cs) 2007-10-24
DE69916522D1 (de) 2004-05-27
NO990747L (no) 1999-08-20
PL192906B1 (pl) 2006-12-29
ES2216439T3 (es) 2004-10-16
DK0947197T3 (da) 2004-07-26
CN1161123C (zh) 2004-08-11
AU760314B2 (en) 2003-05-15
JPH11313644A (ja) 1999-11-16
IN185730B (cs) 2001-04-14
CN1232668A (zh) 1999-10-27
DE69916522T2 (de) 2005-07-21
PL331546A1 (en) 1999-08-30
NO990747D0 (no) 1999-02-18
HU9900434D0 (en) 1999-04-28
EP0947197B1 (en) 2004-04-21
EP0947197A1 (en) 1999-10-06
PT947197E (pt) 2004-08-31
ATE264683T1 (de) 2004-05-15
AU1735899A (en) 2000-06-08
NZ334189A (en) 1999-07-29
BR9902325A (pt) 2000-04-11
HUP9900434A2 (hu) 2001-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6054144A (en) Method for producing water dispersible sterol formulations
CZ54799A3 (cs) Způsob výroby sterolových prostředků dispergovatelných ve vodě
US3881005A (en) Pharmaceutical dispersible powder of sitosterols and a method for the preparation thereof
FI90725C (fi) Menetelmä nopeasti hajoavan, lääkeaktiivista ainetta sisältävän ydingranulaatin valmistamiseksi
EP0954284B1 (en) Solid lipid compositions of lipophilic compounds for enhanced oral bioavailability
JP4213867B2 (ja) 経口用カルシウム組成物の調製方法
US4344934A (en) Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
EP1257256B1 (en) Drug carrier pellet production process
PL142890B1 (en) Method of obtaining biphase niphedipin containing solid agent
JP2013209403A (ja) フィルムコーティングされたおよび／または粒状化されたカルシウム含有化合物ならびに医薬組成物におけるそれらの使用
AU2002358682A1 (en) Pre-formulation for the tabletting of natural mixtures of conjugated estrogens
WO2001051026A2 (en) Instant granules and process for their formulation
JPH10501535A (ja) 発泡系及び製剤学的活性物質を含む顆粒状生成物又は錠剤並びにその調整方法
JP5190273B2 (ja) 連続式流動床中でのカルシウム組成物の製造方法
EP0914822A1 (en) Rapid-release microdispersible ecadotril preparation
RU2225414C2 (ru) Способ получения вододиспергируемой композиции оризанола и продукт
MXPA99001663A (en) Method for producing dispersible sterol formulations in a
Shah et al. High energy ordered mixture for improving the dissolution rate of sparingly soluble compounds
CN110381945A (zh) 口服给予的镓（iii）配合物的组合物
CZ299018B6 (cs) Rychlerozpustný farmaceutický prípravek
CA2251194C (en) Solid lipid compositions of lipophilic compounds for enhanced oral bioavailability
HK1052860A1 (en) Drug carrier pellet production process
HK1052860B (en) Drug carrier pellet production process

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19990218