Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Zrnitý šumivý produkt, popřípadě v tabletové formě a způsob jeho přípravy
CZ291710B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Thomas Gergely Irmgard Gergely Stefan Gergely
Worldwide applications
Application CZ19962519A events
1994-10-26
1995-02-23
1997-01-15
2003-05-14
Description
translated from
Vynález se týká zrnitého šumivého produktu, popřípadě v tabletové formě a způsobu jeho přípravy. Konkrétněji se vynález týká farmaceutického přípravku nebo zejména tablet obsahujících šumivý systém a výhodně kyselinocitlivou farmaceutickou látku jako je cisaprid, beta-karoten, H2 blokátor jako je cimetidin nebo ranitidin, a/nebo látku, která má být podávána v šumivém farmaceutickém přípravku s poměrně malými množstvími šumivých složek nebo poměrně nízkou kyselino-neutralizující (kyselino-vázající) kapacitou.
Dosavadní stav techniky
Dosud bylo možné jen s obtížemi začlenit kyselinocitlivá léčiva ve stabilní formě do šumivých tablet nebo šumivých instantních zrnitých produktů, protože při styku s kyselinou šumivého systému takovéto kompozice hydrolyzovaly nebo se rozkládaly, to znamená nebyly dost stabilní při skladování navíc kdykoli takováto látka také ovlivňuje povrchové napětí vody, vyskytuje se pěnění, které je vysoce nežádoucí při konzumaci šumivého roztoku, nebo v jakémkoli případě hydrofobní části léčiva mají tendenci vzlínat na sklenici. Na druhé straně v určitý ch případech antacidní vedlejší účinek šumivých tablet je žádoucí při mnoho léčiv.
Tudíž cílem tohoto vynálezu je vytvořit účinný systém, který zabrání výše uvedeným nevýhodám a nabídne možnost podávání farmaceutických látek pacientovi včetně kyselinocitlivých látek, které mají hydrofobní vlastnosti nebo vlastnosti ovlivňující povrchové napětí vody v příjemně pitelných šumivých roztocích.
Dalším cílem tohoto vynálezu je vytvořit šumivé tablety nebo instantní šumivý produkt s kyselino-vázající kapacitou menší než 5 mekv (měření podle testu č. 31 zThe United States Pharmacopoeia 23, National Formulary 18), aby se zabránilo nežádoucím anticidním účinkům. To je zvlášť výhodné pro všechny H2 blokátory. Konečně se požaduje, aby tablety nebo zrnitý produkt byly rychle rozpustné ve vodě při teplotě asi 15 až 20 °C za méně než asi 2 minuty.
WO 93/00 886 zveřejňuje, že cizorodá kyselina, např. delta-lakton kyseliny glukonové, který hydrolyzuje na glukonovou kyselinu, může být začleněna v povrchu kyselinových nosných krystalů s tím výsledkem, že mřížka krystalů se rozruší a dosáhne se snížení teploty tání. Avšak takovéto opatření nemůže vytvořit odpovídající ochranu pro kyselinocitlivé účinné látky. Dosud tudíž bylo nemožné použít vynálezu WO 93/00 886 pro kyselinocitlivé účinné látky v praxi.
Bylo také navrženo (britský patent GB 1 270 781) povlékat kyselinové nosné krystaly pro šumivé tabletky tenkou polymemí vrstvou, jako např. polyvinylpyrrolidonem, karboxymethylcelulózou a podobně. To má však za následek nežádoucí zpomalení rozpouštěcí doby a v případě 1 až 5 procent hmotnostních pyrrolidonu tam popsaných v příkladech to vede k tvorbě pěny. Navíc určité množství kyseliny se vždy převede z nosného krystalu do vrstvy v roztoku, když se provádí povlékání pomocí ethanolického nebo vodného roztoku, čímž by kyselinocitlivé účinné látky nebyly dostatečně chráněny.
Navíc však odborníci v oboru přes 20 let nebyli schopni úspěšně řešit tento problém akomodace kyselinocitlivých účinných látek v šumivých systémech nejen při skladování, ale také u malých tablet s relativně nízkou hmotností, s velmi nízkou kyselino-neutralizující kapacitou a krátkou rozpouštěcí dobou.
Šumivá tableta je definována za patřičně rychlou, když rozpouštění (nebo úplná suspenzace) složek tablety zabere méně než 120 sekund, výhodně 90 sekund nebo méně.
-1 CZ 291710 B6
Dále způsob navrhovaný v EP-A1-415 326 pro povlékání nosných krystalů kyseliny několikrát určitým množstvím cukru, aby se v kombinaci s hydrogenuhličitanem dosáhlo mírně pichlavého účinku pro žvýkatelné tablety nebo karamely, nebo možné vyřešit kombinaci problémů nebo úloh: takový systém by nebyl dostatečně reaktivní pro rozpouštění šumivé tablety ve vodě v rozumné době. Cílem EP-A1-415 326 bylo zpomalit reakci mezi kyselinou a uhličitanem, aby se nevytvářel nežádoucí vysoký šumivý účinek v ústech.
Jestliže, jak je zveřejněno v dosavadním stavu techniky (US-A-4 127 645), tableta mající jádro z kyseliny, hydrogenuhličitanu a vápníku, byla povlečena neutrální látkou, například sorbitolem ve vodném, alkoholickém nebo vodně alkoholickém roztoku, takováto tableta by nevytvořila spolehlivou ochranu pro kyselinocitlivé účinné látky obsažené v jádru. Avšak jestliže směs byla slisována s neutrální látkou (například maltodextrinem, když je nutné jako směs s cukrem, US-A-4 560 669; sorbitolem s vitaminy, US-Ak-5 223 264, pouze vhodný jako pichlavá žvýkací tableta) k získání tablet, pak buď oba reaktanty by byly povlečeny současně, nebo by se vytvořily nežádoucí aglomerované granule.
V obou případech by se reakce při rozpouštění tablety uskutečňovala příliš pomalu a rozpouštěcí doba by se takto nežádoucně zvýšila, nebo by roztok obsahoval nežádoucně vysoká množství cukru. Navíc je velice pravděpodobné, že v aglomerovaných granulích by částice kyseliny byly přítomny nechráněné na povrchu granulí, což by mělo za následek větší nestabilitu pro kyselinocitlivé účinné látky.
V patentu US 4 867 942 je popsán způsob, při němž nosné krystaly tuhé jedné organické kyseliny jsou skryty na svém povrchu předreagovaným roztokem sloužícím jako pufr, zejména alkalickou solí a/nebo solí alkalické zeminy tuhé jedné organické kyseliny. Pak více krystalů kyseliny a množství uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu se zakotví vedle sebe na tomto povlaku. Voda, která se uvolní při různých neutralizačních parciálních reakcích se odstraní finálním zpracováním s alkoholem a vakuovým sušením.
Takovýto způsob je však nevýhodný v tom, že pro kyselinocitlivá léčiva na povrchu krystalů kyseliny další kyselina současně vstupuje do reakce s alkalickým uhličitanem a reakce takto probíhá příliš rychle a následkem toho nedostatečně rovnoměrně. Tudíž produkt takto vytvořený tímto způsobem nemůže úplně zabránit reakci kyselinocitlivého léčiva s ním smíchaného vlivem krystalů kyseliny ležících na povrchu zrn.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zrnitý šumivý produkt vhodný pro přípravu vodného roztoku nebo suspenze alespoň jedné farmaceuticky účinné látky pro orální podání, schopný stlačení do tableta a/nebo tento produkt v tabletové formě, přičemž tento produkt obsahuje šumivá zrna získaná z nosných krystalů alespoň jedné tuhé jedlé organické kyseliny, kteréžto krystaly jsou v podstatě pokryty alespoň jedním povlakem, jehož podstata spočívá v tom, že nosné krystaly jsou pokryty alespoň jedním prvním povlakem obsahujícím alespoň jednu neutrální látku rozpustnou ve vodě a/nebo alkoholu, přičemž tato neutrální látka je nanesena v malém množství vzhledem k zrnům kyseliny a je účinná ke snížení teploty tání krystalů kyseliny na jejich povrchu, a alespoň jedním druhým povlakem obsahujícím alespoň jednu látku vybranou ze skupiny sestávající z uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, uhličitanu kovu alkalické zeminy, hydrogenuhličitanu kovu alkalické zeminy, soli alkalického kovu alespoň jedné tuhé organické jedlé kyseliny a soli kovu alkalické zeminy alespoň jedné tuhé jedlé organické kyseliny.
Neutrální látky podle tohoto vynálezu zahrnují polymery rozpustné ve vodě a/nebo alkohol, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharidy jako je sacharóza, pentaerythritol, glukóza a fruktóza (třeba poslední dva pod vlivem jen slabě alkalického šumivého povrchu zrn vlivem
-2CZ 291710 B6 hydrogenuhličitanového povlaku jsou podrobeny Maillardově reakci vedoucí ke žloutnutí a tudíž nejsou zde zvlášť výhodné), hydrokoloidy jako je maltodextrin, dextrin a podobně; zvlášť výhodné jsou vyšší alkoholy jako je xylitol, mannitol a sorbitol.
Struktura šumivého systému podle tohoto vynálezu nejen brání přímému kontaktu kyselinocitlivého léčiva s krystaly kyseliny, čímž se vytvářejí šumivé tablety nebo zrnitý produkt s krystaly kyseliny, čímž se vytvářejí šumivé tablety nebo zrnitý produkt s podstatně větší skladovací stabilitou, ale také umožňuje přípravu podstatně menších tablet, to je tablet s malými množstvími šumivých složek, což, když se rozpustí, vede k pufrovému systému. Tak předložené tablety podle vynálezu v kontrastu s pufrovými systémy antacidních šumivých přípravků mohou mít daleko méně než 5 mekv. ky selino-neutralizující kapacity.
Také v podmínkách přípravy produktu se získá zpožděná reakce a lepší slisovatelnost v tabletách. S pomocí tohoto vynálezu šumivé tablety mohou být připraveny takové, že zaprvé obsahují kyselinocitlivé léčivo jako je cisaprid nebo H2 blokátor jako je cimetidin a které mají kyselinoneutralizující kapacitu menší než 5 mekv na tabletu (nebo zrnitý produkt) o hmotnosti jen 1,65 až 2,3 g.
Dále podle zvlášť výhodného provedení tohoto vynálezu po pokrytí krystalů kyseliny povlakem neutrální látky, alespoň část uhličitanových a/nebo hydrogenuhličitanových částic určených pro plnou dávku, může být aplikována do tohoto povlaku, takže šumivá zrna jsou vytvořena z krystalů kyseliny, na kterých byl vytvořen první povlak neutrální látky a na něm druhý povlak uhličitanu a/nebo hydrogenuhličitanu, který částečně zreagoval v některých případech s kyselinou.
Vynález může být zvlášť vhodně použit pro produkt nebo postupy, jak jsou popsány například v EP-B1-76 340, US-A-4 867 942 a WO 93/00 886 a jejichž popis a patentové nároky'jsou zde považovány za zahrnuté.
Aplikace neutrální látky, zejména roztoku sorbitolu, například vyvolává snížení teploty tání na povrchu krystalů kyseliny citrónové. Tak na jedné straně přilnavá síla pro další povlak obsahující alkalické uhličitany nebo uhličitany alkalických zemin a/nebo hydrogenuhličitany vzrůstá a současně to znamená pomalejší a tudíž rovnoměrnější reakci povrchu krystalů kyseliny citrónové a lepší pasivaci, takže kyselinocitlivá léčiva jsou méně atakována šumivými zrny. Na druhé straně snížení teploty tání prodlužuje rekrystalizační dobu kyseliny citrónové nebo citranů, které se vytvořily, což znamená lepší lisovatelnost šumivých zrn pro delší časovou periodu.
Množství neutrální látky nanesené na nosné krystaly kyseliny závisí na množství rozpouštědla, kterým může být kyselina smáčena, protože maximálně 50 až 70 % hmotnostních může být rozpuštěno ve vodném roztoku. Je tudíž výhodný přídavek množství 0,05 až 1,0, zejména 0,07 až 0,8 % hmotnostního, vztaženo na kyselinu. Přídavky méně než 0,07 % mají jen slabý účinek a menší přídavky než 0,05% nemají žádný účinek, který by odpovídal podle vynálezu: skladovatelnost kyselinocitlivých účinných látek je snížena. Přídavky přes 0,8 % obecně začínají mít škodlivý účinek a přídavky nad 1,0 % značně zpomalují reaktivitu kyseliny citrónové a šumivého systému.
Může to být však méně rušivé v případě zrn, protože delší rozpouštěcí doba zde může být žádoucí, aby se umožnilo zrnům, ponořením na začátku do vody a pouze pak probíhání reakce pro rozpouštění. Jinak však množství neutrální látky, které může být naneseno na například kyselinu citrónovou, je určeno množstvím roztoku, kterým může být kyselina citrónová smočena, protože neutrální látky se ve skutečnosti nanášejí v roztoku a 50 až max 70% roztok může být připraven. Krystaly kyseliny citrónové nemohou být smáčeny neomezeně velkým množstvím vody a tudíž rozpouštědla.
-3CZ 291710 B6
Za určitých okolností neutrální povlak, zejména však jsou na něm zakotveny uhličitanové a/nebo hydrogenuhličitanové částice, může také obsahovat malá množství tuhé jedlé organické kyseliny a v některých případech kyseliny odlišné od kyseliny, ze které jsou nosné krystaly - jak je uvedeno v dalším kontextu - ale zde také aby se zesílilo snížení teploty tání a/nebo pro řízení šumivé reakce a rychlosti rozpouštění.
Každé takové šumivé zrno je, jako takové, ve skutečnosti malou šumivou „tabletou“ a šumí jako takové. Tudíž, když je třeba, může se dosáhnout krátké rozpouštěcí doby, malého množství a nízké kyselinoneutralizující kapacity.
Pokusy k dosažení rychlého působení malých šumivých tablet při použití citranu monosodného místo kyseliny citrónové dosud selhaly, poněvadž tento citran značně zpomaluje šumivou reakci, protože reaguje pomalu s hydrogenuhličitanem sodným a tak tablety mají obvykle potřebnou kapacitu kyseliny překračující 5 mekv.
Na druhé straně velmi tenký povlak citranu monosodného podle tohoto vynálezu, zejména jako třetí nebo čtvrtá vrstva, která může obsahovat další neutrální látku, když je třeba, působí výhodně, poněvadž 1 mol citranu monosodného váže 1 mol krystalizační vody a tak přispívá k usušení nebo k udržení suchosti. Navíc v jakémkoli případě nekryté povrchy kyseliny citrónové mohou být pokryty znovu nebo úplněji hydrogenuhličitanem.
Navíc, protože mnoho látek vykazuje určitou formu chuťového pocitu, který je mnohdy nepříjemná, zejména u těch látek, které vykazují hořkost, je žádoucí udržovat konečný šumivý roztok, zejména proto, že je v nápojové formě, v rozmezí pH 3,8 až 4,6. Zkušenost ukázala, že v tomto rozmezí znamená hořké látky mohou být účinně maskovány.
když to není nezbytné, je výhodné odstranit zbytkovou vodu zreakčních zrn během jejich přípravy finálním zpracováním s alkoholem. Alkohol může rozrušit vazbu krystalizační vody, poněvadž během sušení se odstraňuje zbytková vlhkost spolu s odpařením alkoholu.
Malá množství odpěňovadla mohou být také přidána do alkoholu, aby se urychlilo rozpouštění hotové tablety.
Mnoho výše uvedených léčiv, zejména cimetidin a cisaprid, často vyvolává pěnění šumivých tablet. Avšak to není způsobeno pěněním jako je vyvoláno tenzidy. Je třeba uvést, že účinné prostředky samy o sobě, když se vmíchají do vody, nepění. Místo toho, když se šumivé částice v tabletě rozpustí, vytvoří se bublinky oxidu uhličitého.
Tyto bubliny praskají a zanechávají CO2 na povrchu. Nyní, jestliže je přítomna méně rozpustná nebo hydrofobnější látka, nerozpuštěné částice obalí CO2 bubliny a vytvoření takovéhoto filmu postupně brání rychlému protrhávání bublin, takže tyto bubliny s tímto filmem na povrchu se soustřeďují a tak se vytváří „pěna“. Avšak „pěna“ tvořící se již mezi šumivými zrny, interferuje sjiž pokračující reakcí a tak se rychlým rozpuštěním tablety nebo zrn. S touto okolností se vypořádává vynález přídavkem velmi malým množstvím alespoň jednoho odpěňovadla stím výhledem, že jakákoli „pěna“, která se tvoří při šumivé reakci, se ihned zhroutí.
Odpěňovadlo se výhodně přidává v množství 0,05 až 0,5 % hmotnostních, vztaženo na celkové množství včetně plniv, aromat atd. nebo 0,05 až 2,0 % hmotnostních, vztaženo na účinnou látku. Přídavky menší než 0,005 % nemají žádný účinek ve vztahu k vynálezu, přídavky větší než 0,5 % vedou k růstu potíží nebo nepřijatelným vedlejším účinkům.
V případě účinných látek, které jsou rozpustné, ačkoli ne příliš volně rozpustné jako v případě cimitidinu, použije se množství 0,1 až 0,3 % hmotnostních, vztaženo na účinnou látku, které je ekvivalentní 0,016 až 0,028 % (asi 0,03 %), vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
-4CZ 291710 B6
Situace je poněkud rozdílná v případě nerozpustné hydrofobní účinné látky, jako je cisaprid (použije se monohydrát), kde se použije 1 % simethiconu, vztaženo na účinnou látku, ale množství 0,006 % je výsledkem, když je to vztaženo na tabletu o hmotnosti 1,6 g.
Je evidentní, že cisaprid jako slabě rozpustná hydrofobní účinná látka vyžaduje větší množství odpěňovadla pro potlačení pěny, ale požadovaná plnidla a šumivá báze mají za následek podstatně menší množství použitého simethiconu na tabletu, takže poměry se obrátí.
V případě rozpustných účinných látek jako je cimetidin nebo ranitidin, je potřebný simethicon v malých množstvích, aby se potlačila malá tendence pěnění při místní reakci při rozpouštění šumivé tablety, zatímco v případě cisapridu, jak již bylo zmíněno, tendence k pěnění je podstatně větší a princip je tudíž také mírně rozdílný.
Jestliže se použijí větší množství, tvorba filmu simethiconu se vyskytuje na povrchu po rozpouštění šumivé tablety následkem skutečnosti, že - zejména v případě nerozpustných účinných látek - se shromažďují částice účinné látky a zůstávají zavěšeny a to má za následek neatraktivní rozpouštěcí chování, přičemž tento film pak navíc má tendenci tvořit kruh na stěně sklenice.
V některých případech se také přidávají velmi malá množství tenzidu, například dukusátu sodného. Vlivem jejich smáčitelné povahy se takovéto částice léčiva rozpouštějí rychleji a dále nepřilnávají k pěnovým bublinám. Podíl takovýchto látek musí být určen velmi přesně, aby se dosáhlo požadovaných rozpouštěcích vlastností.
Ačkoli v některých případech může být odpěňovadlo aplikováno do šumivého systému anebo k léčivu, není to podle vynálezu výhodné. V prvním případě by mohlo vyvolat nežádoucí zpomalení rozpouštění a reakce šumivých složek, pokud nejsou použita velmi malá množství odpěňovadla, dostatečná pro dosažení požadovaného účinku. V druhém případě jsou zahrnuta jen ta léčiva, která, když se odpěňovadlo na ně dostane z roztoku v rozpouštědle, (například methylethylketon a aceton) při 40 °C, neztratí se ani jejich rozpustnost ani stabilita. Navíc během výroby při použití jemně práškovaných léčiv může přídavek odpěňovadel vést ke špatnému rozptylu vzhledem k tomu, že částice léčiva se samy vážou ke kapičkám odpěňovadla.
Je tudíž vhodné podle vynálezu, aby nejdříve byla provedena tvorba typického zrnitého produktu z odpěňovadel a neutrální látky, kterýžto produkt se pak smíchá se šumivým systémem a léčivem plus dalšími adjuvans, když je třeba, (například parfémy, sladidla apod.) a směs se pak vylisuje do formy tablet.
Vlhkost uvolněná při přípravě šumivého systému neutralizační reakcí a ne úplně odstraněná zahříváním a/nebo vakuovým zpracováním, stejně jako vlhkost získaná ze vzduchu během skladování, mohou být nejlépe vázány přídavkem vlhkost vázajícího prostředku, zejména bezvodého uhličitanu sodného (který může absorbovat 10 molů vody na mol) nebo síranu sodného. Tento prostředek může být vázán jak jeho aplikací na jeden nebo více povlaků nanesených na nosné krystaly, nebo přídavkem tohoto prostředku do celkové směsi. To zlepšuje skladovatelnost, poněvadž reakce kyselinocitlivého účinného prostředku s kyselinou se dále potlačí nebo úplně zabrání redukcí vlhkosti. Avšak přílišná množství takovéhoto vlhkost vázajícího prostředku, například uhličitanu sodného, nejsou žádoucí, protože mohou zpomalovat šumivou reakci.
Uhličitan sodný jako vysoušeči prostředek by tudíž neměl být použit pro úplné pokrytí šumivých zrn, protože je výhodné pracovat jen s malými množstvími účinnými k pouhému vysušení zbytkové vlhkosti nebo ke zpoždění reakce během výroby a k zabránění nežádoucího prodloužení rozpouštěcí doby tablety.
-5CZ 291710 B6
Tudíž konečný přídavek uhličitanu sodného by neměl být použit pro úplné pokrytí (nebo povlečení tablety) vlivem jak množství tak velikosti zrn (přibližně 0,1 až 0,05 mm) a to tudíž není vhodné pro vytvoření kontinuálního povlaku na již přítomném hydrogenuhličitanu. Avšak může být částečně zachycen na šumivých zrnech. Je také však možné nepřidávat uhličitan sodný, dokud není dokončeno sušení.
V podstatě procentní množství uhličitanu sodného na tabletu závisí na několika faktorech, jako je například množství použitého šumivého základu, množství a typ použitých plniv, přítomnost jiných uhličitanů jako je například uhličitan vápenatý a tak dále.
Vlhkost vázající prostředek, zejména uhličitan sodný, se výhodně přidává v množství mezi 1 až 10 %m, zejména 4 až 6% hmotnostními (vztaženo na celkové množství včetně jakýchkoliv plniv, aromat atd.). Přídavky méně než 4 % mají jen slabý účinek a u přídavků menší než 1 % je sušicí účinek a vzrůst stability příliš malý, takže nemají žádný účinek odpovídající tomuto vynálezu.
Přídavky přes 6 0 obecně začínají mít nepříznivý účinek, poněvadž uhličitan sodný se rozpouští pomaleji a reaguje hůře, nad 10 % je rozpouštěcí doba již výrazně prodloužena, protože uhličitan sodný nejdříve absorbuje vodu (až do 10 molekul krystalizační vody) při rozpouštění šumivé tablety, to znamená je kalcinován a pouze pak reaguje s kyselinou citrónovou.
Zde je třeba zdůraznit, že 1 mol krystalizační vody může být vázán na mol samotného citranu sodného, vyvíjejícího se v nebo na sorbitolové vrstvě a navzdory jakékoli přítomné zbytkové vlhkosti, sobritolová vrstva brání nebo zpožďuje jakýkoli škodlivý účinek kyseliny na léčivo.
Jestliže jsou provedeny všechny předepsané kroky podle vynálezu, mohou být vytvořeny šumivé tablety dokonce s uvedenými obtížnými látkami, které při hmotnosti tablet například 1,6 g získají rozpouštěcí dobu menší než 100 sekund. Je také třeba poznamenat, že zejména cimetidin vlivem jeho hydrofobních vlastností dále prodlužuje rozpouštěcí dobu ve srovnání s jinými léčivy za jinak stejných podmínek.
Granulace s roztokem sorbitolu umožňuje rychlé rozpouštění bez začlenění další kyseliny, která je jinak nutná, například podle WO 93/00 886.
Navíc během přípravy šumivých systémů tohoto vynálezu a v jakémkoli případě samotných tablet, kroky provedené podle vynálezu možní řízení reakcí, které se uskutečňují na povrchu jednotlivých krystalů nebo zrn, které takto tvoří nízký mechanizmus, přičemž také během rozpouštění se zcela dosáhne výše popsaných požadovaných výhod.
Tento systém je také zvlášť dobře vhodný pro zpracování látek, které jsou jak kyselinocitlivé, tak málo rozpustné ve vodě.
Takové látky, jako je například cisaprid, vykazují velmi nepěkné chování v suspenzi, protože, jak je zmíněno výše, vedou k pěnění spolu se šumivým systémem, lnou ke stěně sklenice, tvoří nepěkné kruhy a mají tendenci aglomerovat na povrchu nápoje.
Všechny výše uvedené problémy mohou být účinně potlačeny přípravou separátních zrn. Pro tento účel v ještě dalším provedení tohoto vynálezu je vytvořen nosič, který může sestávat z aerosolu a/nebo neutrální látky, ve které se léčivo aplikuje výhodně s povrchem svých zrn částečně rozpuštěných, a/nebo s pojivý a/nebo tenzidy, když je třeba, a vysuší se, nebo se váže k nosnému povrchu pomocí pojiv.
Množství suspendované látky je omezeno většinou na 8 %, výhodně většinou 4,5 % hmotnostní, (vztaženo na celkovou směs), například pro cisaprid, protože větší množství by vedla ke zvýšenému ponořování zrnitých částic po rozpuštění tablety. Na druhé straně množství použitého
-6CZ 291710 B6 pojivá je podobně omezeno na 1% hmotnostní, protože to jinak vede k nežádoucím aglomerovaným zrnům účinné látky, suspendované látky a pojivá, které se rozpouštějí s potížemi a pak klesají ke dnu, to znamená, že se brání požadované suspenzi.
Způsob přípravy zrnitého produktu nebo tablety popsaný výše, jehož podstatu lze souhrnně charakterizovat tak, že se krystaly alespoň jedné tuhé jedlé organické kyseliny smočí vodným roztokem neutrální látky a pak před úplným vysušením se na vlhké povrchově vrstvě krystalů míšením rovnoměrně rozptýlí a zakotví uhličitan a/nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy v práškové formě, načež se šumivá zrna takto připravená suší a smíchají s farmaceuticky účinnou látkou, výhodně s látkou citlivou ke kyselinám, zejména látkou, která se vybere ze skupiny sestávající z H2-blokátorů, cimetidinu, ranitidinu, cisapridu a beta-karotonu, a farmaceuticky přijatelnými adjuvanty, a případně se slisuje do tablet, je také předmětem vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní úplně popsán a vysvětlen s odkazem na následující příklady výhodných provedení. Avšak tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustrativní účely a mnoho jiných provedení a variací bude snadno zřetelných odborníkům v tomto příslušném oboru a příklady nejsou určeny k omezení rozsahu tohoto vynálezu nebo patentových nároků nebo jeho podstaty.
Alternativně léčivo může být také rozpuštěno v methylethvlketonu nebo v acetonu a povlečeno na mannitol, AerosilR a hydrogenuhličitan sodný.
Příklad 1
Příprava šumivých tablet obsahujících 200 mg cimetidinu
a) Příprava šumivého systému
102 díly hmotnostní hrubé kyseliny citrónové a 25 dílů hmotnostních jemně práškové kyseliny citrónové (tato druhá část je výhodná pro zlepšení výstavby šumivých zrn n nosném krystalu, protože práškové částice vytvářejí hrubý povrch, na kterém může být až asi 30 % hydrogenuhličitanu zakotveno) nebo kyseliny vinné se naseje do předehřáté vakuované nádrže a zahřeje na asi přibližně 60 °C za míchání. Pak se nasaje 0,85 hmotnostních dílů roztoku 1, který byl vytvořen ze 36 dílů hmotnostních vody, tak sorbitolu, 21 dílu hmotnostního kyseliny citrónové a 7 dílů hmotnostních hydrogenuhličitanu sodného, a rozptýlí se na kyselině citrónové mícháním.
Pak se přidá do této směsi 52,5 dílů hmotnostních hydrogenuhličitanu sodného a 4,4 díly hmotnostní aspartamu, načež se směs míchá a vysuší za vakua až 2 . 103 Pa, načež se nasaje 1,9 dílu hmotnostního uhličitanu sodného a rozptýlí ve směsi za míchání a směs se pak vysuší za vakua až l,5.1O3Pa.
Pak se nasaje 0,6 dílu hmotnostního roztoku la rozptýlí ve směsi za míchání. Výsledná šumivá zrna se vysuší za vakua až 2.103Pa za míchání. Když je třeba, 0,25 dílu hmotnostního 96% alkoholu se také použije k vysušení směsi a nasaje. Pak se znovu váže 9,3 dílu hmotnostního uhličitanu sodného na povrch šumivých zrn. Po dalším konečném vysušení se produkt odstraní přes síto.
b) Příprava granulovaného odpěňovala
Ve vakuové směšovací nádrži s plášťovou teplotou 80 °C se uloží 7,7 dílu hmotnostního sorbitolového prášku a zahřívá na 50 °C. Pak se nasaje 0,2 dílu hmotnostního dimethiconu v 30%
-7CZ 291710 B6 směsi butanol/aceton (5:3), míchá se pomocí vibračního míchání a vysuší za plného vakua až 1500 Pa při teplotě alespoň 45 °C.
c) Příprava celkové směsi
Ve směšovači se smíchá 20 dílů hmotnostních cimetidinu s 21,1 dílu hmotnostního práškového sorbitolu, když je třeba, a míchání pokračuje po dobu 10 minut při 6 otáčkách za minutu s 178,4 díly hmotnostními šumivého systému připraveného v odstavci a).
Pak se přidá 7 hmotnostních dílů granulí odpěňovadla připravených v b) a roztříděného přes 0,6 mm síto a 4,5 hmotnostních dílů citrónového aromatu a míchá se po dalších 5 minut při 6 otáčkách za minutu. Konečná směs se slisuje do tablet o hmotnosti 2,3 g obsahujících 200 mg cimetidinu a majících tvrdost 60 až 80 N.
Příklad 2
Příprava šumivých tablet obsahujících 200 mg cimetidinu a citrónovou kyselinu a jablečnou kyselinu v šumivých zrnech
102 hmotnostních díly hrubé kyseliny citrónové, 25 hmotnostních dílů práškové kyseliny citrónové a 1,1 hmotnostního dílu kyseliny práškové kyseliny citrónové a 1,1 hmotnostního dílu kyseliny jablečné se zahřeje na 60 °C za míchání v předehřáté vakuové nádrži. Pak se nasaje dovnitř roztok sestávající z 0,4 hmotnostního dílu vody, 0,22 hmotnostního dílu sorbitolu a 0,22 hmotnostního dílu kyseliny jablečné a rozptýlí se na kyselinu citrónovou za míchání. Pak se do směsi přidá 52,5 hmotnostního dílu hydrogenuhličitanu sodného a 4,4 hmotnostního dílu aspartamu a vysuší se za míchání ve vakuu až 2.104 Pa. Pak se naseje 1,9 hmotnostního dílu uhličitanu sodného a rozptýlí ve směsi ze míchání a pak se provede vakuové sušení až na 1,5x103 Pa. Nakonec může být provedeno konečné sušení sethanolem a pak se přidá
9.3 hmotnostního dílu uhličitanu sodného do směsi. Zbytek postupu je podobný jako v příkladu 1.
Příklad 3
Šumivé tablety obsahující 400 mg cimetidinu a mannitol jako neutrální látku hmotnostních dílů kyseliny citrónové se nasaje do předehřáté vakuové nádrže a zahřeje za míchání na 60 °C. Pak se 0,45 hmotnostního dílu roztoku 1, který byl připraven z 0,25 hmotnostního dílu vody a 0,20 hmotnostního dílu mannitolu nasaje dovnitř a rozptýlí na kyselinu citrónovou za míchání, načež se přidá 14,7 hmotnostního dílu hydrogenuhličitanu sodného a
3,2 hmotnostního dílu aspartanu. Reakce se zahájí za míchání a pak se provede sušení za vakua až 2.104 Pa.
Pak se nasaje 0,5 hmotnostního dílu uhličitanu sodného a rozptýlí ve směsi za míchání a pak se provede sušení za vakua až 1,5.103 Pa. Pak se nasaje 0,5 hmotnostního dílu roztoku 2, který byl připraven v roztoku 1 přídavkem 0,16 hmotnostního dílu citranu monosodného, do směsi se rozptýlí se zamícháním. Získaná šumivá zrna se pak vysuší za vakua a míchání až na 2.103 Pa a nakonec se přidá 2,8 hmotnostního dílu uhličitanu sodného. Do této směsi se pak přidá
17.3 hmotnostního dílu cimetidinu, 4,3 hmotnostní díly mannitolu, 8 hmotnostních dílů sorbitolu, 0,9 hmotnostního dílu aromatu a 4 hmotnostní díly odpěňovacích granulí připravených podle příkladu lb), až do rovnoměrného rozptýlení.
-8CZ 291710 B6
Příklad 4
Šumivé tablety obsahující 300 mg cimetidinu, stejně jako maltodextrin jako neutrální látku
Postupuje se podle příkladu 3 a pro výrobu 300 mg cimetidinové šumivé tablety se místo roztoku mannitolu použije stejného množství 50% roztoku maltodextrinu.
Ve všech těchto příkladech, ve kterých tablety obsahují 100 až 400 mg cimetidinu, může být hmotnost tablety 2,3 g. Tablety mají rozpouštěcí dobu výhodně 60 až 150 sekund, pufrující kapacitu pod 5 mekv, měřeno podle USP XXII, zpětnou titrací (s 0,5 N NaOH) u šumivé tablety rozpuštěné v 70 ml vody a s 30 ml přidané l,0N HCI.
Hodnoty uvedené v následující tabulce 1 jsou % jednotlivých složek v příslušné celkové směsi znázorněných výhodných provedení, která jsou tudíž v následujících výhodných rozmezích.
| Tabulka 1 | |
| cimetidin | 2 až 30 % (odpovídá šumivé tabletě obsahující 50 až 600 mg cimetidinu) |
| kyselina citrónová | 30 až 60 % |
| hydrogenuhličitan | |
| sodný | 10 až 30% |
| uhličitan sodný | 2 až 10 % |
| aspartam | 1 až 4% |
| sorbitol | 5 až 20% |
| mannitol | 2 až 10% |
| simethicon | 0,005 až 0,5 % |
| aromat | 0,1 až 3 % |
Výhodné procentní sloučení cimetidinových šumivých tablet nebo sáčků zrn obsahujících 100, 200, 300 a 400 mg cimetidinu s celkovou hmotností 2,31 g, je shrnuto dále v tabulce 2.
Tabulka 2
| 100 mg | 200 mg | 300 mg | 400 mg | |
| cimetidin | 4,30 | 8,70 | 13 | 17,3 |
| kyselina citrónová | 50 | 50 | 48,2 | 48,2 |
| citran sodný | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
| aspartam | 1,74 | 1,64 | 2,54 | 3,24 |
| sorbitol | 12,5 | 12,5 | 12,8 | 8,00 |
| hydrogenuhličitan sodný | 20,7 | 20,7 | 14,7 | 14,7 |
| uhličitan sodný | 4,4 | 4,4 | 3,5 | 3,3 |
| mannitol | 4,3 | 4,3 | 4,3 | |
| HMA citrónové aroma | 2,0 | 2,0 | 0,9 | 0,9 |
| simethicon | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
-9CZ 291710 B6
Příklad 5
Cisapridové šumivé tablety
a) Příprava šumivých zrn
655 hmotnostních dílů krystalické kyseliny citrónové, 70 hmotnostních dílů práškové kyseliny citrónové a 8 hmotnostních dílů sodného sacharinu se zahřeje za míchání na 60 °C.
Pak se do této směsi nasaje 2,8 hmotnostního dílu roztoku obsahujícího 0,6 hmotnostního dílu sorbitolu, 0,3 hmotnostního dílu citranové a 1,6 hmotnostního dílu vody a rozptýlí se za míchání. Pak se přidá 340 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu sodného stejně jako 2 díly hmotnostních aspartamu a nechá reagovat. Před vysušením se přidá 77 hmotnostních dílů uhličitanu sodného, načež se směs vakuově vysuší za pomalého míchání do 1,5.103 Pa.
b) Příprava zrnitého léčiva
Nerozpustný a hydrofobní cisaprid se připojí k suspenzní látce pomocí pojivá a malého množství tenzidu následovně: roztok 10 hmotnostních dílů cisapridu, 2 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu a 0,8 hmotnostních dílů dokusátu sodného v 1 hmotnostním dílu ethanolu a 40 hmotnostních dílech acetonu se nanese na 10 hmotnostních dílů aerosilu, rovnoměrně rozptýleného a pak se vysuší za míchání. Zrna se prosejí na 0,1 až 0,3 mm.
c) Příprava konečné směsi
K1152 hmotnostních dílů šumivých zrn se přidá 50 hmotnostních dílů maltodextrinu, 100 hmotnostních dílů laktózy, 184 hmotnostních dílů mannitolu, 40 hmotnostních dílů aromatu,
50,2 hmotnostních dílů odpěňovacích granulí (0,2 hmotnostního dílu simethiconu povlečeného na 50 hmotnostních dílech mannitolu), stejně jako zrnitého léčiva připraveného v b), míchání se provádí po dobu 15 minut pro rovnoměrné rozptýlení a směs se pak vylisuje do formy tablet o hmotnosti 1,6 g„ které mají kyselinoneutralizující kapacitu 2 mekv.
Cisapridové šumivé tablety mající takhle nízkou kyselinoneutralizující kapacitu jsou dosud neznámy.
Příklad 6
Beta-karotenové šumivé tablety
U této extrémně kyselino- a oxidačně-citlivé látky se musí dávat pozor na zvlášť dobrý povlak kyseliny. Povrch a kontaktní zóna na beta-karotenu musí být udržovány alkalické. Tudíž šumivá zrna se pokryjí alespoň zčásti uhličitanem vápenatým, čímž se zajistí alkalický povrch. To však vede k mírně delší rozpouštěcí době, která je v tomto případě žádoucí, poněvadž beta-karoten potřebuje dobu k suspendaci, zatímco se tableta rozpouští. Velká množství sorbitolu jako v US-A-5 223 264 zmíněném na začátku nejsou v žádném případě vhodná pro beta-karotenové šumivé tabletky, které se mají rozpouštět nebo suspendovat ve vodě.
a) Příprava šumivých zrn
1315 hmotnostních dílů kyseliny citrónové, 7 hmotnostních dílů sodného sacharinu a 45 hmotnostních dílů cyklamátu sodného se zahřeje ve vakuové nádrži na 50 °C. Pak se přidá 16,8 hmotnostních dílů roztoku připraveného z 3,6 hmotnostního dílu uhličitanu vápenatého, 19 hmotnostních dílů kyseliny citrónové, 12 hmotnostních dílů sorbitolu a 45 hmotnostních dílů vody, míchá se a rozptýlí na kyselinu citrónovou za míchání.
-10CZ 291710 B6
Pak se přidá 400 hmotnostních dílů uhličitanu vápenatého a 190 hmotnostních dílů kyseliny citrónové a směs se zahřeje za míchání na 60 °C. Pak následuje druhá granulace se 44 hmotnostními díly výše zmíněného roztoku a po rozptýlení a smíchání se přidá 403 dílů hmotnostních hydrogenuhličitanu sodného a také před vy sušením 52 hmotnostních dílů uhličitanu sodného. Směs se pak vysuší vakuově na 1,5.103 Pa za pomalého míchání.
b) Příprava konečné směsi
130 hmotnostních dílů sorbitolu a 540 hmotnostních dílů mannitolu a 50 hmotnostních dílů aromatu, zapouzdřených betakaroten suspendovatelný ve vodě a odpovídající 2 až 15 hmotnostním dílům 100% beta-karotenu plus, když je třeba, 50 až 250 hmotnostních dílů vitaminu C a/nebo tuhého tokoferylacetátu suspendovatelného ve vodě (odpovídajícího 10 až 75 hmotnostním dílům 100% tokoferylacetátu), plus ještě jiné vitaminy, jsou-li požadovány, se smíchá s 2 415 hmotnostními díly šumivých zrn připravených podle a). Produkt má hmotnost tablety 3,3 g a jeho rozpouštěcí doba je 60 až 90 sekund.
Příklad 7
Ranitidinové šumivé tablety
a) Příprava šumivých zrn
840 hmotnostních dílů krystalické kyseliny citrónové, 210 hmotnostních dílů práškové kyseliny citrónové, 45 hmotnostních dílů cyklamátu sodného a 4 hmotnostní díly sodného sacharidu se zahřívají ve vakuové směšovací nádrži při 60 °C. Pak se nasaje roztok sestávající z 6 hmotnostních dílů citranu sodného a 3 hmotnostních dílů sorbitolu a rozptýlí za míchání.
Pak se přidá 500 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu sodného a nechá se reagovat a pak se přidá 370 hmotnostních dílů citranu monosodného, který se také nechá reagovat. Konečně se přidá 100 hmotnostních dílů uhličitanu sodného a granule se vysuší za pomalého míchání až na 1500 Pa.
b) Příprava konečné směsi
K šumivým zrnům takto připraveným se přidá 125 hmotnostních dílů mannitolu plus 100,4 hmotnostního dílu granulovaného odpěňovadla (sestávajícího ze 100 hmotnostních dílů mannitolu a 0,4 hmotnostního dílu simethiconu) a aromatizující prostředek. Tato směs se míchá po dobu 15 minut pro rovnoměrné rozptýlení a pak se vylisuje do tablet o 2,5 g.
Tyto tablety mají rozpouštěcí dobu 60 až 80 sekund a kyselinoneutralizující kapacitu asi 2 mekv a obsahují (v % hmotnostních) 6,8 ranitidinhydrochloridu, 42,0 kyseliny citrónové, 14,8 citranu monosodného, 20,0 hydrogenuhličitanu sodného, 4,0 uhličitanu sodného, 2,0 sladidel, 5,0 mannitolu, 0,1 sorbitolu, 4,0 granulovaného odpěňovadla (obsahujícího 0,016 dimethylpolysiloxanu) a 1,2 aromatu.
Příklad 8
545 hmotnostních dílů krystalické kyseliny citrónové 133 hmotnostních dílů práškové kyseliny citrónové nebo vinné se smíchá za zahřívání k 60 °C. Pak jako první povlak se na povrchu za míchání rozptýlí roztok, který sestává z 6 hmotnostních dílů vody a 4 hmotnostních dílů sorbitolu. Pak se 222 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu sodného připraví do reakce na
-11 CZ 291710 B6 povrchu kyseliny citrónové a nakonec se přidá 80 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se vysuší za pomalého míchání.
Zrna se roztřídí na 1,5 mm a pak se míchají po dobu 10 minut při 10 otáčkách za minutu se 167 hmotnostními díly ranitidinhydrochloridu, 100 hmotnostními díly odpěňovacích granulí (obsahujících 0,4 hmotnostního dílu simethiconu a 100 hmotnostních dílů laktózy), plus 54 hmotnostní díly sladidla a 40 hmotnostních dílů aromatu, dokud se nezíská rovnoměrné rozptýlení. Směs se pak vylisuje do tablet o hmotnosti 1,43 g a srozpouštěcí dobou 65 až 70 sekund, tvrdostí 8 a kyselinoneutralizující kapacitou asi 1,5 mekv. Produkt neobsahuje žádný citran monosodný. Ranitidinové šumivé tablety mající takovou nízkou kyselinoneutralizující kapacitu nebyly dosud známy.
Příklad 9
38,2% kyseliny citrónové se zahřeje s 0,26% sodného sacharinu na 60 °C a pak se aplikuje 2/3 roztoku, který sestává, vztaženo na konečnou směs, z 0,6 % vody, 0,18 % sorbitolu a 0,12 % citranu sodného. Tento roztok se rozptyluje po dobu 5 minut za míchání při 10 otáčkách za minutu. Pak se přidá 16,2 % hydrogenuhličitanu sodného a 2,9 % aspartamu a zakotví se na povrchu kyseliny citrónové reakcí a povlaku neutrální látky. Pak následuje druhé smáčení s třetí 1/3 roztoku, pak se přidá 12,9 % citranu monosodného a nakonec 5,2 % uhličitanu sodného. Šumivá zrna se vysuší za míchání, které je pomalé a při aplikaci vakua při teplotě 50 °C, na 1500 Pa.
Základní šumivý zrnitý produkt se vytřídí na velikost 1,5 mm a smíchá se s 11,0% ranitidinhydrochloridu, 6,5 % mannitolu. 6,5 % odpěňovacích granulí plus 0,2 % aromatu a slisuje se do tablet o hmotnosti 1,55 g, které mají rozpouštěcí dobu 50 sekund při tvrdosti 7,3 a kyselino-neutralizující kapacitu menší než 2 mekv.
Příklad 10
Nosná krystalová zrna povlečená jen neutrální látkou
I když cisaprid, například ve srovnání s ranitidinem, není tak vysoce citlivý vůči kyselině, je nicméně také možné postupem, který je dále popsán, dosáhnout ochrany vůči kyselině tím, spíš, že léčivo je uloženo v granulích.
a) Příprava krystalů kyseliny povlečených neutrální látkou
593 hmotnostních dílů krystalické kyseliny citrónové plus 70 hmotnostních dílů práškové kyseliny citrónové se zahřeje na 60 °C. Pak se nanese roztok 4 hmotnostních dílů sorbitolu ve 4 hmotnostních dílech vody a rozptýlí se na povrchu kyseliny citrónové mícháním. Nakonec se kyselina citrónová takto povlečená vakuově vysuší při 50 až 60 °C.
V případě jak formy šumivého produktu zde uvedeného, tak šumivých zrn, která obsahují druhý alkalický uhličitan nebo uhličitan alkalické zeminy ve formě povlaku, je možné chránit cisaprid, například vůči napadení kyselinou citrónovou v léčivých zrnech, přídavkem hydrogenuhličitanu sodného.
b) Příprava zrn léčiva
160 hmotnostních dílů mannitolu, 10 hmotnostních dílů cisapridu, 5 hmotnostních dílů aerosilu a 10 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu sodného se zahřeje za míchání na 60 °C. Pak se přidá polovina roztoku 27 hmotnostních dílů methylethylketonu (nebo 45 hmotnostních dílů acetonu),
-12CZ 291710 B6 dílů alkoholu, 2 hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu K30, 1 dílu propylenglykolu a 0,8 dílů hmotnostních dokusátu sodného a rozptyluje se po dobu 5 minut pro účel rovnoměrného smáčení. Směs se suší při 8.104 Pa, druhý část tohoto roztoku se naseje a znovu rozptýlí za míchání po dobu 5 až 10 minut a nakonec se vakuově vysuší.
Zrna aktivního prostředku se pak prosejí na 0,3 mm a mají již zvýšenou ochranu vůči napadení kyselinou jednoduše proto, že obsahují hydrogenuhličitan sodný. Mohou pak být smíchána s krystaly kyseliny povlečenými neutrální látkou, zbývajícími uhličitany a hydrogenuhličitany, stejně jako jinými složkami tablet a vylisovány do tablet.
c) Příprava konečné směsi
Vysušená kyselina citrónová se povleče podle a) a pak se smíchá se zrny léčiva připravenými podle b), pak se přidá 80 hmotnostních dílů uhličitanu sodného, 430 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu sodného a 50 hmotnostních dílů maltodextrinu, 100 hmotnostních dílů laktózy, 150 hmotnostních dílů mannitolu, 50 hmotnostních dílů odpěňovacího granulátu a 20 hmotnostních dílů aromatu, a pak se slisuje do tablet o hmotnosti asi 1,6 g, které mají rozpouštěcí dobu 60 až 70 sekund při tvrdosti 7.
Příklad 11
Cisapridové šumivé tablety
a) Přípravek šumivých zrn
Kyselina citrónová sestávající z množství 300 hmotnostních dílů zrn, 80 hmotnostních dílů jemných zrn a 40 hmotnostních dílů prášku, spolu s 5 hmotnostními díly sodného sacharinu se rovnoměrně smáčí při 60 °C 2,2 hmotnostními díly roztoku, který obsahuje 0,4 hmotnostní díly sorbitolu 0,15 hmotnostního dílu hydrogenuhličitanu sodného, 0,45 hmotnostního dílu kyseliny citrónové a 1,2 hmotnostního dílu vody.
Pak se nasaje 12 hmotnostních dílů kyseliny jablečné a rovnoměrně zakotví na vrstvě sorbitolu vytvořené na krystalech kyseliny citrónové. Nakonec se nasaje 205 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu sodného a 1,2 hmotnostního dílu aspartamu a znovu se rovnoměrně rozptýlí. Konečně se materiál pokryje 46 hmotnostními díly uhličitanu sodného, vakuově vysuší a roztřídí přes
1,2 mm síto.
b) Příprava zrn s aktivní složkou hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu se rozpustí ve 12 hmotnostních dílech ethanolu, přidá se 6 hmotnostních dílů propylenglykolu a 6 hmotnostních dílů dokusátu sodného a směs se zředí 165 hmotnostními díly ethylmethylketonu.
Polovina roztoku se rozptýlí ve směsi 960 hmotnostních dílů mannitolu, 30 hmotnostních dílů aerosilu, 60 hmotnostních dílů hydrogenuhličitanu sodného a 61 dílu hmotnostního cisapridu, která je zahřáta na 60 °C. Částečné vysušení se pak provede za vakua a další smáčení se provede s druhou polovinou roztoku, načež následuje úplné vysušení a roztřídění přes 0,3 mm síto.
Konečná směs se připraví analogicky jako v příkladu 5.
-13CZ 291710 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (26)
Hide Dependent
translated from
Claims (26)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zrnitý šumivý produkt vhodný pro přípravu vodného roztoku nebo suspenze alespoň jedné farmaceuticky účinné látky pro orální podání, schopný stlačení do tablety a/nebo tento produkt v tabletové formě, přičemž tento produkt obsahuje šumivá zrna získaná z nosných krystalů alespoň jedné tuhé jedlé organické kyseliny, kdežto krystaly jsou v podstatě pokryty alespoň jedním povlakem, vyznačující se tím, že nosné krystaly jsou pokryty alespoň jedním prvním povlakem obsahujícím alespoň jednu neutrální látku rozpustnou ve vodě a/nebo alkoholu, přičemž tato neutrální látka je nanesena v malém množství vzhledem k zrnům kyseliny a je účinná ke snížení teploty tání krystalů kyseliny na jejich povrchu, a alespoň jedním druhým povlakem obsahujícím alespoň jednu látku vybranou ze skupiny sestávající z uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, uhličitanu kovu alkalické zeminy, hydrogenuhličitanu kovu alkalické zeminy, soli alkalického kovu alespoň jedné tuhé organické jedlé kyseliny a soli kovu alkalické zeminy alespoň jedné tuhé jedlé organické kyseliny.
- 2. Zrnitý produkt nebo tableta podle nároku 1,vyznačující se tím, že neutrální látka je přítomna v množství od 0,05 do 1,0% hmotnostního, přednostně od 0,07 do 0,8% hmotnostního a je vybrána ze skupiny sestávající zve vodě rozpustného polymeru, vyššího alkoholu, sacharidu a hydrokoloidu.
- 3. Zrnitý produkt nebo tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že na šumivých zrnech je zakotven vlhkost vázající prostředek, který je přednostně vybrán ze skupiny sestávající z bezvodého uhličitanu sodného a síranu sodného a který je výhodně nanesen v množství 4 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
- 4. Zrnitý produkt nebo tableta podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že na šumivá zrna je nanesen alespoň jeden další povlak obsahující látku vybranou ze skupiny sestávající ze solí alkalických kovů a/nebo solí kovů alkalických zemin alespoň jednu tuhé jedlé organické kyseliny, jako pufr, a případně obsahující další neutrální látku, přičemž výhodně alespoň jeden z těchto povlaků obsahuje odpěňovací prostředek.
- 5. Zrnitý šumivý produkt nebo tableta podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zrnitý produkt nebo tento zrnitý produkt slisovaný do tabletové formy dále obsahuje alespoň jeden odpěňovací prostředek přítomný v separátním zrnitém produktu.
- 6. Zrnitý produkt nebo tableta podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že odpěňovací prostředek je vybrán ze skupiny sestávající zdimethiconu a simethiconu a je použit v množství od 0,005 až 0,5 % hmotnostního, vztaženo na celkovou směs, nebo od 0,05 do 2,0 % hmotnostních, vztaženo na farmaceuticky účinnou látku.
- 7. Zrnitý produkt nebo tableta podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že má vazebnou kapacitu pro kyseliny menší než 5, výhodně menší než 3 mekv.
- 8. Zrnitý produkt nebo tableta podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že při celkové hmotnosti nejvýše 2,5 g, výhodně nejvýše 2,0 g, má ve vodě při teplotě místnosti rozpouštěcí dobu menší než 180 sekund, výhodně menší než 120 sekund.
- 9. Zrnitý produkt nebo tableta podle kteréhokoli z přecházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinnou látku, která je hydrofobní, přičemž tato hydrofobní látka je přítomna v zrnech odděleně od šumivých složek, přičemž v těchto zrnech je tato hydrofobní látka nanesena nebo zakotvena na alespoň jedné látce vybrané ze skupiny- 14CZ 291710 B6 sestávající ze suspenzních prostředků a neutrálních látek - výhodně vybraných ze skupiny sestávající z mannitolu a sorbitolu.
- 10. Zrnitý produkt nebo tableta podle nároku 9, vyznačující se tím, že zrna také obsahují alespoň jednu složku vybranou ze skupiny sestávající zpojiv, výhodně polyvinylpyrrolidonu (PVP), malých množství tenzidu, výhodně vybraného ze skupiny sestávající z dioktylsulfosukcinátu sodného a laurylsulfátu sodného a uhličitanu a/nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu a/nebo kovu alkalické zeminy.
- 11. Zrnitý produkt nebo tableta podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že obsahuje, vztaženo na celkovou směs, 2 až 30 % hmotnostních cimetidinu, 30 až 60% hmotnostních pevné jedlé organické kyseliny, 12 až 40% hmotnostních alespoň jednoho uhličitanu a/nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, z něhož 2 až 10 % hmotnostních tvoří uhličitan sodný, jako prostředek pro vázání vlhkosti, 1 až 4 % hmotnostní sladidla, 0,01 až 30% hmotnostních neutrální látky, z níž 0,01 až 0,05% hmotnostního je pro povlak neutrální látky, výhodně 3 až 20 % hmotnostních sorbitolu a 2 až 10% hmotnostních mannitolu, 0,005 až 0,5 % hmotnostních odpěňovacího prostředku a 0,1 až 3 % hmotnostní aromatizačního prostředku.
- 12. Zrnitý produkt nebo tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje, vztaženo na celkovou směs, následující složky: 0,4 až 4,5 % hmotnostního cisapridu, 0,4 až 4,5 % hmotnostního suspenzního prostředku, 0,1 až 1 % hmotnostní pojivá, výhodně polyvinylpyrolidonu, PVP, 0,03 až 0,35 % hmotnostního tenzidu, výhodně dioktylsulfosukcinátu sodného, 30 až 55 % hmotnostních tuhé jedlé organické kyseliny, výhodně kyseliny citrónové, 12 až 40% hmotnostních alespoň jednoho uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, z čehož 2 až 10 % hmotnostních tvoří uhličitan sodný, jako prostředek vázající vlhkost, 0,3 až 2,5 % hmotnostního sladidla, 0,02 až 55 % hmotnostních neutrální látky, z níž 0,02 až 0,1 % hmotnostního je pro povlak neutrální látky, výhodně vybrané ze skupiny sestávající z maltodextrinu, laktózy a mannitolu, 0,005 až 0,05 % hmotnostního odpěňovacího prostředku, výhodně vybraného ze skupiny zahrnující dimethicon a simethicon, a 0,2 až 5 % hmotnostních aromatizačního prostředku.
- 13. Zrnitý produkt nebo tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje, vztaženo na celkovou směs, následující složky:- 0,1 až 0,5 % hmotnostního beta-kaprotenu, 100%,- 0 až 2 % hmotnostní tokoferylacetátu, 100%,- 35 až 70 % hmotnostních tuhé jedlé organické kyseliny, výhodně 0 až 10 % hmotnostních kyseliny askorbové, 35 až 55 % hmotnostních kyseliny citrónové, 0 až 5 % hmotnostních kyseliny jablečné,- 11 až 38 % hmotnostních alespoň jednoho uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, výhodně 5 až 15 % hmotnostních uhličitanu vápenatého a 5 až 20 % hmotnostních hydrogenuhličitanu sodného,- 1 až 4 % hmotnostní sladidla,- 0,1 až 35,0 % hmotnostních neutrální látky, z které 0,1 až 0,5 % hmotnostního je pro povlak neutrální látky, výhodně 1 až 10 % hmotnostních sorbitolu a 5 až 25 % hmotnostních mannitolu, a- 0,3 až 3 % hmotnostní aromatizačního prostředku.-15CZ 291710 B6
- 14. Zrnitý produkt nebo tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje, vztaženo na celkovou směs, následující složky:- 3 až 14 % hmotnostních ranitidinhydrochloridu, tj. 75 až 300 mg na dávku,- 30 až 50 % hmotnostních kyseliny citrónové,- 0 až 20 % hmotnostních citranu monosodného,- 10 až 30 % hmotnostních hydrogenuhličitanu sodného,- 2 až 10 % hmotnostních uhličitanu sodného,- 1 až 3 % hmotnostní sladidla,- 0,05 až 0,2% hmotnostního neutrální látky pro první povlak a 0 až 15% hmotnostních dalších neutrálních látek,- 0 až 8 % hmotnostních odpěňovacích granulí a- 0,1 až 4 % hmotnostní aromatizačního prostředku.
- 15. Zrnitý šumivý produkt podle kteréhokoli z nároků lažl 4, vyznačující se tím, že první vrstva obsahuje alespoň jednu další tuhou jedlou organickou kyselinu nebo sůl alkalického kovu této další kyseliny nebo obojí, zatímco druhá vrstva obsahuje alespoň jednu sůl alkalického kovu této alespoň jedné kyseliny, a kde neutrální látka v první vrstvě je vybrána ze skupiny sestávající z ve vodě rozpustného polymeru, vyššího alkoholu, sacharidu a hydrokoloidu.
- 16. Zrnitý produkt nebo tableta se šumivým systémem podle nároku 1 a cisapridem jako farmaceuticky účinnou látkou, vyznačující se tím, že při celkové hmotnosti menší než 2 g, výhodně menší než 1,6 g, má vazebnou kapacitu pro kyselinu menší než 5 mekv, výhodně menší než 3 mekv.
- 17. Zrnitý produkt nebo tableta se šumivým systémem podle nároku 1 a cimetidinem jako farmaceuticky účinnou látkou, vyznačující se tím, že při celkové hmotnosti menší než2.5 g, výhodně menší než 2,0g, má vazebnou kapacitu pro kyselinu menší než 5 mekv, výhodně menší než 3 mekv.
- 18. Zrnitý produkt nebo tableta se šumivým systémem podle nároku 1 a ranitidinem jako farmaceuticky účinnou látkou, vyznačující se tím, že při celkové hmotnosti menší než2.6 g, výhodně menší než 2,0 g, má vazebnou kapacitu pro kyseliny menší než 3 mekv, výhodně menší než 2 mekv.
- 19. Způsob přípravy zrnitého produktu nebo tablety podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že krystaly alespoň jedné tuhé jedlé organické kyseliny se smočí vodným roztokem neutrální látky a pak před úplným vysušením se na vlhké povrchově vrstvě krystalů míšením rovnoměrně rozptýlí a zakotví uhličitan a/nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy v práškové formě, načež se šumivá zrna takto připravená vysuší a smíchají s farmaceuticky účinnou látkou, výhodně s látkou citlivou ke kyselinám, zejména látkou, která se vybere ze skupiny sestávající z H2-blokátorů, cimetidinu, ranitidinu, cisapridu a beta-kaprotenu, a farmaceuticky přijatelnými adjuvanty, a případně se slisuje do tablet.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se na šumivá zrna nanese alespoň jeden další povlak smáčením zrn roztokem pufrovací látky, výhodně takové, která se vybere ze-16CZ 291710 B6 skupiny sestávající z uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, uhličitanu kovu alkalické zeminy, hydrogenuhličitanu kovu alkalické zeminy, soli alkalického kovu a alespoň jedné tuhé jedlé organické kyseliny a soli kovu alkalické zeminy a alespoň jedné tuhé jedlé organické kyseliny.
- 21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, že roztok dále zahrnuje neutrální látku vybranou ze skupiny sestávající zve vodě rozpustného polymeru, vyššího alkoholu, sacharidu a hydrokoloidu.ío
- 22. Způsob podle kteréhokoli znároků 19 až 21, vy z n a č uj í c í se t í m, že vedle léčiva se šumivá zrna také smíchají se zrnitým produktem, který se vytvoří nanesením odpěňovacího prostředku ve vhodném rozpouštědle na povrch částic neutrální látky a odpařením rozpouštědla.
- 23. Způsob podle kteréhokoli znároků 19 až 22, v y zn ač uj í c í se tím, že vysušená 15 šumivá zrna se smočí ethanolem, který výhodně obsahuje rozpuštěný odpěňovací prostředek, a znovu se vysuší odpařením ethanolu, čímž se odstraní zbytková vlhkost.
- 24. Způsob podle kteréhokoli z nároků 19až 23,vyznačující se tím, že před přimíšením do šumivého systému se farmaceuticky účinná látka spolu s pojivém a/nebo tenzidem nanese20 v roztoku a rovnoměrně rozptýlí na zrnech suspenzního prostředku a vysuší.
- 25. Způsob podle kteréhokoli znároků 19 až 24, vyznačující se tím, že před přimíšením do šumivého systému se farmaceuticky účinná látka smíchá s alespoň jednou neutrální látkou, alespoň jedním suspenzním prostředkem a alespoň jednou látkou vybranou ze25 skupiny uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, uhličitanu kovu alkalické zeminy a hydrogenuhličitanu kovu alkalické zeminy, soli alkalického kovu alespoň jedné tuhé jedlé organické kyseliny, načež se na zrna této směsi alespoň jednou nanese a rozptýlí roztok alespoň jednoho pojivá a/nebo tenzidu a zrna se vysuší.
- 30 26. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se tím, že pro pasivaci povrchu alespoň jedné ze složek do stavu silné netečnosti vůči reakci se přidá do zahřáté směsi během zpracování za vakua polární rozpouštědlo, v množství, které v důsledku vývoje oxidu uhličitého po přídavku rozpouštěla během reakce vyvolá rozdíl tlaku maximálně 1.105 Pa, přičemž objem a hmotnost oxidu uhličitého, který se uvolní, se zjistí z tohoto rozdílu tlaku, a toto tepelné zpracování se 35 opakuje po rychlém vysušení směsi tolikrát, kolikrát je to nutné pro dosažení pasivace povrchu, jež se projeví evidentním zpomalením reakce a sníženým vývojem plynu, přičemž v uvedeném polárním rozpouštědle je rozpuštěna neutrální látka vybraná ze skupiny sestávající zvodorozpustného polymeru, vyššího alkoholu, sacharidu a hydrokoloidu.40 27. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně- předreagování části organické kyseliny a uhličitanu ve vodě a/nebo alkoholu k vytvoření předreakčního produktu,45 - přidání předreakčního produktu k další části organické kyseliny v krystalické formě za důkladného míchání k vytvoření prvního povlaku reakcí s krystaly organické kyseliny a uvolnění krystalizační vody,- nanesení alespoň jednoho dalšího povlaku zahrnujícího uhličitan na krystaly této organické 50 kyseliny s ulpělým prvním povlakem a- 17CZ 291710 B6- ukončení reakce po nanesení posledního povlaku vysušením, přičemž k tomuto předreakčnímu produktu je přidána neutrální látka vybraná ze skupiny sestávají z polymeru rozpustného ve vodě a/nebo alkoholu, vyššího alkoholu, sacharidu a hydrokoloidu.