FI90725C - Menetelmä nopeasti hajoavan, lääkeaktiivista ainetta sisältävän ydingranulaatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä nopeasti hajoavan, lääkeaktiivista ainetta sisältävän ydingranulaatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90725C
FI90725C FI871380A FI871380A FI90725C FI 90725 C FI90725 C FI 90725C FI 871380 A FI871380 A FI 871380A FI 871380 A FI871380 A FI 871380A FI 90725 C FI90725 C FI 90725C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
active substance
drug
process according
weight
composition
Prior art date
Application number
FI871380A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI871380A0 (fi
FI90725B (fi
FI871380A (fi
Inventor
Curt Henry Appelgren
Eva Christina Eskilsson
Jonas Paul Uvdal
Original Assignee
Lejus Medical Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lejus Medical Ab filed Critical Lejus Medical Ab
Publication of FI871380A0 publication Critical patent/FI871380A0/fi
Publication of FI871380A publication Critical patent/FI871380A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90725B publication Critical patent/FI90725B/fi
Publication of FI90725C publication Critical patent/FI90725C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Mushroom Cultivation (AREA)

Description

i 90725
Menetelmå nopeasti hajoavan, lååkeaktiivista ainetta sisåltå-vån ydingranulaatin valmistamiseksi 5 Tåmån esillå olevan keksinnon kohteena on menetelmå nopeasti hajoavan, lååkeaktiivista ainetta sisåltåvån ydingranulaatin valmistamiseksi. Tåstå ydingranulaatista vapautuu nopeasti lååkeaktiivista ainetta puhtaaseen, kåsittelemåttomåån lååke-aktiiviseen aineeseen verrattuna.
10
Esillå olevan keksinnon kohteena on ensisijaisesti tuottaa valmiste, jolla on hyvå biokåytettåvyys ja toivottu plasma-konsentraatio-aikaprofiili suhteellisen vaikealiukoisiin lååkeaktiivisiin aineisiin nåhden, muotoilemalla valmiste 15 nopeasti hajoavaksi ja nopeasti vapautuvaksi ydingranulaa-tiksi siten, ettå granulaatin hajoamisaikaa ja -paikkaa voidaan yksinkertaisella tavalla såådellå vapautumista sååtelevån suojapåållyksen avulla.
20 Lisåksi keksinn6n kohteena on tuottaa nopeasti hajoava ydin, jonka hajoamisaikaa ja -paikkaa såådellåån nopeutta ja paikkaa sååtelevån suojapåållyksen avulla.
Jo kauan on tunnettu, ettå biokåytettåvyys, etenkin vaikea-25 liukoisten aktiivisten aineiden biokåytettåvyys, on suuresti riippuvainen aktiivisen aineen hiukkaskoosta tai ominais-pinnasta. Mitå suurempi pinta, sitå suurempi on hiukkasen liukenemisnopeus mahasuolinesteesså ennen sen imeytymistå limakalvojen låvitse.
30
On myoskin tunnettu, ettei biokåytettåvyyttå aina voida lisåtå toivotulla tavalla pelkåståån valmistamalla aine hiukkaskooltaan hyvin hienoon muotoon (mikronointi). Erityi-sen selvåsti vaikeudet ilmenevåt silloin, kun aine pienestå 35 hiukkaskoostaan huolimatta vapautuu pitkån ajan kuluessa ja pitkållå mahasuolikanavan osuudella.
Tåinå on ongelmana myos keskivaikealiukoisten aineiden koh- 2 dalla, jotka imeytyvåt hyvin pienellå suolen osuudella osoittaen nk. absorptioikkunan. Tålloin voivat myos keski-vaikealiukoiset aineet osoittaa huonontunutta biokåytettå-vyyttå. Sen vuoksi onkin erityisen tårkeåå, ettå aine vapau-5 tuu oikeassa kohdassa ja tåydellisesti riittåvån lyhyesså ajassa.
Tåmån vuoksi nykyisille lååkeaineille asetetut vaatimukset ovat korkeita, etenkin sen vuoksi, ettå maksimaalinen lååke-10 vaikutus olisi saavutettava minimaalisen ainemåårån avulla sivuvaikutusten taajuuden ja asteen våhentåmiseksi sekå yksit-tåisten sisåisten ja aineiden vålisten muunnosten våhentåmi-seksi.
15 Tåmån saavuttamiseksi vaaditaan menetelmå, jonka avulla liså-tåån aineen tåydellistå liukenemisnopeutta siten, ettå liu-keneminen voidaan såådellå tapahtuvaksi mååråtysså mahasuoli-kanavan kohdassa. Liukenemisen on siis tapahduttava niin, ettå våltetåån aineen saostuminen ja uudelleenkiteytyminen.
20
Odottamatta on nyt osoittautunut mahdolliseksi ratkaista yllå mainitut ongelmat ja tuottaa nopeasti hajoava ydingranulaatti, jonka lååkeaktiivinen aine osoittaa suurta kåytettåvyyttå. Keksinnon mukaiselle menetelmålle nopeasti hajoavan, lååkeak-25 tiivista ainetta sisåltåvån ydingranulaatin valmistamiseksi on tunnusomaista, ettå liuokseen tai suspensioon, jossa on låå-keaktiivista ainetta, jonka måårå on korkeintaan 60 paino-% lopullisesta koostumuksesta, vesiralkanoliseoksessa, jonka vesi :alkanolisuhde on 40-80:60-20, lisåtåån emulgaattoria/tensi-30 diå, jonka måårå on 5-100 paino-% lååkeaktiivisesta aineesta ja jonka HLB-arvo vastaa lååkeaktiivisen aineen liukenemisomi-naisuuksia, pumpattavan koostumuksen muodostamiseksi, jolle suoritetaan tehokåsittely homogenointilaitteessa, dispergoin-tilaitteessa, kolloidimyllysså, helmimyllysså, kuulamyllysså 35 tai mikronointimyllysså, minkå jålkeen nåin saatu kåsitelty koostumus jaetaan ainakin yhdestå kiinteåstå aineesta koostu-van alustan påålle, jonka måårå on ainakin 40 paino-% lopullisesta koostumuksesta ja jolla on suuri hyåtypinta sekå jonka li 90725 3 hiukkauskoko on < 500 μπι, jonka aineen ominaisuudet ovat sel-laiset, ettei se sitoudu mainittuun aktiiviseen aineeseen ja joka aine sisåltåa mikrokiteistå selluloosaa, jonka måårå on korkeintaan 25 paino-% lopullisesta koostumuksesta, ja ainakin 5 yhden hajottavan aineen, jonka måårå on korkeintaan 25 paino-% lopullisesta koostumuksesta, jolloin saadaan agglomeraatti, joka kuivataan muodoltaan epåsåånndlliseksi tai pallomaiseksi granulaatiksi, jolloin aineosien yhdistetyt mååråt muodostavat yhteenså 100 paino-% koostumuksesta.
10
Nopea hajoaminen alkuosasiksi on mahdollista saada aikaan ve-si-alkanoliseoksen lisåyksen avulla sitovavaikutteisen mikro-kiteisen selluloosan låsnåolosta huolimatta.
15 Vesi on siten vålttåmåtontå muodostuksen aikaansaamiseksi samalla kun alkanolilla on huomattu olevan suotuisa vaikutus hajoamiseen mikrokiteisen selluloosan sitovista ominaisuuk-sista huolimatta.
20 Lååkeaktiivista ainetta voidaan jåljempånå kuvatun mukaises-ti suojata liukenemisvaiheessa tapahtuvalta kiteytymiseltå yllå mainitun kaltaisen emulgaattorin lisåyksen avulla.
Keksinnon lisåominaisuudet kåyvåt ilmi oheisista patentti-25 vaatimuksista.
Esillå olevan keksinnon avulla saavutetaan nopeasti hajoava ja vapautuva granulaatti tai ydin, joka voidaan edullisesti varustaa vapautumista sååtelevållå påållyksellå niin, ettå ha-30 joaminen ja vapautuminen tapahtuvat sopivassa paikassa ja so-pivalla nopeudella aineen nauttimisen jålkeen. Keksinnon avulla saavutetaan my6s parempi biokåytettåvyys.
Veteen tai mahasuolinesteeseen vaikeasti liukenevat lååkeak-35 tiiviset aineet mååritetåån osittain vaikealiukoisiksi, osittain keskivaikealiukoisiksi aineiksi. Vaikealiukoisilla aineilla tarkoitetaan ensisijaisesti sellaisia aineita, joiden liukoisuus on < 1000 mg/1, ja keskivaikealiukoisilla aineilla, 4 erityisesti sellaisilla, joilla on absorptioikkuna, tarkoite-taan aineita, joiden liukoisuus on 1-10 g/1.
Ensin mainittuun ryhmåån kuuluvat mm. nifedipiini, nimodipii-5 ni, nivadipiini, nitrendipiini, nisolidipiini, niludipiini, nikarpidiini, fellodipiini, omepratsoli, spironolaktoni, gri-seofulviini, furosemidi, terbutaliini.
Jålkimmåiseen ryhmåån kuuluvat mm. L-dopa, riboflaviini ja 10 digoksiini.
Aktiivisen aineen måårå lopullisessa ytimesså on korkeintaan 60 paino-%, tavallisesti kuitenkin edullisesti 20-30 paino-%.
15 Kåytetyn emulgaattorin HLB-arvon, ts. hydrofiliteetti-lipofi-liteettitasapainoarvon tulee pååasiallisesti olla yhdenpitåvå aktiivisen aineen liukoisuusominaisuuksien kanssa. Tåmån ehdon tåyttåviå emulgaattoreita ovat polyoksietyleenisorbitaaniras-vahappoesterit (TweenR) , polyoksistearaatti, polyetyleenigly-20 koli. Emulgaattoria lisåtåån 5-100 paino-% aktiivisesta ai- neesta, suositeltavasti 15-30 paino-%, tai se muodostaa n. 5 % valmiista ytimestå, kuitenkin korkeintaan 15-30 paino-% val-miista ytimestå.
25 Emulgaattori/tensidiryhmåån katsotaan kuuluvaksi myos pinta-jånnitystå alentavat aineet, kuten natriumlauryylisulfaatti, polyoksietyleeni-polyoksipropyleenikopolymeeri (Pluronic*) , polyhydroksialkoholien esterit, makrogoliesterit, makrogoli-eetterit, pitkåketjuiset alkoholit, makrogoli-polyoksipropy-30 leenikopolymeeri.
Aktiivisesta aineesta, emulgaattori/tensidistå ja liuotti-mesta valmistetaan siten seos, kuten edellå on kuvattu. Saatu suspensio kåsitellåån tåmån jålkeen voimakkaasti tehosekoit-35 timessa (homogenoimislaitteessa), dispergointilaitteessa tai koloidimyllysså, helmimyllysså, kuulamyllysså tai mikronointi-myllysså, jolloin aktiivinen aine voi liueta ja muodostaa ai-don emulsion yhdesså emulgaattorin kanssa, jakautua emulgaat- I! 90725 5 tori/tensidiin ja tulla peitetyksi sillå tai ainoastaan tulla peitetyksi emulgaattorilla. Liukoisuus on riippuvainen kåytet-tåvåstå liuottimesta. Aktiivisen aineen måårå sååtelee, sil-loin kun oikeaa liuosta ei saada, saadun suspension viskosi-5 teettia, jolloin olisi aina pyrittåvå pumpattavan suspension tuottamiseen. Liuottimen mååråå voidaan itsessåån lisåtå, mut-ta seuraavan vaiheen vuoksi sen måårå on kuitenkin rajoitettu. Nåistå syistå aktiivisen aineen måårå on korkeintaan 60 pai-no-%. Siten on selvåå, ettå valittaessa aktiivisen aineen 10 liuottava liuotin ja saataessa aikaan oikea liuos/emulsio, pi-toisuutta voidaan nostaa. Sopivia alkanoleja, joita kåytetåån liuottimessa ovat metanoli, etanoli, isopropanoli, t-butanoli.
Saatu suspensio tai emulsio jaetaan tåmån jålkeen hyotypinnal-15 taan suurelle, kiinteåstå aineesta muodostetulle alustalle niin, ettei adsorptiota tai absorptiota pååse tapahtumaan aktiivisen aineen ja alusta-aineen vålillå. Aktiivinen aine kiinnitetåån ilman pysyviå sidoksia. Alusta-aine koostuu suositeltavasti vesi-20 liukoisesta aineesta, kuten mannitolista, laktoosista, sakka-roosista, glukoosista, ksylitolista, sorbitolista, fosfaa-teista (Na,K), ureasta, sitraateista (Na,K), askorbiinihapos-ta, fruktoosista. Alusta-aine voi myos koostua våhemmån liu-koisista aineista, kuten tårkkelyksestå, Ca-fosfaateista ja 25 Ca-sitraatista tai nåiden molempien ryhmien yhdistelmåstå. Kiinteå alusta muodostaa ainakin 40 paino-%, suositeltavasti tavallisesti 60-90 paino-% lopullisesta ytimestå.
Hajoamisnopeuden lisååmiseksi kiinteå alusta sisåltåå mikroki-30 teistå selluloosaa < 25 paino-%, suositeltavasti 2-15 paino-% lopullisesta valmisteesta, ja hajottavaa ainetta, kuten mata-lasubstituoitua hydroksipropyyliselluloosaa (LHPC), karboksi-metyylitårkkelystå, silloitettua karboksimetyyliselluloosaa, silloitettua tårkkelystå tai silloitettua polyvinyylipyrroli-35 donia < 25 paino-%, suositeltavasti 2-15 paino-% lopullisesta valmisteesta.
Alustan hydtypinnan on oltava suuri, mikå merkitsee sitå, 6 ettå hiukkaskoon on oltava < 500 μιη, suositeltavasti 50-250 μτα.
Saadun granulaatin hajoamisaika on maaritetty 5-10 min:ksi, 5 j onka jålkeen alkuosaset on jålleen tuotettu.
Pallomaisten granulaattien/ydinten tuottamiseksi puristetaan kostea vesipitoinen massa ekstruuderilaitteessa; puriste kul-10 kee pyorolaitteen låvitse ja kuivataan.
Nåin saatu ydin ei suinkaan sååtele suolessa tapahtuvaa ab-sorptioprosessia, vaan kåytetty påållys mååråå vapautumis-paikan ja -nopeuden. Siten kåytetåån mahanestettå vastusta-15 vaa påållystå, kuten shellakkaa, eri pk2-arvoisia anioni-polymeeripåållyksiå, anionipolymeerien tai anionipolymee-rin (polymeerien) ja etyyliselluloosan seoksia ja EudragitR RS, RL tai yksinkertaisempia mahanesteitå vastustamattomia påållyksiå, kuten mm. sokeria, vesiliukoisia selluloosajohdan-20 naisia, mikåli halutaan suoran liukenemisen tapahtuvan maha-laukussa.
Esillå olevaa keksintdå on testattu nifedipiinin ollessa mal-liaineena. Siten valmistettiin koostumukseltaan seuraavanlai-25 sia ytimiå seuraavalla tavalla.
Esimerkki 1
Ensin valmistettiin seuraavanlainen seos 30 nifedipiini, aktiivinen aine 250 g liuotin 355 ml, etanoli:vesi (40:60)
Na-lauryylisulfaatti 15 g
Tween 80, emulgaattori 50 g 35 Seos homogenisoitiin homogenointilaitteessa suspensioksi ja levitettiin alustalle, jonka koostumus oli
II
90725 7 mannitoli 585 g mikrokiteinen selluloosa 50 g 2-hydroksipropyyliselluloosa 50 g 5 Nåin saatu kostea alusta puristettiin puristimessa (NICASYSTEMr) , tehtiin pallomaiseksi pyoriståjåsså (NICASYSTEMr) , ja kuivattiin.
Esimerkin 1 tapaa vastaavalla tavalla valmistettiin 10
Esim. 2) ytimet, jossa liuottimena kåytettiin isopropanolia: vettå (40:60) ;
Esim. 3) ytimet, joissa oli kaksinkertainen måårå Na-lauryylisulfaattia; 15 Esim. 4) ytimet, joissa ei ollut Na-lauryylisulfaattia;
Esim. 5) ytimet, joissa liuottimena oli ainoastaan vettå;
Esim. 6) ytimet, joissa liuottimena oli ainoastaan vettå, mutta joita ei tehokåsitelty emulgaattoriaktiivisella ai-neella; 20 Esim. 7) ytimet, joissa oli Na-lauryylisulfaattia, mutta ei emulgaattoria Tween 80;
Esim. 8) ytimet, joissa oli Na-lauryylisulfaattia, mutta ei emulgaattoria Tween 80 eikå niille suoritettu tehokåsit-telyå; 25 Esim. 9) ytimet, joissa oli Na-lauryylisulfaattia, mutta ei emulgaattoria Tween 80 ja joissa liuottimena kåytettiin pelkåståån vettå;
Esim. 10) ytimet kuten 9), mutta ilman tehokåsittelyå, sekå Esim. 11) ytimet kuten esimerkisså 1, kuitenkin ilman tehokå-30 sittelyå.
Ydinten aktiivisen aineen vapautuminen todettiin standar-disoidussa kokeessa. Tulokset ovat nåhtåvisså taulukossa 1.
8
Taulukko 1
Koe Vapautuneen aktiivisen aineen måårå prosentteina _1_2_3 tunnin jålkeen_ 5 Esim. 1 66 85 94
Esim. 2 64 83 92
Esim. 3 52 71 85
Esim. 4 58 74 85
Esim. 5 52 68 77 10 Esim. 6 10 17 20
Esim. 7 40 58 65
Esim. 84 8 12
Esim. 9 6 12 17
Esim. 10 3 6 7,5 15 Esim. 11 11 17 23
Kuten taulukosta 1 kåy ilmi, on sekå emulgaattoriaineella ettå tehokåsittelyllå ratkaiseva merkitys liukenemisnopeuteen, mut-ta myoskin etanoli ja isopropanoli antavat lisåaineina selvån 20 vaikutuksen.
Toisessa kokeessa vertailtiin esim. 1 mukaista ydintå sellai-sen ytimen (A) kanssa, jossa nifedipiini on mikronoitu veden kanssa ja johon on sen jålkeen lisåtty emulgaattori ja joka on 25 granuloitu alusta-aineen kanssa, ts. kokoonpano on koostumuk-seltaan tåysin samanlainen kuin esimerkisså 1. Liukoisuusko-keen tulokset ovat nåhtåvisså taulukossa 2.
Taulukko 2 30 Koe Vapautuneen aktiivisen aineen måårå prosentteina _1_2_3_4_6 tunnin jålkeen
Esim. 1 65 84 94 A 38 51 56 58 66 35 Kiinteåaineisen alustan vaikutusta liukenemisnopeuteen on rnyds tutkittu. Tåtå vårten valmistettiin esimerkin 1 mukai-sia ytimiå, jotka sisålsivåt laktoosia (esim. 1 (1)), mais-sitårkkelystå (esim. l (ms)), kalsiumfosfaattia (esim. 1
II
90725 9 (CaP)) ja kalsiumsitraattia (esim. 1 (CaCi)). Liukoisuuskokeen tulokset ovat nåhtåvisså taulukossa 3.
Taulukko 3 5 Koe Vapautuneen aktiivisen aineen måårå prosentteina _1_2_3_4 tunnin iålkeen
Esim. 1 65 85 94
Esim. 1(1) 62 76 86
Esim. l(ms) 55 63 67 10 Esim. 1(CaP) 35 41 46
Esim. l(CaCi) 48 61 63
Kahden ensimmåisen tunnin ja etenkin ensimmåisen tunnin aikana mannitoli, laktoosi ja kalsiumsitraatti ovat suhteellisen sa-15 manarvoisia, kun taas kalsiumfosfaatti on huonompaa. Tåma voi johtua siitå, ettå kalsiumfosfaatti ei helposti liukene ve-teen, vaan se on rajallisesti liukoista.·
Toisessa kokeessa verratiin esimerkin 1 mukaista kuivatettua 20 emulsiota kuivatettuun emulsioon (NIM), joka oli valmistettu veteen jauhetusta nifedipiinista jauhettuna n. 5-10 μπι hiuk-kaskokoon. Myoskin jauhamattoman, vedellå huuhdotun kuivatun nifedipiiniaineen (NIOM) liukenemisnopeus todettin; hiukkasko-ko n. 50-150 μπι. Tulokset kåyvåt ilmi taulukosta 4.
25
Taulukko 4
Koe Vapautuneen aktiivisen aineen måårå prosentteina _1_2_3_4_5_6 tunnin iålkeen
Esim. 1 63 72 85 92 30 NIM 22 28 37 44 NIOM 8 15 17,5
Kuten taulukon 4 tuloksista kåy ilmi, saavutettiin esillå ole-van keksinn6n mukaisesti valmistetun valmisteen avulla parempi 35 liukeneminen. Kuten taulukosta 1 voi nåhdå, saatiin parempi liukeneminen aikaan jakamalla aine kiinteåstå aineesta tehdyn alustan påålle.

Claims (15)

1. Menetelmå nopeasti hajoavan, lååkeaktiivista ainetta sisåltåvån ydingranulaatin valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå liuokseen tai suspensioon, jossa on lååkeaktii- 5 vista ainetta, jonka måårå on korkeintaan 60 paino-% lopul-lisesta koostumuksesta, vesi:alkanoliseoksessa, jonka ve-si:alkanolisuhde on 40-80:60-20, lisåtåån emulgaattoria/ten-sidiå, jonka måårå on 5-100 paino-% lååkeaktiivisesta ai-neesta ja jonka HLB-arvo vastaa lååkeaktiivisen aineen liu-10 kenemisominaisuuksia, pumpattavan koostumuksen muodostami- seksi, jolle suoritetaan tehokåsittely homogenointilaittees-sa, dispergointilaitteessa, kolloidimyllysså, helmimyllysså, kuulamyllysså tai mikronointimyllysså, minkå jålkeen nåin saatu kåsitelty koostumus jaetaan ainakin yhdestå kiinteåstå 15 aineesta koostuvan alustan påålle, jonka måårå on ainakin 40 paino-% lopullisesta koostumuksesta ja jolla on suuri hyoty-pinta sekå jonka hiukkauskoko on < 500 μιη, jonka aineen omi-naisuudet ovat sellaiset, ettei se sitoudu mainittuun aktii-viseen aineeseen ja joka aine sisåltåå mikrokiteistå sellu-20 loosaa, jonka måårå on korkeintaan 25 paino-% lopullisesta koostumuksesta, ja ainakin yhden hajottavan aineen, jonka måårå on korkeintaan 25 paino-% lopullisesta koostumuksesta, jolloin saadaan agglomeraatti, joka kuivataan muodoltaan epåsåånnolliseksi tai pallomaiseksi granulaatiksi, jolloin 25 aineosien yhdistetyt mååråt muodostavat yhteenså 100 paino-% koostumuksesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå lååkeaktiivisen aineen liukoisuus on 30 < 1000 mg/1 ja sen måårå on korkeintaan 60 paino-% lopulli sesta granulaatista.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå lååkeaktiivinen aine koostuu nifedi- 35 piinista, nimodipiinista, nivadipiinista, nitredipiinista, nisolpidiinista, niludipiinista, nikardipiinista, fellodi-piinista, omepratsolista, spironolaktonista, griseofulvii-nista, furosemidista ja terbutaliinista. II 90725
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η ή e t -t u siitå, ettå lååkeaktiivisen aineen liukoisuus on toi-saalta 1-10 g/1, ja toisaalta se osoittaa absorptioikkunan absorboituessaan mahasuolikanavaan. 5
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå lååkeaktiivinen aine koostuu L-dopasta, riboflaviinista, digoksiinista, digitoksiinista.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t - t u siitå, ettå vastaavan HLB-arvon omaava emulgaattori va-litaan polyoksietyleenisorbitaanirasvahappoestereiden, poly-oksistearaatin ja polyetyleeniglykolin ryhmåstå.
7. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmå, t u n - n e t t u siitå, ettå emulgaattori valitaan myos ryhmåstå, joka koostuu natriumlauryylisulfaatista; polyoksietyleeni-polyoksipropyleenikopolymeerista, polyhydroksialkoholien estereistå, makrogoliestereistå, makrogolieettereistå, pit- 20 kåketjuisista alkoholeista, makrogoli-polyoksipropyleeniko- polymeerista.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå kiinteå alusta koostuu yhdestå tai useam- 25 masta aineesta, jotka kuuluvat ryhmiin mannitoli, laktoosi, sakkaroosi, glukoosi, fruktoosi, sorbitoli, ksylitoli, fos-faatit (Na, K), urea, sitraatit (Na, K), askorbiinihappo, jolloin se edullisesti muodostaa 60-90 paino-% lopullisesta granulaatista. 30
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå kiinteå alusta-aine valitaan tårkkelyksen, Ca-fosfaattien ja Ca-sitraattien ryhmåstå.
10. Patenttivaatimuksen 1 tai 8 mukainen menetelmå, t u n - n e t t u siitå, ettå hajottava aine valitaan ryhmåstå ma-tala-substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, karboksimetyy* liselluloosa, silloitettu karboksimetyyliselluloosa, silloi- tettu tårkkelys tai silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, jon-ka måårå on < 25 paino-%, edullisesti 2-15 paino-%.
11. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmå, t u η n e t -5 tu siitå, ettå koostumus tehokåsitellåån homogenointi- laitteessa.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå koostumus homogenoidaan samanaikaisen hiuk- 10 kaspelkistyksen kanssa kolloidimyllysså, helmimyllysså, kuu-lamyllysså.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå granulaatin hajoamisaika on 5-10 min. 15
14. Jonkin patenttivaatimuksista 1, 8 tai 9 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå alusta-aineen hiukkasko-ko on edullisesti < 250 μαι.
20 Patentkrav
FI871380A 1986-02-14 1987-03-30 Menetelmä nopeasti hajoavan, lääkeaktiivista ainetta sisältävän ydingranulaatin valmistamiseksi FI90725C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8600657 1986-02-14
SE8600657A SE457326B (sv) 1986-02-14 1986-02-14 Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI871380A0 FI871380A0 (fi) 1987-03-30
FI871380A FI871380A (fi) 1988-10-01
FI90725B FI90725B (fi) 1993-12-15
FI90725C true FI90725C (fi) 1994-03-25

Family

ID=20363470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI871380A FI90725C (fi) 1986-02-14 1987-03-30 Menetelmä nopeasti hajoavan, lääkeaktiivista ainetta sisältävän ydingranulaatin valmistamiseksi

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4840799A (fi)
EP (1) EP0237506B1 (fi)
AT (1) ATE66141T1 (fi)
CA (1) CA1297018C (fi)
DE (1) DE3772072D1 (fi)
ES (1) ES2029285T3 (fi)
FI (1) FI90725C (fi)
GR (1) GR3002770T3 (fi)
SE (1) SE457326B (fi)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983400A (en) * 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US5651991A (en) * 1987-10-28 1997-07-29 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Drug carriers
US5028433A (en) * 1988-11-30 1991-07-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Readily absorbable drug formulation of NB-818
US5055307A (en) * 1988-12-29 1991-10-08 Asahi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Slow release drug delivery granules and process for production thereof
GB8903328D0 (en) * 1989-02-14 1989-04-05 Ethical Pharma Ltd Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
US4994458A (en) * 1990-04-30 1991-02-19 Basf Corporation Process for rotary fluid bed granulation of riboflavin
EP0519144B1 (en) * 1991-06-21 1997-08-13 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri Sanayi A.S. New galenic process for omeprazole containing pellets
JP3623805B2 (ja) * 1992-02-20 2005-02-23 ユーロセルテイツク・エス・アー ヒドロモルホンスフェロイド調整放出製剤
GB9203689D0 (en) * 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
SE9203594D0 (sv) * 1992-11-30 1992-11-30 Christer Nystroem Laekemedel i dispersa system
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
ES2065313T5 (es) * 1993-05-15 2004-01-01 Roche Diagnostics Gmbh Tableta con biodisponibilidad mejorada que contiene acido diclorometilendifosfonico como sustancia activa.
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
ZA939565B (en) † 1993-12-21 1994-08-11 Applied Analytical Ind Inc Method for preparing low dose pharmaceutical products.
ES2087823B1 (es) * 1994-07-13 1997-02-16 Estudes Et Richerches Pharma E Formulacion de microgranulos gastroresistentes de omeprazol y su procedimiento de fabricacion.
DE69624559T2 (de) * 1995-02-28 2003-07-10 Aventis Pharma Inc Arzneizubereitungen für piperidinalkanolderivate
US5789014A (en) * 1995-12-25 1998-08-04 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
KR100514264B1 (ko) * 1997-08-26 2005-09-15 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물
US6129932A (en) * 1997-09-05 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
FR2781793B1 (fr) * 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6440394B2 (en) * 1999-06-01 2002-08-27 Church & Dwight, Co., Inc. Remineralizing-mineralizing oral products containing discrete cationic and anionic agglomerate components and method of use
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
FR2795962B1 (fr) 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
EP1600159A1 (en) 2000-04-24 2005-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A method for synthesizing different Zolpidem hemitartrate derivatives
DE60125429T2 (de) * 2000-04-24 2007-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrat solvat
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6867183B2 (en) * 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7713932B2 (en) * 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6835802B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US6828297B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6858580B2 (en) * 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) * 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7196059B2 (en) * 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7312192B2 (en) * 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7166571B2 (en) * 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US9358214B2 (en) * 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
WO2003105768A2 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Nobex Corporation Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
JP2003146878A (ja) * 2002-11-22 2003-05-21 Sawai Pharmaceutical Co Ltd ニルバジピン含有易溶性固形製剤およびその製造法
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20050065172A1 (en) * 2003-09-23 2005-03-24 Shah Indukumar G. Solid dosage form comprising caffeine
CA2542499A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of candesartan cilexetil
JP2007517803A (ja) * 2004-01-05 2007-07-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド シルデナフィル塩基とクエン酸塩の製造方法
EP1713795A2 (en) * 2004-02-11 2006-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
CN101027318B (zh) * 2004-07-19 2016-05-25 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物，制剂及其用途
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
CA2584957C (en) 2004-10-21 2015-08-25 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
WO2007138606A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
CA2664311C (en) * 2006-09-15 2015-08-18 Echo Pharmaceuticals B.V. Granulate containing a pharmaceutically active substance and method for its manufacture
WO2008033024A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Echo Pharmaceuticals B.V. Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances
WO2009050738A2 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Biocon Limited An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof
SG10201407965XA (en) 2009-12-02 2015-02-27 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
CN102908337B (zh) 2012-10-12 2014-03-05 大连医诺生物有限公司 微囊化氨基酸组合物及其制备方法
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE621147A (fi) *
DE2301664C3 (de) * 1973-01-13 1979-07-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Oral verabreichbares, Nitroglycerin enthaltendes Arzneimittel
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CA1163559A (en) * 1980-07-09 1984-03-13 Alec D. Keith Polymeric diffusion matrix for administration of drugs
US4456628A (en) * 1981-01-07 1984-06-26 Bauer Kurt H Process for film-coating a particulate solid, and emulsions for conducting the process
JPS57171428A (en) * 1981-04-13 1982-10-22 Sankyo Co Ltd Preparation of coated solid preparation
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
JPS5877811A (ja) * 1981-11-04 1983-05-11 Kanebo Ltd 安定な易吸収性ニフエジピン製剤の製法
US4525339A (en) * 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
DE3419129A1 (de) * 1984-05-23 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Nifedipinpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2581541B1 (fr) * 1985-05-09 1988-05-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0237506A1 (en) 1987-09-16
ATE66141T1 (de) 1991-08-15
EP0237506B1 (en) 1991-08-14
SE8600657L (sv) 1987-08-15
SE457326B (sv) 1988-12-19
FI871380A0 (fi) 1987-03-30
SE8600657D0 (sv) 1986-02-14
US4840799A (en) 1989-06-20
DE3772072D1 (de) 1991-09-19
FI90725B (fi) 1993-12-15
GR3002770T3 (en) 1993-01-25
ES2029285T3 (es) 1992-08-01
FI871380A (fi) 1988-10-01
CA1297018C (en) 1992-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90725C (fi) Menetelmä nopeasti hajoavan, lääkeaktiivista ainetta sisältävän ydingranulaatin valmistamiseksi
JP3667778B2 (ja) スフェロイド製剤
AU760006B2 (en) Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle
EP1771157B1 (de) Multipartikuläre arzneiform für wenig lösliche wirkstoffe sowie ein verfahren zur herstellung der arzneiform
EP0814771B1 (en) Improvements in or relating to organic compositions
EP1722821B1 (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same
JPH0259515A (ja) 鎮痛活性及び抗炎症活性を有し、優れた嗜好性をもち、且つ粘膜に刺激作用のない経口投与用製薬組成物
US10258562B2 (en) Effervescent tablet containing high level of aspirin
CZ20011845A3 (cs) Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil
CA2599649C (en) Drug formulations having controlled bioavailability
CZ367296A3 (en) Pharmaceutical preparation with a hydrophobic active component, with a tenside and an effervescent system, as well as process for preparing thereof
WO2010001574A1 (ja) タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の製造方法
JP2002154948A (ja) 崩壊性に優れた錠剤
JP2011246428A (ja) 口腔内崩壊型医薬品及びその製造方法
PL186915B1 (pl) Tabletka zawierająca kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i sposób wytwarzania takiej tabletki
CZ300438B6 (cs) Zpusob prípravy orální pevné lékové formy s okamžitým uvolnováním úcinné látky obsahující jako úcinnou látku polymorfní formu finasteridu
JP4719899B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
WO2014171307A1 (ja) 小児への投与に適した速崩壊錠とその簡便な製造方法
PT836472E (pt) Composicoes terapeuticas efervescentes
KR101695970B1 (ko) 데페라시록스 함유 산제 및 그 제조방법
EP2808019B1 (en) Improved nitazoxanide composition and preparation method thereof
WO2004024138A1 (ja) ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤
JPS6110507A (ja) 新規遅効性製剤
KR20040044197A (ko) 약학 제제
SI8710407A (sl) Postopek za pridobivanje trdnega pripravka s podaljšanim sproščanjem aktivne spojine

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: LEJUS MEDICAL AKTIEBOLAG