ES2199318T3 - Composicion efervescente y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Abstract

LA PREPARACION EFERVESCENTE SE COMPONE DE UNA BASE EFERVESCENTE PROCEDENTE DE COMPONENTES ACIDOS Y QUE DESPRENDEN GAS Y DE UN PRINCIPIO ACTIVO FARMACEUTICO, ASI COMO OPCIONALMENTE OTROS ADYUVANTES COMO POR EJEMPLO AROMAS, EDULCORANTES, COMPUESTOS DE RELLENO O SIMILARES. EL PRINCIPIO ACTIVO SE ENCUENTRA EN PARTICULAS DE GRANULADO ("FASE DEL PRINCIPIO ACTIVO") EN UNA MEZCLA INTIMA CON AL MENOS UNA SAL DE UN ACIDO ORGANICO COMESTIBLE, ASI COMO OPCIONALMENTE AL MENOS UN LIGANTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE Y/O AL MENOS UN ADYUVANTE O COMPUESTO DE RELLENO NEUTRO Y FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE Y/O AL MENOS UNA PARTE DE LOS COMPONENTES QUE FORMAN GAS. LA FASE DEL PRINCIPIO ACTIVO SE MEZCLA CON LA BASE EFERVESCENTE Y CON LOS OTROS ADYUVANTES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y TODO ELLOS SE COMPRIME PARA OBTENER TABLETAS.

Description

Composición efervescente y procedimiento para su preparación.

La invención se refiere a una composición efervescente según el preámbulo de la reivindicación 1 y a un procedimiento para su preparación según el preámbulo de la reivindicación 10.

En función del comportamiento del principio activo deseado en la composición efervescente, ya se han propuesto las mezclas o medidas más diversas. Las partículas de principios activos insolubles, especialmente pequeños y especialmente hidrófobos, causan problemas durante el estado efervescente de la composición en agua, al ser arrastradas a la superficie del líquido por las burbujas de gas quedando atrapadas en la espuma allí formada en lugar de disolverse en el líquido o de suspenderse.

Ahora, en el documento EP-B-766.868 ya se propuso usar una combinación de dos emulsionantes o de un emulsionante con un tensioactivo para eliminar estos problemas. Esto es válido también para algunos principios activos, al menos parcialmente. Para aquellos con unos tamaños de grano especialmente pequeños y con una hidrofobia especialmente fuerte, así como, dado el caso, con una forma de grano voluminosa, estas medidas, sin embargo, son insuficientes.

Por lo tanto, la invención se ha propuesto el objetivo de proporcionar una composición efervescente y un procedimiento para su preparación, con cuya ayuda los problemas mencionados pueden disolverse también para partículas de principios activos con tamaños de grano especialmente pequeños y con una hidrofobia especialmente fuerte, así como, dado el caso, para una forma de grano voluminosa, entre los que figura especialmente, por ejemplo, el aminosulfato de adamantina (denominado brevemente sulfato de amantadina).

El sulfato de amantadina se emplea en la terapia contra el Parkinson y se puede emplear también como medio antiviral para combatir la influenza tipo A. En la actualidad, el sulfato de amantadina se administra principalmente en forma de comprimidos. Puesto que muchos pacientes de Parkinson tienen problemas al tragar, por lo que les cuesta tragar comprimidos, se aspiraba a incorporar el sulfato de amantadina en un comprimido soluble o en un comprimido efervescente para facilitarles la administración a los pacientes.

El mayor problema lo constituye la característica hidrófoba del principio activo que muestra una humectabilidad extremadamente mala, por lo que en caso de mezclar el principio activo con una base efervescente y comprimirlo formando comprimidos, al disolver el comprimido efervescente en agua se produce una formación muy fuerte de espuma en la que el principio activo se mantiene en la superficie.

Aunque el sulfato de amantadina es soluble en soluciones ácidos, el tiempo que necesita para disolverse en una solución efervescente con un pH de 4 es sensiblemente más largo que el tiempo de disolución del comprimido efervescente. Por esta razón, al disolver el comprimido efervescente en agua, el principio activo es transportado a la superficie con las burbujas de CO_{2}, donde queda atrapado en la espuma, por lo que no se produce ninguna suspensión homogénea que permita que el sulfato de amantadina se disuelva con el transcurso del tiempo.

Tampoco la adición de emulsionantes admisibles, tales como polisorbatos o emulsionantes de lecitina, o de agentes humectantes como el dioctilsulfosuccinato, el laurilsulfato sódico y otros, ha podido conducir a una mejora sensible de este fenómeno y a suspender el principio activo en una solución efervescente o reducir el comportamiento de espuma, al igual que el uso de agentes espumantes no ha conducido al éxito deseado.

Para mejorar las malas características de suspensión del sulfato de amantadina, según el documento EP-A1-241.469 se intentó tratar el principio activo con agentes humectantes como el sodio de docusato o el laurilsulfato sódico con y sin aglutinantes. No obstante, lamentablemente, este procedimiento no condujo al objetivo, ni mediante la aplicación directa del tensioactivo en el principio activo, ni en combinación con un coadyuvante.

Además, en parte se puede producir la granulación de las partículas de principio activo y, por tanto, su aumento, en donde las partículas más gruesas se hunden al suelo formando un residuo debido a la falta de arremolinamiento, mientras que las partículas finas suben a la superficie provocando allí una formación muy fuerte de espuma que no se pudo reducir de forma notable, tampoco mediante la adición de un agente antiespumante.

Tampoco la elaboración del sulfato de amantadina según el documento EP-B- 768.868 mencionado, condujo en este caso a las características de disolución deseadas, porque al ligar el principio activo a una sustancia en suspensión, por ejemplo, Aerosil, la sustancia en suspensión flota en parte con el principio activo en la superficie, o en caso de un material de carga como el manitol o la lactosa sin sustancia en suspensión, al cargar el principio activo se producen partículas que se hunden al fondo. El principio activo únicamente pudo ponerse en suspensión mediante agitación después de la disolución del comprimido efervescente.

Por lo tanto, como ya se ha mencionado, la invención tenía el objetivo de proporcionar una preparación galénica para sulfato de amantadina en forma de un comprimido efervescente que tuviera en cuenta el comportamiento físico de este principio activo y, sobre todo, que evitara la formación de espuma, así como la acumulación del principio activo en la espuma. La solución de este objetivo o de estos problemas se consigue por primera vez, sorprendentemente, mediante las medidas descritas en la parte caracterizadora de la reivindicación 1. Unas formas de realización y variantes especiales de la idea de la invención se describirán en las partes caracterizadoras de las reivindicaciones subordinadas.

La invención se basa en alojar el principio activo en una fase propia, granulándolo mediante un aglutinante con la sal de un ácido orgánico comestible, como por ejemplo citrato monosódico, citrato trisódico o tartrato monosódico, empleándose preferentemente las sales ácidas del ácido cítrico y del ácido tartárico.

Ligando el principio activo a la sal de un ácido, al disolver el comprimido se produce una reacción lenta con el bicarbonato de la base efervescente y sólo un reducido desarrollo de CO_{2} que le da tiempo al principio activo suspenderse en la solución sin ser lanzado inmediatamente hacia la superficie.

Este procedimiento ha resultado ser más ventajoso que ligar el principio activo al ácido mismo, porque en los ácidos fácilmente solubles como el ácido cítrico y el ácido tartárico, al disolver el comprimido en agua se produce una fuerte reacción con los componentes alcalinos de la base efervescente, por lo que el principio activo queda liberado demasiado rápidamente de la fase por la reacción y la disolución del ácido cítrico. Este fenómeno se muestra también si se usan mayores cantidades de polivinilpirrolidona (PVP) que además tienen el inconveniente de causar una mayor formación de espuma. Al usar ácidos difícilmente solubles como, por ejemplo el ácido fumárico o el ácido adípico, en cambio, la reacción es demasiado lenta y las partículas se hunden al fondo antes de poder disolverse.

La fase de principio activo con la sal de un ácido orgánico, soluble, comestible, se añade a una base efervescente que puede estar presente en forma de una mezcla simple de los componentes de la composición efervescente, pero también en forma de una fase propia, en la que está granulada la base efervescente. Preferentemente, los cristales del ácido se recubren o revisten con las partículas de bicarbonato mediante una capa de sal procedente de una reacción parcial entre el ácido y el bicarbonato. Además, la base efervescente se puede mezclar con aditivos, así como con otros materiales de carga y, dado el caso, con emulsionantes y aromáticos.

La relación entre el sulfato de amantadina y la sal de un ácido orgánico comestible puede oscilar entre 1:0,5 y 1:5, ascendiendo preferentemente a 1:3, dependiendo la reacción también del peso deseado del comprimido.

La granulación del sulfato de amantadina con la sal del ácido orgánico se realiza preferentemente con el aglutinante polivinilpirrolidona que se emplea en una relación respecto al sulfato de amantadina de 1:0,05 a 1:0,2, o bien con ceína.

Para poder configurar la película de PVP de forma más elástica y mejorar la humectación, se puede añadir glicerina a la fase de principio activo. Otra mejora del comportamiento de disolución del principio activo pudo conseguirse mediante la incorporación de un coadyuvante y un material de carga neutros a la fase de principio activo, por ejemplo de un alcohol de azúcar como el manitol o el sorbitol, pero también el hidrocoloide maltodextrina. La relación de estos coadyuvantes o materiales de carga neutros - preferentemente solubles - a la parte del principio activo en la fase puede variar entre 1:0,5 y 1:4.

Asimismo, ha resultado ser muy ventajoso incorporar en la fase de principio activo también un bicarbonato alcalino en forma pulverizada, para conseguir de esta forma en las partículas de granulado de la fase de principio activo durante la disolución del comprimido por la reacción con la sal ácido, con la entrada de agua, una descomposición más rápida.

La preparación del granulado de principio activo se realiza convenientemente de la siguiente manera: el principio activo como por ejemplo sulfato de amantadina (tamaño de granos 5-15 \mum) se mezcla con tartrato monosódico y/o con citrato monosódico y, dado el caso, también con bicarbonato sódico; a continuación, a la mezcla de puede añadir sorbitol, manitol o maltodextrina, después de lo cual se granuló con una solución de PVP en alcohol al 70%, al que se añadió preferentemente además algo de glicerina. El granulado se seca y se muele a 0,8 - 2 mm, se mezcla con los componentes restantes de la preparación efervescente prevista, es decir, aparte de los componentes de la base efervescente, también con los aditivos y coadyuvantes habituales o admisibles farmacéuticamente y, dado el caso, se comprime formando comprimidos.

En la base efervescente puede usarse cualquier tipo de componente efervescente, componiéndose el componente ácido preferentemente de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico o sus sales como el citrato monosódico o el tartrato monosódico. La parte básica de la base efervescente se compone convenientemente de bicarbonatos alcalinos o carbonatos que disocien CO_{2}, tales como los bicarbonatos sódicos y/o potásicos o los carbonatos, así como de carbonatos alcalinotérreos, en donde en el último caso no es recomendable usar como parte básica exclusivamente, por ejemplo, carbonato de calcio o carbonato de magnesio, ya que favorecen la formación de espuma.

Como aditivos y coadyuvantes pueden usarse especialmente edulcorantes como el azúcar, el ciclamato, la saccarina, el aspartamo, el acesulfamo, así como los colorantes, los aromáticos y otros aditivos galénicos como los alcoholes de azúcar, por ejemplo el manitol y el sorbitol, como la maltodextrina.

Para mejorar aún más las características de disolución, a la mezcla del granulado efervescente y de la fase de principio activo se puede añadir también un antiespumante en forma de una fase, en la que el antiespumante se aplica sobre un coadyuvante o un material de carga neutro, así como una fase emulsionante, preferentemente compuesta por un aceite de ricino hidratada en un vehículo. Para preparar esta fase, el emulsionante o el antiespumante se aplican mediante un disolvente o como suspensión acuosa sobre un material de carga para conseguir dentro del comprimido una distribución lo más ubiquitaria posible.

Sin embargo, para suspender esta preparación óptimamente en la solución efervescente y para evitar que el principio activo se acumule en la superficie durante la disolución del comprimido, es recomendable incorporar en la receta general una sustancia tensioactiva. Son recomendables los fosfolípidos, por ejemplo las lecitinas, la metarina, la epicurona, así como los polisorbatos, los ésteres DK o los ésteres de azúcar. Como especialmente adecuado se ha mostrado el polietilenglicol PEG 40, un aceite de ricino hidratado. Preferentemente, un granulado de emulsionantes se prepara por separado de la base efervescente y del granulado de principio activo, entrando en consideración como vehículo para el emulsionante casi todos los materiales de carga apropiados para un comprimido efervescente, tales como los alcoholes superiores, por ejemplo el manitol, el sorbitol o la lactosa, así como los hidrocoloides como la maltodextrina o la dextrina, pero dado el caso también el almidón. Resulta recomendable una relación de 1 parte de emulsionante por 100 partes de vehículo. La dosificación del emulsionante, respecto al principio activo, es de unas 0,5 a 2 partes en peso.

Sin embargo, las sustancias tensioactivas pueden incorporarse también individualmente o en mezclas a la fase de sulfato de amantadina. Para ello, se prepara una solución que por cada 100 partes en peso de sulfato de amantadina contiene 0,15 partes en peso de sodio Docusat, 0,48 partes en peso de Tween® 80, así como 0,12 pares en peso de Emulgin C 700 (una mezcla de emulsionantes no ionógenos, compuesta por éster de glicerina de ácidos grasos) en alcohol al 40% con o sin aglutinantes. Entonces, la fase de amantadina se granula con esta solución. Al añadir un aglutinante, se pueden incorporar adicionalmente 10 partes en peso del aglutinante, como por ejemplo el PVP.

Una preparación efervescente farmacéutica, preparada según la invención con sulfato de amantadina, se caracteriza por una disolución rápida en agua y por un buen comportamiento de disolución. A continuación, la invención se describirá con la ayuda de algunos ejemplos.

Ejemplo 1 (Ejemplo negativo, estado de la técnica. Fase de sulfato de amantadina con ácido cítrico)

100 partes en peso de sulfato de amantadina no tratado, 200 partes en peso de ácido cítrico pulvis y 50 partes en peso de bicarbonato sódico se mezclan con 22 partes en peso de una solución compuesta por 10 partes en peso de propilenglicol, 0,5 partes en peso de Tween® y 30 partes en peso de PVP. La masa se seca y, a continuación, se tamiza a 0,4 mm.

A continuación, esta fase se mezcla con una base efervescente con la siguiente composición: 150 partes en peso de ácido cítrico cristalino y 350 partes en peso de citrato monosódico se calientan a 60ºC y se humectan con 4 partes en peso de una solución de ácido cítrico al 50% en agua; a continuación, se dejan reaccionar 55 partes en peso de bicarbonato sódico. Finalmente, antes del secado, se añaden 50 partes en peso de carbonato sódico, el producto se seca bajo agitación lenta al vacío y, finalmente, se tamiza a 1,5 mm. A la mezcla de esta base efervescente con la fase de sulfato de amantadina se añaden también 20 partes en peso de aspartamo, así como 6 partes en peso de aromáticos, y además 100 partes de una fase antiespumante compuesta por 100 partes en peso de manitol y 0,2 partes en peso de Simethicon. El producto presenta una formación de espuma bastante densa; 28% aproximadamente del principio activo queda atrapado en la capa de espuma o la superficie límite con la espuma, y el 8 - 9% se hunde al fondo.

Ejemplo 2 (Ejemplo negativo, sulfato de amantadina en un vehículo de lactosa)

100 partes en peso de sulfato de amantadina y 370 partes en peso de lactosa D80 se mezclan homogéneamente y se calienta a 50ºC, a continuación, la mezcla se granula con una solución de 9 partes en peso de PVP K25 y 0,5 partes en peso Tween® 80 en 20 partes en peso de etanol al 60%. El producto se seca por vacío y, finalmente, se tamiza a 0,3 mm.

Esta fase se mezcla con la base efervescente del ejemplo 4 y se comprime formando comprimidos de 1,4 g. Durante la disolución se produce mucha espuma y se muestra una mala suspensión del principio activo; la solución permanece turbia.

Ejemplo 3 (Ejemplo negativo con sustancia en suspensión análoga al documento EP-A1-241.469)

100 partes en peso de sulfato de amantadina se mezclan con 300 partes en peso de sorbitol en polvo y 20 partes en peso de Aerosil® y se calienta a 45ºC. Esta mezcla se granula con una solución en 9 partes de peso de PVP, 0,2 partes en peso de sodio Docusat, así como 0,5 partes en peso de Tween® 80 en 70 partes en peso de alcohol al 80%. A continuación, el granulado se seca por vacío, la masa seca se tamiza a 0,3 mm.

Esta fase de sulfato de amantadina, mezclada con la base efervescente del ejemplo 4, produce durante la disolución en agua aún cierto enturbiamiento y una formación de espuma poco bonita, y más del 30% en peso del principio activo se acumula en parte en la espuma estable durante varios minutos, con burbujas relativamente grandes, y en parte en la superficie límite con la espuma.

Ejemplo 4 (Fase de sulfato de amantadina con citrato monosódico)

100 partes en peso de sulfato de amantadina, 200 partes en peso de citrato monosódico y 100 partes en peso de sorbitol en polvo, así como 20 partes en peso de polvo de bicarbonato sódico se mezclan homogéneamente. Además, se prepara una suspensión, de tal forma en una solución de 10 partes en peso de PVP y 5 partes en peso de glicerina, en aproximadamente 25 partes en peso de etanol al 70%, se suspendieron 20 partes en peso de polvo de bicarbonato sódico. Con esta suspensión se granula la mezcla de polvo mencionada al principio. El granulado originado se seca por vacío y, finalmente se tamiza mediante un tamiz de 1,0 mm.

Esta fase se mezcla con una base efervescente compuesta por 565 partes en peso de ácido cítrico, 275 partes en peso de bicarbonato sódico, 7,5 partes en peso de carbonato sódico y 20 partes en peso de aspartamo, mediante una solución de citrato trisódico, a continuación se seca y se tamiza a 1,6 mm. A la mezcla de la base efervescente y de la fase de sulfato de amantadina se añaden además coadyuvantes o materiales de carga neutros, es decir, 119 partes en peso de sorbitol, 100 partes en peso de lactosa y 6 partes en peso de aromáticos, así como 100 partes en peso de una fase de emulsionante compuesta por 1 parte de polietilenglicol PEG 40 por 100 partes de vehículo así como 100 partes en peso de una fase antiespumante compuesta por 0,1 partes en peso de Simethicon por 100 partes en peso de manitol.

La mezcla acabada se comprime formando comprimidos con un peso de 1,6 g, presentando un tiempo de disolución de 80 - 100 segundos y sólo una baja formación de espuma.

Ejemplo 5 (Ácido cítrico y citrato monosódico en la base efervescente)

Se procede de forma análoga al ejemplo 4, pero en lugar de la base efervescente con ácido cítrico se usa una base efervescente que contiene una mezcla de ácido cítrico y citrato monosódico, con la siguiente composición: 200 partes en peso de ácido cítrico finamente cristalino, 100 partes en peso de ácido cítrico en polvo y 350 partes en peso de citrato monosódico se mezclan y se calienta a 60ºC en un granulador al vacío, calentable. Esta mezcla se humecta con una solución de ácido cítrico : agua 1:1 y, a continuación, se añaden 55 partes en peso de bicarbonato sódico que se deja reaccionar parcialmente, de forma definida y, por último, se añaden 50 partes en peso de carbonato sódico. Después de la granulación se realiza el secado preferentemente al vacío y, una vez finalizado el secado, el granulado se tamiza a 1,5 mm.

Ejemplo 6 (Fase de sulfato de amantadina con tartrato monosódico)

En un granulador al vacío, calentable, se mezclan homogéneamente 100 partes en peso de sulfato de amantadina, 300 partes en peso de tartrato monosódico, H_{2}O así como 20 partes en peso de bicarbonato sódico y se calienta a 50ºC. A continuación, se añaden mezclando homogéneamente 100 partes en peso de sorbitol. La mezcla en polvo resultante se granula con una solución de 10 partes en peso de polivinilpirrolidona y 5,7 partes en peso de glicerina en 300 partes en peso de etanol al 70%, en la que se suspendieron 20 partes en peso de bicarbonato sódico. El granulado se seca a 50ºC lentamente al vacío, bajo agitación lenta, y a continuación, se tamiza a 1,5 mm.

La fase de sulfato de amantadina resultante se mezcla con una base efervescente de ácido cítrico que se prepara a partir de los siguientes componentes: 415 partes en peso de ácido cítrico sémola fina, 100 partes en peso de ácido cítrico en polvo se calientan a 60ºC en un granulador al vacío, a continuación se granulan con una solución de citrato monosódico, y después se añaden 220 partes en peso de bicarbonato sódico y 16,5 partes en peso de aspartamo. Se deja reaccionar bajo vacío controlado, antes del secado se añaden 27 partes en peso de bicarbonato sódico y, entonces, se seca al vacío hasta 15 mbares. La base efervescente seca se tamiza mediante un tamiz de 2 mm.

Esta base efervescente se mezcla con la fase de sulfato de amantadina, así como con 100 partes en peso de una fase de antiespumante compuesta por 0,1 partes en peso de Simethicon por 100 partes en peso de manitol, así como una fase de emulsionante y manitol, compuesta por 100 partes en peso de manitol y 1 parte en peso de polietilenglicol PEG 40 (un aceite de ricino hidratado), así como con 10 partes en peso de aromáticos. El producto se comprime formando comprimidos de 1,6 g que presentan un tiempo de disolución de 85 segundos, casi ninguna formación de espuma, y que garantizan una buena suspensión y una disolución parcial del principio activo sulfato de amantadina. Sólo el 9% en peso del principio activo se encuentra en la capa de espuma o en la superficie límite, pero se suspende muy bien incluso agitando tan sólo ligeramente la solución. Ya no es posible determinar ningún residuo. Esto puede deberse a que el ácido tartárico es un fuerte formador de complejos, por lo que adicionalmente se puede mejorar la eliminación del problema mencionado al principio. En caso de necesidad, antes de la compresión, en la mezcla se pueden distribuir de la forma más homogénea posible materiales de carga como el sorbitol, el manitol, la dextrina etc.

Ejemplo 7 (Fase de naproxeno con tartrato monosódico o con citrato monosódico)

150 partes en peso de naproxeno, 750 partes en peso de tartrato monosódico o de citrato monosódico, así como 250 partes en peso de sorbitol se calientan a 60ºC removiendo. Entonces, se añaden 50 partes en peso de bicarbonato sódico y se granula con una solución de 25 partes en peso de PVP en 87 partes en peso de etanol al 70%, en la que están suspendidas 50 partes en peso de bicarbonato sódico. El producto se seca mediante vacío y, a continuación, se tamiza a 1,0 mm.

1375 partes en peso de esta fase de principio activo se mezclan con 1944 partes en peso de base efervescente según el ejemplo 4, así como con 250 partes en peso de fase de antiespumante (0,1 partes en peso de Simethicon por 100 partes en peso de manitol) y 250 partes en peso de una fase de emulsionante al 1% (100 partes en peso de manitol con 1 parte en peso de polietilenglicol PEG 40), así como 25 partes en peso de aromáticos, 155 partes en peso de sorbitol y 125 partes en peso de lactosa y se comprimen formando comprimidos de 4,1 g.

Ambos productos presentan una baja formación de espuma y un buen comportamiento de suspensión.

Claims (11)

1. Preparación efervescente para la disolución en agua con una base efervescente de componentes ácidos y disociadores de gas, y al menos un principio activo farmacéutico, así como dado el caso otros coadyuvantes como, por ejemplo, aromáticos, edulcorantes, materiales de carga o similares, caracterizada porque el principio activo está presente en partículas de granulado ("fase de principio activo") ligadas, con un aglutinante farmacéuticamente admisible, a al menos una sal de un ácido orgánico comestible, en donde la fase de principio activo se mezcla con la base efervescente y los demás coadyuvantes farmacéuticamente admisibles y, dado el caso, se comprime formando comprimidos.

2. Preparación efervescente según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo está presente en partículas de granulado ("fase de principio activo") con un coadyuvante o un material de carga neutros.

3. Preparación efervescente según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el principio activo está presente en un tamaño de granos inferior a 100, preferentemente inferior a 50, especialmente inferior a 20 \mum.

4. Preparación efervescente según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos una parte de la sal está presente como una sal ácida, especialmente aproximadamente del 35 al 55% en peso de citrato monosódico y/o del 40 al 65% en peso de tartrato monosódico, respecto a la fase de principio activo o mezclas alícuotas de ambos.

5. Preparación efervescente según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el aglutinante de la fase de principio activo es de aproximadamente 4 a aproximadamente 13, preferentemente de 7 a 12 partes en peso de polivinilpirrolidona, respecto a 100 partes en peso de principio activo.

6. Preparación efervescente según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los componentes ácidos de la base efervescente son al menos un ácido orgánico, sólido, comestible, mezclada con al menos una sal ácida de un ácido de este tipo.

7. Preparación efervescente según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la fase de principio activo contiene una parte de los componentes disociadores de gas en la preparación, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15, de forma especialmente preferible de 8 a 12% en peso de la cantidad total de los componentes disociadores de gas en la preparación.

8. Preparación efervescente según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la fase de principio activo contiene de aproximadamente 15 a aproximadamente 25, preferentemente de 18 a 22% en peso del coadyuvante o el material de carga neutro, especialmente una de las sustancias sorbitol, manitol y/o maltodextrina.

9. Preparación efervescente según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se compone de al menos una base efervescente y una fase de principio activo, separadas, así como, preferentemente, de una fase de emulsionante y/o de antiespumante.

10. Procedimiento para preparar una preparación efervescente según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, en primer lugar, se preparan por separado una fase de principio activo y una base efervescente, en donde para la preparación de la fase de principio activo, el principio activo se mezcla con una sal - preferentemente ácida - de un ácido orgánico comestible, así como, dado el caso, con al menos un aglutinante farmacéuticamente admisible y/o con al menos un coadyuvante o material de carga neutros y/o con una parte de los componentes disociadores de gas, y se granula con una solución etanólica de un aglutinante, en el que como componente disociador de gas se suspendió bicarbonato sódico, se seca y se muele al tamaño de granos deseado, mientras que la base efervescente se compone de un ácido orgánico, sólido, comestible, y dado el caso al menos una sal -preferentemente ácida - de un ácido de este tipo en mezcla con carbonatos o bicarbonatos alcalinos y/o alcalinotérreos, preferentemente bajo la adición de un edulcorante, y se granula, se seca y se muele al tamaño de granos deseado, después de lo cual, finalmente, las dos fases se mezclan - preferentemente bajo la adición de otros coadyuvantes o materiales de carga especialmente neutros - y, dado el caso, se comprimen formando comprimidos.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque además se preparan por separado al menos una fase de emulsionante y/o de antiespumante, de tal forma que sobre 100 partes de una sustancia vehiculante como, por ejemplo el manitol o el sorbitol, se aplican 0,02 a 1,0, preferentemente aprox. 0,1 partes en peso de al menos un antiespumante, o 0,2 a 2,0, preferentemente aprox. 1,0 partes en peso de al menos un emulsionantes y/o tensioactivo, después de lo cual la fase de emulsionante y/o de antiespumante preparada de esta forma se añade mezclando a la mezcla de la base efervescente y la fase de principio activo.