KR20040044197A - 약학 제제 - Google Patents

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KR20040044197A
KR20040044197A KR10-2004-7005137A KR20047005137A KR20040044197A KR 20040044197 A KR20040044197 A KR 20040044197A KR 20047005137 A KR20047005137 A KR 20047005137A KR 20040044197 A KR20040044197 A KR 20040044197A
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sds
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hpmc
hydroxypropyl methylcellulose
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KR10-2004-7005137A
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아브람센알라미수잔나
라르손아네트
뢰프로트얀-에릭
로진스키아담
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 예를 들어, H 376/95, 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 및, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및 폴리옥시에틸렌 옥사이드(PEO)로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 경구 투여용 약학 제제, 이러한 약학 제제를 제조하는 방법 및 이 약학 제제의 혈전 치료에 있어서의 의학적 용도에 관한 것이다.

Description

약학 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION}
조절 방출형의 약학 조성물에 관하여는 EP-A1-0214735에 개시되어 있다.
염기성의 저분자량 펩티드 트롬빈 저해제(예컨대, 멜가트란, 이노가트란 및 H 376/95{EtO2C-CH2-RCgl-Aze-Pab-OH ; WO 97/23499의 실시예 17 참조 ; 글리신, N-[1-시클로헥실-2-[2-[[[[4-[(히드록시이미노)아미노메틸]-페닐]메틸]아미노]카르보닐]-1-아제티디닐]-2-옥소에틸]-, 에틸 에스테르 ; [S-(R*,S*)]-})는 과응고를 특징으로 하는 다수의 질병 치료에 유용하다. 상기 저해제는 분자가 전하를 띠지 않을 경우 염기성 pH에서 용해도가 낮아지는 것을 특징으로 한다. 용해도는 산성의 pH에서 양성자화된 형태를 띨때 상당히 증가한다. 경구 투여시 위장관(GI관)을 따라서 pH가 변하면 염기성 약물은 상이한 pH에서 용해 속도 및 포화 농도가 다양해 짐을 알 수 있다. 그러므로, 통상의 제제(예를 들어, HPMC 매트릭스) 투여시 위내(낮은 pH)에서는 약물이 신속하게 방출되는 반면에, 소장(중성 pH)에서는 약물 방출이 상당히 느려진다. 이와 같은 염기성 약물의 방출 거동에 있어서의 다양성은 안전하고, 효율적이며 편리한 치료법으로서는 적당하지 않다. 화합물 H 375/95는 다수의 결정형으로 제조될 수 있다[US 6225287 및 WO 00/14110 참조].
최근들어, 소위 변형 방출(modified release ; MR) 정제의 개발 및 이의 사용이 많이 증가하였다. 상기 변형 방출 투여 제제는 약물이 섭취후 경시적으로, 그리고/또는 통상의 투여형 예컨대, 용액, 연고 또는 신속 용해 투여형으로는 제공받을 수 없었던 치료 목적 또는 편이성을 달성할 수 있는 GI관내 부위에서, 특징적으로 방출되도록 적용시킨 제제이다. 약물의 변형된 방출을 얻어내기 위한 상이한 제제화 원칙에 관하여는 문헌[예를 들어, Langer 및 Wise (Eds.) "Medical applications of controlled release", vols. I 및 II, CRC Press Inc, Boca Raton, 1984; Robinson and Lee(Eds.) "Controlled drug delivery-fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY, 1987; Bogentoft and Sjogren "Towards better safety of drugs and pharmaceutical products" (Ed. : Braimer), Elsevier, 1980 참조]에 기술되어 있다. 일반적으로, 변형 방출은 다음에 나열한 요소중 어느 하나에 의하거나, 또는 이중 하나 이상을 조합하여 얻어진다. 특정 약물에 대한 실제 연구는 그 중에서도 약물의 물리적 특성에 따라서 선택된다. 상기 요소들은 다음과 같다 :
ⅰ. 불용성 매트릭스중에 약물을 제제화시켜 팽창성 매트릭스의 팽창 동력학, 약물의 용해 속도, 및 이 매트릭스를 통한 약물의 확산이 전체 방출 속도에 영향을 미치도록 함. 약물 입자 또는 약물을 함유하는 코어를 불용성이되, 다공성인중합체 막으로 코팅시킬때 이와 동일한 요소가 적용된다.
ⅱ. 가용성 중합체의 침식성 매트릭스중에 약물을 제제화시킴. 이때, 약물의 방출 속도는 매트릭스의 팽창 및 침식 속도와 약물의 용해 및 확산 속도에 따라 영향을 받을 것이다.
ⅲ. 정제 또는 약물 입자 주위에 반투과성 막을 배치하여, 이 막이 물은 (삼투 현상에 의하여) 안으로 들어 오도록 하여, 상기 물이 약물을 용해시키도록 하고, 약물 용액은 내부 압력이 증가함에 따라서 막에 존재하는 소공을 통해 배출되도록 한다. 막에 존재하는 소공의 크기는 막을 통과하는 물의 흐름과 약물 용액의 방출 속도 모두를 조절한다.
통상의 변형된 방출 제제는 종종 pH에 따라서 용해되는 활성 물질에 적합하지 않다[G.S. Banker, Medical Application of Controlled Release (Eds. Langer and Wise), CRC Press Inc, Boca Raton, 1984;pl, vol.II]. 용해도가 pH 의존성인 약물을 함유하는 상기 모든 제제는 예방 불가능하고 비조절성이며 비허용성의 방출 특성을 얻게 된다.
활성 물질의 pH 의존성 방출을 얻기 위한 몇몇 수단에 관하여는 문헌에 기술되어 있다. Kohri등의 문헌[Int. J. Pharmaceutics 68 225 (1991)]에서는 PVP(폴리비닐피롤리돈)의 중합체 매트릭스내에 시트르산을 도입시켜 매트릭스내 pH를 적절한 수준으로 세밀하게 조절하는 요소를 이용하였다. 그러나, 이와같이 첨가된 물질의 매트릭스로부터의 확산 속도는 실제 시간 동안 pH를 의도하는 바대로 세밀하게 유지시키기에는 너무 빠를 수 있다.
대안적으로, 상이한 특성을 보유하는 중합체는 조합되어 용해 속도를 증가 및 감소시킬 수 있다[Kohri et al., Int. J. Pharmaceutics 81,4 (1992); Giunchedi P. et al. Int. J. Pharmaceutics 85,141 (1992)]. Feely 등[Int. J. Pharmaceutics 44, 131 (1988)]은 하전된 중합체를 비이온성 중합체 매트릭스내에 혼입시키면 활성 물질이 첨가된 하전 중합체에 비하여 반대 전하를 띨 경우 활성 물질의 용해 속도를 감소시킬 수 있다고 밝혔다.
Smith 및 Macrae는 문헌[Proc 2ndWorld Meeting APGI/APV, Paris 1998, p 325]에서 침식율이 경시적으로 증가하는 HPMC의 친수성 매트릭스 및 저분자량 PEO에 관하여 개시하고 있다. 이 제제를 사용하면 GI관을 통과할때 약염기성 약물의 방출을 pH 비의존성으로 만들수 있다.
친수성 매트릭스내 표면 활성화제의 효과는 다방면에 걸쳐 발휘될 수 있다. 계면활성제에 의하여 제조된 응집체는 하전량이 매우 높아서 하전된 중합체와 동일한 방식으로 작용한다. 중합체 매트릭스내 미셀의 확산 속도는 매우 감소되므로, 정전기적으로 "결합된" 또는 용해된 약물은 서서히 확산되어 지연된 방출을 유도하게 될 것으로 예상된다. 뿐만 아니라, 표면 활성화제의 용해 동안에는, 제제의 다소 서서히 용해되는 몇몇 상이한 액정질 상이 통과할 필요가 있다. 이는 제제의 상 다이어그램에 의하여 결정되는 것으로서, 표면 활성 제제 고유의 특성이다. 이후 이러한 상의 용해가 느려지면 또한 결합된 약물의 확산은 더욱 느려지고, 그 결과 방출을 지연시키게 된다. 마지막으로, 약물/계면활성제간, 약물 중합체/계면활성제간, 또는 계면활성제/중합체간 (다소 용이하게 용해될 수 있는) 복합체가 형성된다.
표면 활성화제는 물에 대한 용해도가 낮은 물질의 용해도 또는 용해 속도를 증가시키도록 최적화되는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 몇몇 저자들은 또한 표면 활성화 물질 또는 지질계를 사용하여 수용성 약물의 방출 속도를 조절하였다. Feely 등의 문헌[Int.J.Pharmaceutics 41, 83(1988)] 및 Ford 등의 문헌[Int.J. Pharmaceutics 71, 213(1991)]에서는 침식 조절 방출에 관하여 논의되어 있는데, 여기서는 약물의 반대 전하를 띠는 표면 활성 제제는 친수성 중합체 매트릭스로부터 물질의 방출을 상당한 정도 지연시킬 수 있다고 기술되어 있다. 상기 저자들은 수용해도가 낮은 약물 및 계면활성제간 복합체는 상기 HPMC 매트릭스내에 형성되며, 이로써 약물의 방출은 주로 매트릭스의 침식 속도에 의하여 결정될 것이라고 가정하였다. 유사한 개념이 US 4834965에 제시되었는데, 여기서는 약물과 음이온성 계면활성제 사이의 수용성 복합체가 형성된다고 한다. 상기 특허에 따르면 중합체 매트릭스내에 혼입된 복합체로부터 약물을 방출시키는 것은 pH에 비의존적이라고 하고 있다. 그러나, 상기 매트릭스로부터의 방출은 일정하지 않다. 더욱이, 상기 특허에서는 사용된 약물의 용해도가 pH에 의존적이라고 언급되어 있지도 않았다. 계면활성제는 또한 순수한 점도 증강제[US 4540566]로서, 또는 결정질 중합체 매트릭스내에 혼입된 활성 물질을 가수 분해 환경으로부터 보호하는 수단[WO 89/09066]으로서, 친수성 매트릭스내에서도 사용되었다.
작용 메카니즘과는 상관없이, 본원 발명의 약물에 있어서 가용성 약물의 방출은 산성 pH에서 유용하므로, 표면 활성 제제를 첨가함에 따라서 친수성 매트릭스로부터의 방출은 지연될 것이며, 또한 이로써 방출 속도는 변할 것이다. 상기 선행 기술중 어떠한 것에도, 용해 속도가 pH 의존성인 염기성 약물을 함유하는 중합체 매트릭스와 계면활성제를 주성분으로 하는 제제로부터 일정한 방출 속도로 pH 비의존성 방출을 유도할 수 있을 것이라고 개시되어 있지 않다.
놀랍게도, 용해도가 pH 의존성인 수용성의 저분자량 펩티드 트롬빈 저해제는 변형된 방출계를 얻기 위하여 표면 활성화 제제와 함께, 트롬빈 저해제를 실질적으로 pH 비의존적으로 방출시키는 것을 특징으로 하는 중합체 매트릭스내에 제제화시킬 수 있다는 사실을 발견하였다. 더욱이, 놀랍게도 pH에 비의존적인 일정한 방출 속도를 얻을 수도 있다는 사실을 발견하였다.
일정한 방출 속도란, 각각의 관찰 시간마다 방출된 물질의 양에 대한 실험값이 회귀 직선을 사용하여 특정 시간 동안 얻어진 실험 데이터를 보정하여 얻어진 라인으로부터 ±5% 이상을 벗어나지 않는 범위내에서 정의된다. 8 시간 정제(8 hour tablet)란, (직선으로 보정하였을때) 특정 실험 시점에서 잔류하는 물질의 상대적 양이 0∼8 시간을 간격으로 하였을때보다 ±5% 더 낮은 경우를 의미한다.
본 발명은 염기성의 저분자량 트롬빈 저해제를 포함하는 경구 투여용인 신규한 약학 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제제의 제조 방법과 혈전 치료에 있어서 상기 제제의 의학적 용도에 관한 것이다.
도 1은 H 376/95(SDS를 함유하지 않는 제제)의 pH1 및 pH6.8에서의 방출 성능간 비교 결과를 나타내는 것이다.
도 2는 H 376/95(SDS 및 완충액을 함유하는 제제)의 pH1 및 pH6.8에서의방출 성능간 비교 결과를 나타내는 것이다.
따라서, 본 발명은 H 376/95, 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및 폴리옥시에틸렌 옥사이드(PEO)로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 경구 투여용 약학 제제를 제공한다{나트륨 도데실 설페이트(SDS)는 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 도데실 나트륨 설페이트, 나트륨 모노도데실 설페이트 및 나트륨 모노라우릴 설페이트와동일한 화학 물질임에 주목하라(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, The Pharamcaeutical Press(1994) 참조)}.
본 발명을 이룰 수 있는 상이한 제제는 다음과 같은 것이 있다 :
(ⅰ) 친수성 및/또는 소수성 매트릭스 형성 부형제를 주성분으로 하는 침식성 및 비침식성 매트릭스 제제;
(ⅱ) 확산 및/또는 삼투압 조절성 막 코팅된 제제; 및
(ⅲ) 이들 요소의 조합체.
매트릭스 및 막 코팅된 제제는 일체형 예컨대, 정제 또는 캡슐이거나, 또는 정제, 캡슐 또는 사세트 형태로 투여되는 복수 투여 제형일 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 H 376/95가 1∼50 % w/w(바람직하게는 20∼40 % w/w)로 존재하는 약학 제제를 제공한다.
예를 들어, HPMC에는 HPMC 50 cps 또는 HPMC 6 cps가 있다. "HPMC 50 cps"는 겉보기 점도가, 건조 물질을 기준으로 계산하여 2 %(w/w)인 수용액으로 20℃에서 모세관형 점도계(Ubbelohde 또는 그와 동등한 성질의 것)를 사용하여 측정하였을때, 40∼60 mPas(또는 40∼60 cps)이다. "HPMC 6 cps"는 겉보기 점도가, 건조 물질을 기준으로 계산하여 2 %(w/w)인 수용액으로 20℃에서 모세관형 점도계(Ubbelohde 또는 그와 동등한 성질의 것)를 사용하여 측정하였을때, 4.8∼7.2 mPas(또는 4.8∼7.2 cps)이다. 다른 HPMC급의 것들로서는 예를 들어, "HPMC 10000 cps" 또는 "HPMC 15000 cps"를 포함할 수 있는데, 이들의 겉보기 점도는 건조 물질을 기준으로 계산하여 2 %(w/w)인 수용액으로 모세관형 점도계(Ubbelohde 또는 그와 동등한성질의 것)를 사용하여 20℃에서 측정하였을때, 각각 7500∼14000 mPas(또는 7500∼14000 cps) 및 11250∼21000 mPas(또는 11250∼21000 cps)이다.
예를 들어, HEC에는 HEC "Natrosol 250 Pharma, type G" (Hercules Incorporated (Aqualon))가 있으며, 이는 2% 용액 농도, 스핀들 제2호, 스핀들 속도 = 60 rpm, 팩터 5 및 25℃의 조건에서, Brookfield Synchro Lectric Model LVF 기기를 사용하여 측정한 결과 통상의 Brookfield 점도는 500 mPas(최대)였으며; 또는 HEC "Natrosol 250 Pharma, type M"은 2% 용액 농도, 스핀들 제4호, 스핀들 속도 = 60 rpm, 팩터 100 및 25℃의 조건에서, 상기와 동일한 기기를 사용하여 측정한 결과 통상의 Brookfield 점도는 10,000 mPas(최대)였다. 기타 HEC급으로는 예를 들어, HEC,"Natrosol 250 Pharma, type HH"를 포함할 수 있으며, 이를 1% 용액 농도, 스핀들 제4호, 스핀들 속도 = 30 rpm, 팩터 200 및 25℃의 조건에서, 상기와 동일한 기기를 사용하여 측정한 결과 통상의 Brookfield 점도는 20,000 mPas(최대)였다.
예를 들어, PEO는 MW가 400,000 이상{제1호 스핀들이 장착된 Brookfield RVF 점도계를 사용하여 2 rpm 및 25℃에서 5% 수용액에 대하여 측정한 값으로서, 수용액 점도 2250∼3350 cps에 해당함}, 특히 MW가 900,000 이상{제2호 스핀들이 장착된 2 rpm Brookfield RVF 점도계를 사용하여 2 rpm 및 25℃에서 5% 수용액에 대하여 측정한 값으로서, 수용액 점도 8800∼17600 cps에 해당함}이다. 기타 PEO급은 MW가 4백만(4M) 이상{제2호 스핀들이 장착된 Brookfield RVF 점도계를 사용하여 2 rpm 및 25℃에서 1% 수용액에 대하여 측정한 값으로서, 수용액 점도 1650∼5500cps에 해당함}이고 ; 예를 들어, PEO의 MW는 약 5백만(5M){수용액 점도 5500∼7500 cps에 해당함}, 또는 약 8백만(8M){수용액 점도 약 10,000∼15,000 cps에 해당함}이다.
다른 측면에서, 본 발명은 HPMC, HEC 또는 PEO가 10∼80 % w/w(바람직하게는 15∼70 % w/w) 존재하는 약학 제제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 중합체(예를 들어, HPMC, HEC 또는 PEO)의 양이 중합체 : H 376/95의 중량비가 3:1∼1:4가 되도록(예를 들어, 2:1∼1:3 예컨대, 약 3:2 또는 약 1:1) 존재하는 약학 제제를 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 존재하는 SDS의 양이 SDS : H 376/95의 몰비가 3:1∼1:4(예를 들어, 1:1∼1:3 예컨대, 약 2:3 또는 약 1:1)인 약학 제제를 제공한다. 본 발명의 제제에 사용될 SDS의 양은 제제로부터의 H 376/95의 목적 방출 속도를 결정한 다음, 상이한 양의 SDS로 실험을 하여 목적으로 하는 방출 속도를 갖는 제제를 얻을 수 있도록 최적화될 수 있다. SDS : H 376/95의 바람직한 비율은 하전량을 기초로 하여 2:1, 또는 실시예중 임의의 것에 예시된 비율이다.
본 발명의 하나의 측면에서, 하나의 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및 폴리옥시에틸렌 옥사이드(PEO)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 중합체 혼합물은 예를 들어, 중합체 HPMC, HEC 및 PEO중 2개 또는 3개로 이루어진 혼합물이 이용될 수 있다. 이러한 혼합물내에서 각 중합체의 농도 범위는 예를 들어, 하나의 중합체의 1 %w/w ∼ 두개의 중합체의50%-50% 혼합물과 같이 상이할 수 있으며, 또는 상기 3개 중합체 모두의 균등한 혼합물일 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이 본 발명의 제제에 사용된 중합체의 총 농도는 단일 중합체가 사용되거나, 또는 중합체 혼합물이 사용될때 적용된다.
본 발명의 제제는 또한 완충액[예를 들어, 포스페이트 완충액, 예컨대 제1 인산나트륨(NaH2PO4), 제2인산나트륨(Na2HPO4) 또는 시트르산 일수화물]을 포함할 수도 있다. 상기 완충액은 매우 작은 평균 입도로 분쇄되어 본 발명의 약학 제제를 제조하는 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 또한 충전제를 포함할 수도 있다. 적당한 충전제로서는 예를 들어, 만니톨, 미세정질 셀룰로스 또는 디칼슘 포스페이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 또한 적당한 용매(예컨대, 물 또는 에탄올)중에 용해될 수 있는 결합제를 포함할 수도 있다. 적당한 결합제로는 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 안정화제를 포함할 수도 있다. 적당한 안정화제로서는 프로필 갈레이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT) 또는 비타민 E를 포함한다.
본 발명의 약학 제제가 정제의 형태를 갖고 있을때, 제제는 추가로 윤활제를 포함하는 것이 바람직하다. 적당한 윤활제로서는 PRUV(상표명), 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 포함한다. 존재할 경우, 윤활제는 0.5∼1.5 %w/w의 범위내로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학 제제는 또한 하나 이상의 부형제를 포함할 수도 있다. 적당한 부형제로서는 예를 들어, 가공 첨가제, 가소화제, 착색제 또는 계면활성제가 있다.
본 발명의 약학 제제의 투여형은 공지의 기법에 의하여 제조된 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다. 예를 들어, 약학 제제는 정제 또는 캡슐 형태이거나, 또는 정제, 캡슐 또는 사세트의 형태로 투여되는 복수 투여형일 수 있다. 상기 제제는 일정한 범위의 공지의 방법 예를 들어, 과립화, 압착, 미세캡슐화 또는 분무 코팅에 의하여 제조될 수 있다.
SDS는 매우 작은 평균 입도로 분쇄된 후, 본 발명의 약학 제제를 제조하는 방법에 사용될 수 있다.
정제형 제제는 예를 들어, 직접 압착 기법 또는 습식 과립화 기법에 의하여 제조될 수 있다.
직접 압착 기법에 있어서, H 376/95는 HPMC, HEC 또는 PEO와 ; SDS 및 임의의 부가 부형제와 철저히 혼합된다. 윤활제(예컨대, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 PRUV(상표명))는 체로 걸러져서 H 376/95 혼합물에 첨가된후, 추가로 혼합된다. 이후 생성된 혼합물을 정제로 압착시킨다.
습식 과립화 기법에 있어서, H 376/95는 HPMC, HEC 또는 PEO; SDS와 함께 철저히 혼합되며 ; 경우에 따라서는 1 이상의 충전제 또는 1 이상의 부형제와 혼합된다. 이후 생성된 혼합물은 이하의 용액 또는 용매로 습윤되며, 그로써 생성된 블랜드는 표준적인 또는 변형된 과립화 방법(예컨대, 분무-과립화)을 사용하여 과립화된다 :
- 적당한 용매(예컨대, 에탄올 또는 물)중에 용해된 적당한 결합제(예컨대, 폴리비닐피롤리돈(PVP))의 용액; 또는
- 적당한 용매(예컨대, 에탄올 또는 물).
생성된 과립을 적당한 온도(예컨대, 약 50℃)에서 적당한 기간(예컨대, 20∼24 시간) 동안 (예를 들어, 오븐 또는 유동층에서) 건조시킨후, 상기 과립을 (예를 들어, 건식 또는 습식 제분화에 의하여) 제분화시켜, 이를 윤활제(예컨대, PRUV(상표명), 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 마그네슘 또는 활석)와 혼합하고, 생성된 조성물을 정제로 압착시킨다. 건조된 과립은 또한 캡슐(예컨대, 젤라틴으로 제조된 캡슐)을 충전시키는데 사용될 수도 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 본 발명의 약학 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은 H 376/95, SDS 및 중합체(HPMC, HEC 및 PEO로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체)를 혼합하여 분말 혼합물을 형성시키고 ; 이 분말 혼합물을 압착시켜 1 이상의 정제를 제조하는 것을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료 목적으로 사용되는 것으로 전술한 바와 같은 약학 제제(예컨대, 심혈관 질환 예를 들어, 혈전 치료용 약품)를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 심혈관 질환(예를 들어, 혈전증)의 예방 및/또는 치료용 약품의 제조에 관하여 전술한 바와 같은 약학 제제의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 전술한 바와 같이 약학적 유효량의 약학 제제를 치료 받을 필요가 있는 포유 동물(예컨대, 인간)에 투여하는 것을 포함하는 심혈관질환(예를 들어, 혈전증)의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
실시예 2, 3, 5, 7 및 8은 본 발명을 예시하는 것이다. 실시예 1, 4 및 6은 비교의 목적으로만 포함된 것이다. 첨부된 도면에서 :
도 1은 H 376/95(SDS를 함유하지 않는 제제)의 pH1 및 pH6.8에서의 방출 성능간 비교 결과를 나타내는 것이다.
도 2는 H 376/95(SDS 및 완충제를 함유하는 제제)의 pH1 및 pH6.8에서의 방출 성능간 비교 결과를 나타내는 것이다.
실시예 1 ∼ 7에서는 USP 용해 장치 제2호(패들 + 바스켓), 50 rpm를 사용하여, 생체내 pH의 변화를 모의하는 포스페이트 완충액(pH6.8 ; 이온 세기(I) = 0.1) 900 ㎖중에서 시험을 수행하여 제조된 정제로 0.1M HCl 500 ㎖중에서의 H 376/95 방출율에 대해서 2 시간 동안 분석을 수행하였다. 방출된 H 376/95의 양은 UV-분광계로 측정하였다.
실시예 1
실시예 1은 SDS의 부재하에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 매트릭스로부터의 H 376/95의 방출에 관하여 기술하고 있다.
결정질 H 376/9553.5 ㎎
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 50 cps105 ㎎
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.5 ㎎
정제 중량160 ㎎
결정질 H 376/95를 수동으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 혼합하였다. 분말 혼합물을 체로 거른후 윤활제인, 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하였다. 단일 스트로크 타정기를 사용하여 최종 혼합물을 압착시켜 정제를 제조하였다.
전술한 분석 결과를 표 1에 제시하였다. 이들 결과를 통하여 pH가 낮으면 H 376/95는 양성자화되고 용해성이 매우 높아져서 신속히 방출되는 반면에, pH가 높으면 약물은 이온화되지 않아서 이 형태의 약물의 용해도가 낮아지기 때문에 느리게 방출된다는 것을 명백히 알 수 있다.
실시예 2
실시예 2는 SDS의 존재하에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 매트릭스로부터의 H 376/95의 방출에 관하여 기술하고 있다.
결정질 H 376/9550.8 ㎎
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 50 cps100 ㎎
나트륨 스테아릴 푸마레이트 2.2 ㎎
나트륨 도데실 설페이트 60 ㎎
정제 중량213 ㎎
결정질 H 376/95를 수동으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 나트륨 도데실 설페이트와 혼합하였다. 분말 혼합물을 체로 거른후 윤활제인, 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하였다. 단일 스트로크 타정기를 사용하여 최종 혼합물을 압착시켜 정제를 제조하였다.
전술한 분석 결과를 표 1에 제시하였다. 이들 결과를 실시예 1의 결과와 비교한 결과, SDS를 함유하면 H 376/95를 실질적으로 pH에 비의존적으로 방출시킨다는 것을 알 수 있다.
실시예 3
본 실시예에서는 3 시간에 걸쳐 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 매트릭스로부터의 H 376/95의 방출을 비교하였다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 매트릭스 - SDS 비함유 :
결정질 H 376/9550.2 ㎎
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 50 cps80.2 ㎎
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.6 ㎎
정제 중량132 ㎎
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 매트릭스 - SDS 함유 :
결정질 H 376/9550.3 ㎎
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 50 cps80.5 ㎎
나트륨 스테아릴 푸마레이트 2.0 ㎎
나트륨 도데실 셀페이트30.2 ㎎
정제 중량163 ㎎
결정질 H 376/95를 수동으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 나트륨 도데실 설페이트와 혼합하였다. 분말 혼합물을 체로 거른후 윤활제인, 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하였다. 단일 스트로크 타정기를 사용하여 최종 혼합물을 압착시켜 정제를 제조하였다.
표 2로부터 나트륨 도데실 설페이트가 제제내에 존재할때 3 시간에 걸친, 직선형 pH 비의존성 방출 프로필을 나타내는 정제가 얻어졌음을 알 수 있다.
실시예 4
본 실시예는 SDS의 부재하에 폴리옥시에틸렌 옥사이드 매트릭스로부터의 H 376/95의 방출을 나타내는 것이다.
결정질 H 376/952.55 g
폴리옥시에틸렌 옥사이드(MW 900,000)5.00 g
프로필 갈레이트0.008 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트0.008 g
정제 중량 153 ㎎
결정질 H 376/95를 폴리에틸렌 옥사이드 및 프로필 갈레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 체로 거른후 윤활제인, 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하였다. 단일 스트로크 타정기를 사용하여 최종 혼합물을 압착시켜 정제를 제조하였다.
표 3에 제시한 결과는 이 제제로부터의 약물 방출은 pH 의존성이라는 것을나타내는 것이다. 낮은 pH에서 약물은 양성자화되고 용해성은 증가하므로, 상기 약물은 신속하게 방출된다. 높은 pH에서 약물은 이온화되지 않고, 약물의 용해도가 낮아짐으로 인해, 약물은 서서히 방출된다.
실시예 5
본 실시예는 SDS의 존재하에서의 폴리옥시에틸렌 옥사이드 매트릭스로부터 H 376/95의 방출에 관해 기술하고 있다.
결정질 H 376/952.55 g
폴리옥시에틸렌 옥사이드(MW 900,000)5.00 g
프로필 갈레이트0.011 g
나트륨 도데실 설페이트3.00 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트0.11 g
정제 중량 213 ㎎
결정질 H 376/95를 폴리에틸렌 옥사이드, 프로필 갈레이트 및 나트륨 도데실 설페이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 체로 거른후 윤활제인, 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하였다. 단일 스트로크 타정기를 사용하여 최종 혼합물을 압착시켜 정제를 제조하였다.
결과를 또한 표 3에 나타내었다. 이들 결과를 SDS의 부재하에서 얻어진 결과(실시예 4)와 비교한 결과, SDS를 함유하면 H 376/95가 pH에 비의존적으로 방출된다는 것을 알 수 있다.
실시예 6
본 실시예는 SDS의 부재하에 하이드록시에틸셀룰로스 매트릭스로부터의 H 376/95의 방출에 관하여 기술하고 있다.
결정질 H 376/95 0.5 g
하이드록시에틸셀룰로스 (NATROSOL G) 0.5 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.013 g
정제 중량100 ㎎
결정질 H 376/95를 수동으로 하이드록시에틸셀룰로스와 혼합하였다. 분말 혼합물을 체로 거른후 윤활제인, 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하였다. 단일 스트로크 타정기를 사용하여 최종 혼합물을 압착시켜 정제를 제조하였다.
표 4에 제시한 결과들을 통하여 본 제제로부터 H 376/95는 허용될 수 없는 정도의 pH에 의존적으로 방출됨을 분명히 알 수 있었다. 낮은 pH에서 상기 약물은 양성자화되고 용해도가 매우 커져 신속히 방출되었다. 높은 pH에서는 약물은 이온화되지 않아서 이 약물의 용해도가 낮아지기 때문에 방출이 느려지게 된다는 것을 명백히 알 수 있었다.
실시예 7
본 실시예는 SDS의 존재하에 하이드록시에틸셀룰로스 매트릭스로부터 H 376/95가 방출되는 것을 나타낸다.
결정질 H 376/95 0.50 g
하이드록시에틸셀룰로스 (NATROSOL G) 0.50 g
나트륨 도데실 설페이트 0.30 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.013 g
정제 중량132 ㎎
결정질 H 376/95를 수동으로 하이드록시에틸셀룰로스 및 나트륨 도데실 설페이트와 혼합하였다. 분말 혼합물을 체로 거른후 윤활제인, 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하였다. 단일 스트로크 타정기를 사용하여 최종 혼합물을 압착시켜 정제를 제조하였다.
그 결과를 표 4에 제시하였다. SDS를 함유시키면 H 376/95는 pH에 비의존적으로 방출된다는 결론을 얻을 수 있다.
실시예 8
본 실시예는 4 시간에 걸쳐 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 매트릭스로부터의 H 376/95의 방출을 비교한 것이다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 매트릭스 - SDS 비함유 :
정제당
결정질 H 376/9550 ㎎
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 50 cps44 ㎎
나트륨 스테아릴 푸마레이트 4 ㎎
MCC 3 ㎎
만니톨84 ㎎
나트륨 알루미늄 실리케이트47 ㎎
HPC (에탄올 용액중, 10 % w/w)20 ㎎
정제 중량252 ㎎
정제당
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 매트릭스 - SDS 함유 :
결정질 H 376/9550.5 ㎎
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 50 cps60 ㎎
SDS20 ㎎
나트륨 스테아릴 푸마레이트 2.5 ㎎
만니톨50 ㎎
NaH2PO4(완충액)75 ㎎
HPC(에탄올 용액중, 10 % w/w)13 ㎎
정제 중량271 ㎎
정제를 습식 과립화법으로 제조하였다. 결정질 H 376/95, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 50 cps 및 만니톨을 수동으로 미세정질 셀룰로스 및 나트륨 알루미늄실리케이트 또는 나트륨 라우릴 설페이트 및 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트와 혼합하였다. 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트를 첨가하기 전에, 완충제를 제분 및/또는 체로 걸러서 부형제의 입도를 줄였다. 물리적 혼합물을 얻은후, 과립화 용액으로 분말 혼합물을 습윤시키고, 이것이 균질화될 때까지 혼합하였다. 필요에 따라서, 에탄올을 더 첨가하였다. 상기 과립을 트레이 오븐에서 건조시킨후, 이를 적당한 체로 걸렀다. 이후 나트륨 스테아릴 푸마레이트와함께 과립을 수동으로 교반하여 과립을 윤활시켰다. 단일 스트로크 타정기를 사용하여 최종 혼합물을 압착시켜 정제를 제조하였다.
제조된 정제를 4 시간에 걸쳐 50 rpm의 USP 용해 장치 제2호(패들+바스켓)를 사용하여, 생체내 pH의 변화를 모의하는, 0.1M의 HCl 900 ㎖중에서와, 포스페이트 완충액(pH 6.8, I=0.1) 900 ㎖중에서의 H 376/95 방출에 대해 분석하였다. H 376/95 방출율은 UV 분광계로 측정하였다.
제제의 pH 의존성 또는 비의존성을 비교하는 그래프인 도 1 및 도 2에 결과를 나타내었다. 도 1에서 pH 의존성 방출은 H 376/95가 이온화된(그리고 안정성이 더 높은) 상태이기 때문에 pH1에서 상당히 신속하게 방출되는 것으로 관찰되었다. 도 2는 제제중에 SDS(및 완충제)가 존재하면 특히, 보다 단시간에 pH 의존성 방출율이 더욱 감소한다는 사실을 보여준다. SDS는 낮은 pH에서 지연 효과를 나타내었고, 높은 pH에서는 강화 효과를 나타내었던 것으로 파악된다. 특정 시간 경과후의 H 376/95의 대략적인 방출율은 도 1 및 2를 통하여 오차 한계 약 ±5% 이내 인 것으로 유추할 수 있었다.
표 1은 실시예 1에서 설명한 바와 같은 HPMC 매트릭스 및 실시예 2에서 설명한 바와 같이 SDS를 첨가하여 변형시킨 HPMC 매트릭스로부터의 H 376/95의 누적적 방출율을 나타내는 것이다.
시간(분) 누적 방출율(%)
실시예 1 실시예 2
15 14 5
30 24 9
60 40 12
90 53 16
110 61 20
150 68 34
180 71 39
240 76 48
300 81 58
360 86 68
420 92 80
480 97 93
표 2는 실시예 3에 기술된 바와 같이 SDS를 함유 및 함유하지 않는 HPMC 매트릭스로부터의 H 376/95의 3시간에 걸친 누적 방출율을 나타내는 것이다.
시간(분) 누적 방출율(%)
SDS 비함유 SDS 함유
15 15 9
30 30 17
50 65 26
90 69 45
120 73 51
150 79 64
180 82 76
210 84 84
240 85 88
실시예 4에 기술된 바와 같은 폴리옥시에틸렌 옥사이드(PEO) 매트릭스 및 실시예 5에 기술된 바와 같이 SDS를 첨가하여 변형시킨 PEO 매트릭스로부터의 화합물 A의 방출율
시간(분) 누적 방출율(%)
실시예 4 실시예 5
15 13 3
30 22 5
60 38 10
90 53 15
110 61 20
150 71 35
180 76 45
240 83 64
300 89 78
360 96 86
420 99 92
480 100 98
실시예 6에 기술된 바와 같은 하이드록시에틸셀룰로스(HEC) 매트릭스 및 실시예 7에 기술된 바와 같이 SDS를 첨가하여 변형된 HEC 매트릭스로부터의 화합물 A의 방출율
시간(분) 누적 방출율(%)
실시예 6 실시예 7
15 21 7
30 32 13
60 50 23
90 66 32
110 74 37
150 81 52
180 84 60
240 88 71
300 92 79
360 94 86
420 96 90
480 97 92

Claims (9)

  1. H 376/95, 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 및, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및 폴리옥시에틸렌 옥사이드(PEO)로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 경구 투여용 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)인 것인 약학 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 중합체는 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC)인 것인 약학 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 중합체는 폴리옥시에틸렌 옥사이드(PEO)인 것인 약학 제제.
  5. 제1항에 있어서, 치료용인 것인 약학 제제.
  6. 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 있어서의 제1항에 의한 약학 제제의 용도.
  7. 치료를 필요로 하는 포유 동물에 제1항에 의한 약학 제제를 치료학적으로 유효량 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  8. H 376/95, 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 및 중합체[여기서 이 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및 폴리옥시에틸렌 옥사이드(PEO)로 이루어진 군으로부터 선택됨]를 혼합하여 분말 혼합물을 생성시키는 단계 ; 및 상기 분말 혼합물을 압착시켜 1 이상의 정제를 생성시키는 단계를 포함하는, 제1항의 약학 제제를 제조하는 방법.
  9. 1) H 376/95, 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 및 중합체[여기서 이 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및 폴리옥시에틸렌 옥사이드(PEO)로 이루어진 군으로부터 선택됨]와, 필요에 따라서는 1 이상의 충전제 또는 1 이상의 부형제를 혼합시키는 단계 ;
    2) a) 적당한 용매중에 용해된 적당한 결합제의 용액 ; 또는
    b) 적당한 용매
    로 상기 단계에서 생성된 혼합물을 습윤시키는 단계 ; 및
    3) 생성된 블랜드를 과립화시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 의한 약학 제제를 제조하는 방법.
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