KR100540037B1

KR100540037B1 - 펠로디핀의 지속성 정제 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100540037B1
Application number: KR10-2003-0042635A
Authority: KR
Inventors: 양동일; 정찬수
Original assignee: 하나제약 주식회사
Priority date: 2003-06-27
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2005-12-29
Also published as: KR20050001074A

Abstract

본 발명은 정제 전체 조성에 대하여 펠로디핀 1 ~ 5중량%, 아크릴 중합체 5 ~ 15중량%, 셀룰로오스 중합체 35 ~ 55중량%, 지방 또는 지방족 알코올 2 ~ 8중량%, 폴리에틸렌글리콜 5 ~ 10중량% 및 첨가제를 포함하는 펠로디핀의 지속성 정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

펠로디핀의 지속성 정제 및 그 제조방법{A prolonged action tablet of felodipine and method of preparation thereof}

본 발명은 펠로디핀의 지속성 정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

고혈압, 심장질환 등 순환기계 질환 치료제와 소염진통제 등은, 투여한 약물이 혈액 중에서 일정한 농도를 유지하도록 지속성 제제로 하는 것이 질병을 치료하는데 유리하다. 이러한 지속성 제제는 일반적으로 경구를 통하여 투여되는데, 위ㆍ장관을 거쳐서 서서히 약물이 방출되므로 환자의 편의성과 순응도를 높일 뿐만 아니라 부작용도 감소시킬 수 있는 장점이 있다. 특히 위ㆍ장관 유축과정에서 국소자극성이 있거나, 혈중 농도의 급속한 증가로 인한 부작용이 우려되는 약물의 경우 더욱 유리하다.

한편 칼슘 길항작용을 나타내어 고혈압, 협심증 등 순환기계 질환 치료제로 널리 사용되는 펠로디핀은 물에 대한 용해도가 매우 낮아서 정제 등과 같은 경구 제형으로 투여할 때 용출률을 높이지 못하는 경우 생체 이용율이 매우 낮다.

약물이 소화관액 또는 체액 중에 용해되는 것을 용출이라고 하며, 약물이 약효를 나타내기 위해서는 용출이 일어나서, 분자상태로 위ㆍ장관액 또는 혈액에 녹아서 흡수되어야 한다. 따라서 용출률은 약물의 생체내 효능을 나타내는데 중요한 역할을 하게 된다. 펠로디핀과 같이 난용성을 특징으로 하는 약물은 정제로부터 약물의 용출이 흡수율을 결정하는 중요한 요소가 되며 약효의 시작점, 강도, 적용시간 등을 결정하게 된다.

대한민국 특허 공고번호 제95-2147호에서는 매우 낮은 용해도를 특징으로 하는 펠로디핀 등의 디히드로피리딘 유도체를 갖는 약물에 비이온성 계면활성제를 가용화제로 첨가한 후 지속성 겔 시스템으로 방출을 조절하는 방법을 개시하고 있다.

또한 대한민국 특허 등록번호 제10-0315872호에서는 고체 분산체 등을 제조하여 단순 혼합하면 펠로디핀이 편재되어 함량균일성이 떨어지고 용출이 지연될 수 있어서 펠로디핀을 유기용매에 용해시킨 후 다시 폴리비닐피롤리돈을 용해시켜 결합액으로 하고, 셀룰로오스 중합체를 포함한 혼합물에 다시 연합해서 지속성 제제를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 제제화를 위해 여러 단계를 거쳐야 하므로 실제 생산공정에 적용하는 데 있어 비경제적이라는 단점이 있다.

본 발명은 비이온성 계면활성제 등 가용화제를 첨가하지 않을 뿐만 아니라 펠로디핀을 알코올 등의 유기 용매에 용해시키고 나서 다시 폴리비닐피롤리돈을 용해시켜 결합액으로 이용하는 복잡한 방법을 사용하지 않고도 제조될 수 있는 것으로서, 함량균일성을 가지며 장시간동안 지속적으로 펠로디핀을 용출시킬 수 있는 펠로디핀의 지속성 정제 및 그의 제조방법을 제공하고자 한다.

본 발명의 펠로디핀의 지속성 정제는 정제 전체 조성에 대하여 펠로디핀 1~5중량%, 아크릴 중합체 5 ~ 15중량%, 셀룰로오스 중합체 35 ~ 55중량%, 지방 또는 지방족 알코올 2 ~ 8중량%, 폴리에틸렌글리콜 5~10중량% 및 첨가제를 포함한다.

이와 같은 본 발명의 구성성분을 자세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 지속성 정제에 포함되는 아크릴 중합체로는 제약용으로 허용 가능한 어떠한 아크릴 중합체라도 사용할 수 있다. 본 발명의 지속성 정제에 사용 가능한 아크릴 중합체로서는 바람직하게는 폴리메타크릴레이트류이다. 특히 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2 [예를 들어, 상품명: 유드라짓(Eudragit) RL 100, RL PO 및 RL 30 D로 롬 아메리카 인코퍼레이티드(Rohm America Inc.)가 시판하고 있다] 및 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1 [예를 들어, 상품명: 유드라짓 RS 100, RS PO 및 RS 30 D로 롬 아메리카 인코퍼레이티드가 시판하고 있다]이 바람직하며, 보다 바람직하게는 유드라짓 RS PO 이다. 이들은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.

상기 아크릴 중합체는 본 발명의 정제 전체 조성에 대하여, 5 ~ 15중량%로 포함된다. 본 발명의 아크릴 중합체가 5중량% 미만이면, 펠로디핀의 용출률을 제어할 수 없어서 속효성정과의 차이가 없어져 버리고, 15중량%를 초과하는 경우 펠로디핀의 용출률이 현저하게 낮아져서 생체 이용률이 낮아진다.

본 발명의 지속성 정제에 포함되는 셀룰로오스 중합체로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스[예를 들어, 신에추 케미칼사(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)가 시판 중인 상품명: 메톨로스(metolose)?] 및 히드록시프로필셀룰로오스[다우 케미칼사(Dow Chemical)가 시판 중인 상품명: 메토셀(methocel)?]로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 메톨로스 60SH-50이다.

상기 셀룰로오스 중합체는 본 발명의 정제 전체 조성에 대하여, 35 ~ 55중량%로 포함된다. 본 발명의 셀룰로오스 중합체가 35중량% 미만이면, 펠로디핀의 용출을 지속시키지 못하고, 55중량%를 초과하는 경우 연합ㆍ제립시 사용하는 알코올 양이 상당히 증가하여 정제를 압축하는 데 필요한 소성 유지에 어려움이 있다.

본 발명의 지속성 정제에 포함되는 지방 또는 지방족 알코올로는 경화 피마자유, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올 및 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 경화 피마자유이다.

상기 지방 또는 지방족 알코올은 본 발명의 정제 전체 조성에 대하여, 2 ~ 8중량%로 포함된다.

또한 본 발명의 조성에는 난용성 약물의 서방화기제에 흡상촉진을 목적으로 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 바, 폴리에틸렌글리콜은 수분과 접촉시에 정제 내부로 유액을 끌어들여 난용성 약물의 방출을 도와주므로 최적의 용출률을 제공한다. 본 발명의 지속성 정제에서 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 1,000 ~ 20,000 범위인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 분자량이 6,000인 것이다.

상기 폴리에틸렌글리콜은 본 발명의 정제 전체 조성에 대하여 5 ~ 10중량%로 포함된다. 폴리에틸렌글리콜을 상기 범위내에서 사용함으로써 본 발명의 펠로디핀의 지속성 정제의 적당한 용출율을 얻을 수 있다.

이외에도 본 발명의 지속성 정제의 조성에는 습식 과립법에 의한 정제 제조시, 통상적으로 사용되는 첨가제가 함유될 수 있다. 예로서는 유당, 옥수수전분, 인산칼슘, 미결정셀룰로오스 등의 부형제와 탈크, 스테아린산 마그네슘 등의 활택제가 있다. 이러한 첨가제는 정제 전체 조성 중에 20 ~ 40중량%의 범위로 포함되는 것이 바람직하다.

한편, 정제는 의약품을 일정한 형상으로 압축하여 만드는데, 압축을 하기 직전 상태를 제조하는 방법에 따라 직접 혼합법, 건식 과립법, 습식 과립법으로 나눈다. 본 발명의 정제는 상기의 구성성분을 사용하여 통상적인 습식 과립법에 의하여 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명의 펠로디핀의 지속성 정제는 난용성 약물인 펠로디핀과, 매트릭스 정제를 구성하는 부형제인 아크릴 중합체, 셀룰로오스 중합체 및 지방 또는 지방족 알코올, 흡상촉진제인 폴리에틸렌글리콜, 그리고 기타 첨가제를 혼합한 후 알코올을 사용하여 연합, 조립, 건조하고 정립한 후 활택제를 가하여 재혼합하여 압축 성형하는 일반적인 습식 과립법으로 매우 용이하게 제조할 수 있다. 이와 같이 제조된 본 발명의 펠로디핀의 지속성 정제는 장시간동안 일정한 용출률을 나타내게 된다.

이하, 본 발명을 실시예를 통해 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

하기의 조성을 갖는 펠로디핀의 지속성 정제를 다음 방법으로 제조하였다.

정제의 조성

펠로디핀 5 g

유드라짓 RS P0 16 g

메톨로스 60SH-50 105 g

경화 피마자유 6 g

유당 53 g

폴리에틸렌글리콜 6000 14 g

탈크 3 g

펠로디핀, 유드라짓 RS PO, 메톨로스 60SH-50, 폴리에틸렌글리콜 6000을 전질 균등하게 혼합한 후, 경화 피마자유를 에탄올에 용해시킨 액을 가하여 연합ㆍ제립하고, 적당한 온도에서 건조시켰다. 이 건조과립에 탈크를 가하여 재혼합한 후, 일정 중량으로 압축하여 정제를 제조하였다.

실시예 2

정제의 조성

펠로디핀 5 g

유드라짓 RS P0 16 g

메톨로스 60SH-50 105 g

세토스테아릴 알코올 6 g

유당 53 g

폴리에틸렌글리콜 6000 14 g

탈크 3 g

상기 조성으로 한 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 하여 정제를 제조하였다.

실시예 3

정제의 조성

펠로디핀 5 g

유드라짓 RS PO 18 g

메톨로스 60SH-50 95 g

경화 피마자유 8 g

유당 60 g

폴리에틸렌글리콜 6000 12 g

탈크 4 g

실험예 1

상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 본 발명의 지속성 정제를 사용하여 대한약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따라서 용출율을 실험하였다. 실시예 1 내지 3에서 제조된 본 발명의 지속성 정제 각 6정을 pH 6.5 완충액을 시험액으로 하여 100 rpm의 속도로 패들을 회전시켜 1시간, 4시간, 7시간 후 용출액 10 ml를 취하여 고속 액체크로마토그래피로 용출율을 측정하였다. 본 발명의 지속성 정제의 용출율을 표 1에 나타낸다. 비교예로서는 시판 중인 제제로서 아스트라제네카 (AstraZeneca)사의 스프렌딜(Splendil) 지속정을 사용하였다.

각 실시예의 용출률

용출시간	비교예	실시예 1	실시예 2	실시예 3
1시간	12.05%	10.9%	11.7%	11.7%
4시간	57.67%	49.9%	49.1%	48.3%
7시간	94.62%	88.4%	87.6%	84.9%

실험예 2

실시예 1에서 제조된 본 발명의 지속성 정제 10정을 취하여 각각의 펠로디핀의 함량을 정량하였다. 그 결과는 다음과 같다.

100.45%, 100.59%, 100.17%, 100.59%, 100.56%, 100.34%, 100.42%, 100.31%, 100.76%, 100.23% 평균 100.44%

상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 지속성 정제는 함량균일성에 있어서 매우 우수하였다.

본 발명에 의하여 비이온성 계면활성제를 가용화제로 첨가하지 않아도 될 뿐만 아니라, 펠로디핀을 폴리비닐피롤리돈과 같은 유기 용매에 용해시키는 복잡한 방법을 거치지 않고도 간편하게 일반적인 습식 과립법으로 지속성 용출효과를 나타내며 함량균일성이 높은 펠로디핀 지속성 정제를 제조할 수 있다.

Claims

정제 전체 조성에 대하여 펠로디핀 1 ~ 5중량%, 아크릴 중합체 5 ~ 15중량%, 셀룰로오스 중합체 35 ~ 55중량%, 지방 또는 지방족 알코올 2 ~ 8중량%, 폴리에틸렌글리콜 5~10중량% 및 첨가제를 포함하는 펠로디핀의 지속성 정제.
제1항에 있어서, 아크릴 중합체가 폴리메타크릴레이트류인 펠로디핀의 지속성 정제.
제1항에 있어서, 셀룰로오스 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 펠로디핀의 지속성 정제.
제1항에 있어서, 지방 또는 지방족알코올이 경화 피마자유, 세토스테아릴 알코올 및 스테아릴 알코올로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 펠로디핀의 지속성 정제.
제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 PEG 6000인 펠로디핀의 지속성 정제.
제1항에 있어서, 첨가제가 유당, 옥수수전분, 인산칼슘, 미결정셀룰로오스, 탈크 및 스테아린산 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분인 펠로디핀의 지속성 정제.
펠로디핀, 아크릴 중합체, 셀룰로오스 중합체, 지방 또는 지방족 알코올, 폴리에틸렌글리콜를 혼합하는 것을 포함하여 습식 과립법에 의해 제1항의 펠로디핀의 지속성 정제를 제조하는 방법.