ES2205433T3 - Procedimiento para la preparacion de un granulado efervescente. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de un granulado efervescente.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un granulado efervescente a partir de una mezcla que comprende al menos un ingrediente ácido y al menos un ingrediente básico que son apropiados para formar un sistema efervescente, en el que dicha mezcla se granula con agua en un granulador de lecho de aire fluido a ana temperatura que se predetermina como una función de la composición a granular, mientras se mantiene dicha temperatura esencialmente constante. Un granulado que comprende ácido cítrico y al menos un ingrediente básico que es apropiado para formar un sistema efervescente con el ácido cítrico, en el que el ácido cítrico está parcialmente está parcialmente en forma pulverulenta y parcialmente en forma cristalina, y formas farmacéuticas que lo contienen.
Description
Procedimiento para la preparación de un granulado
efervescente.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un granulado efervescente, con
el granulado obtenido y con las formas farmacéuticas que lo
contienen.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a una mejora del procedimiento para preparar granulados
efervescentes descrito en el documento
EP-A-0 673 644.
Específicamente, el procedimiento descrito en el
documento mencionado anteriormente comprende las etapas de a)
aplicación a un lecho fluido de un flujo de aire con una humedad
entre 0 y 1,0 g/kg, b) pulverización con agua o una solución acuosa
de la mezcla de ingredientes ácidos y básicos para formar un
sistema efervescente con el objetivo de realizar la granulación a
una temperatura entre 30 y 90ºC, evaporando el agua pulverizada de
las partículas que se van a granular antes de que tenga lugar la
reacción efervescente pero después de la granulación, c)
continuación de la pulverización y evaporación mencionadas hasta
que se logren los gránulos del tamaño deseado y d) secado de los
gránulos así obtenidos hasta una humedad comprendida entre 0 y 1%
en peso.
Sin embargo, se ha observado que en dicho
procedimiento tiene una importancia capital el mantenimiento de una
temperatura esencialmente constante durante el procedimiento de
granulación.
Más particularmente, los inventores de la
presente invención han observado que, una vez establecida la
temperatura de granulación apropiada, y ésta puede variar de un
caso a otro, en función de la composición inicial que se va a
granular, si la temperatura aumenta en una cuantía superior a unos
2ºC, tiene lugar una agregación subóptima de las partículas y no se
forma la granulación (Ejemplo comparativo 2) en tanto que si la
temperatura desciende en una cuantía superior a unos 2ºC, se
produce un empaquetamiento súbito de la composición a granular, que
adopta el aspecto de una masa esponjosa que no puede ser
ulteriormente procesada (Ejemplo comparativo 1).
La patente
WO-A-95 07070 se refiere a un
material granulado efervescente para una preparación farmacéutica
que contiene bicarbonato cálcico y ácido cítrico, en la que de 5 a
20 partes, en peso, del ácido total proporcionado por la reacción
con el carbonato de calcio han sido sustituidas al menos por una de
ácido málico, ácido glucónico, ácido láctico y sus sales.
La patente EP-A-0
624 364 se refiere a una formulación farmacéutica de al menos una
sustancia sensible a los álcalis con un sistema efervescente cuyo
componente carbonato está embebido al menos en un ácido orgánico
comestible y preferentemente está recubierto por dicho ácido
orgánico o por otro ácido. Más particularmente la sustancia activa
está embebida al menos en uno de los siguientes compuestos: un ácido
orgánico comestible, un alcohol de alta graduación, un hidrocoloide
o polivinilpirrolidona de cadena relativamente larga,
preferentemente cubierta al menos por uno de los compuestos
mencionados. La zona de contacto entre la sustancia activa y el
sistema efervescente debe tener un pH no superior a 4,5. Tanto el
sistema de partículas efervescentes como la sustancia activa, que
están embebidas u opcionalmente cubiertas de esta forma, pueden ser
aplicadas a cristales transportadores del mismo u otro ácido. El
ácido proporcionado para la imbibición o cubierta puede contener
0,1 a 3 mg de ácido etilendiaminotetraacético por comprimido.
La patente EP-A-0
670 160 se refiere a un producto granulado con un sistema
efervescente que comprende sustancias farmacéuticamente activas
sensibles al ácido, por ejemplo beta carotenos, cimetidina,
ranitidina o cisaprida, especialmente útil para evitar la acción
antiácida, con una capacidad de unión a los ácidos inferior a unos 5
mEq, en un peso de 1,6 a unos 2,3 gramos. Los gránulos
efervescentes se forman a partir de cristales transportadores de al
menos un ácido orgánico comestible, preferentemente ácido cítrico,
y se presentan como un producto granulado, separado de la sustancia
farmacológicamente activa, recubiertas al menos con una capa de una
sustancia neutra soluble en agua, que puede causar una depresión
del punto de fusión de los granos ácidos en su superficie, como,
por ejemplo, un polímero hidrosoluble, un alcohol de alto grado, un
hidrato de carbono y/o un hidrocoloide. Un segundo recubrimiento
contiene al menos una parte del carbonato o bicarbonato del metal
alcalino o alcalinotérreo proporcionado para la dosificación
total.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
un procedimiento para la preparación de un granulado efervescente
según la reivindicación 1.
A lo largo de esta descripción y en las
reivindicaciones que siguen a la misma, la expresión
"esencialmente constante" significa que la temperatura
predeterminada se mantiene dentro de un rango aproximado de \pm
2ºC.
La expresión "características deseadas" del
granulado significa una humedad residual inferior a 0,5%, un tamaño
medio de las partículas entre 200 y 400 \mu, con menos del 15% de
las partículas de un tamaño inferior a 75\mu y menos del 15% de
más de 500 \mu, un tiempo de flujo del granulado (100 g) a través
de un embudo de vidrio (con una inclinación de 60º de las paredes y
un diámetro de salida de 9 mm) inferior a 15 segundos, y
preferentemente inferior a 10 segundos, una tangente del ángulo de
reposo inferior a 1, un índice de Carr inferior a 20 y un peso
específico aparente inferior a 1,0 g/ml.
La expresión "solución acuosa" también alude
a las emulsiones.
Son ejemplos de ingredientes activos adecuados
del sistema efervescente los ácidos y oxiácidos mono y
dicarboxílicos, las sales de ácidos orgánicos y las sales de ácidos
inorgánicos.
Son ejemplos típicos de ácidos monocarboxílicos
los ácidos láctico y ascórbico.
Son ejemplos típicos de ácidos dicarboxílicos los
ácidos tartárico, fumárico, málico, succínico, adípico y
maleico.
Un ejemplo típico de ácido tricarbóxílico es el
ácido cítrico.
Un ejemplo típico de sal de ácido orgánico es el
citrato monosódico.
Un ejemplo típico de sal de ácido inorgánico es
el fosfato sódico hidrogenado.
Ejemplos de los ingredientes básicos adecuados
mencionados son los carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos
o alcalinotérreos y mezclas de los mismos.
Ejemplos típicos de los mencionados ingredientes
básicos son el carbonato de sodio, el carbonato de magnesio, el
bicarbonato sódico, el carbonato potásico el carbonato de calcio y
el carbonato de magnesio.
Preferentemente, el flujo de aire en la etapa I
debe ser superior a 1.000 m^{3}/hora por 100 kg de la
mezcla a granular. Es incluso más idóneo que dicho flujo sea
superior a 2.500 m^{3}/hora.
En general, la temperatura del aire durante la
etapa I debe estar comprendida entre 40 y 80ºC, determinándose su
valor para cada caso particular en función de la temperatura de
granulación preseleccionada. Ventajosamente, la temperatura del aire
debe ser aproximadamente de 10 -20ºC superior a la temperatura de
granulación. En otras palabras, la temperatura del aire es
aproximadamente de 10 a 20ºC superior a la temperatura de la mezcla
sometida a granulación.
La humedad del aire introducido en el granulador
preferentemente debe ser inferior a 2 g/kg y más preferentemente
inferior a 1 g/kg.
Típicamente, la temperatura de la mencionada
mezcla durante la granulación debe estar entre 30 y 60ºC.
Preferentemente estará entre 30 y 40ºC.
Cuando se lleva a cabo la granulación
pulverizando una solución acuosa, el soluto de la solución se elige
entre el grupo que comprende diluyentes como, el sorbitol, el
manitol, la lactosa, la sacarosa, la glucosa y la fructosa,
aglutinantes como, la polivinilpirrolidona y el sorbitol,
edulcorantes como la sacarina sódica, el aspartamo, el acesulfamo K,
el ciclamato sódico y la sacarosa, agentes antiespumosos como el
dimetil polisiloxano, agentes humectantes como el monopalmitato de
sacarosa, lauril sulfato sódico, docusato sódico, los ésteres de
sorbitan, el hexametafosfato sódico, los colorantes orgánicos e
inorgánicos y mezclas de los mismos.
Ejemplos preferidos de las mezclas de las
soluciones mencionadas son las que comprenden sacarina sódica,
docusato sódico, sorbitol, monopalmitato de sacarosa,
polivinilpirrolidona, amarillo Sunset y mezclas de los mismos.
Preferentemente, la temperatura del agua o de la
solución para la pulverización estará comprendida entre 30 y
50ºC.
El flujo del agua o de la solución de
pulverización preferentemente estará comprendido entre 100 y
2.000 ml/min, e incluso preferentemente más, entre 500 y
1.500 ml/min. A su vez, el mencionado flujo debe tener una presión
de 2 a 4 atmósferas.
La cantidad de agua utilizada para la granulación
es preferentemente entre el 2 y el 10%, en peso, con respecto a la
masa a granular.
Generalmente, el granulado efervescente preparado
según se describe más arriba se mezcla a continuación en una
mezcladora rotatoria con los ingredientes farmacológicamente
activos y con los ingredientes inactivos apropiados, con el fin de
preparar formas farmacéuticas efervescentes típicamente como
granulados o comprimidos.
Las características de la mezcla así obtenida son
las siguientes (antes de formar los comprimidos):
humedad residual inferior al 1,0%,
tiempo de flujo del granulado (fluidez) a través
de un embudo de vidrio (paredes inclinadas 60º y diámetro de salida
de 9 mm) inferior a 15 segundos,
tangente del ángulo de reposo inferior a 1,
índice de Carr inferior a 20 y
fuerza de expulsión de los comprimidos de la
matriz inferior a 400 N, lo que indica una buena lubricación.
En una incorporación alternativa de la presente
invención, los ingredientes activos que son estables al menos hasta
a 50ºC y no se oxidan con el aire, por ejemplo, el paracetamol,
pueden añadirse a la mezcla que comprende al menos un ingrediente
ácido y uno básico incluso antes de comenzar el procedimiento de
granulación.
Además, se ha observado que cuando el ingrediente
ácido usado para formar el granulado efervescente es el ácido
cítrico, es necesario usar una primera porción cuyas partículas
tengan un tamaño inferior a 100 \mu (lo que es referido más
adelante como ("ácido cítrico en polvo") y una segunda
porción cuyas partículas tengan un tamaño entre 200 y 400 \mu (lo
que es referido más adelante como "ácido cítrico en forma
cristalina").
La razón para ello es que los inventores de la
presente invención han observado que cuando el ácido cítrico usado
está siempre en forma de polvo se obtiene un granulado poco fluido.
Más aún, cuando dicho granulado se utiliza para preparar comprimidos
se requiere una elevada fuerza media de compresión (90 KN) y
durante la etapa de expulsión del comprimido de la matriz se
observa el fenómeno de la separación de una parte del recubrimiento
("capping") (Ejemplo comparativo 4). Por otra parte, cuando
todo el ácido cítrico se usa en forma de sal cristalina, se obtiene
un granulado del que no se pueden formar comprimidos incluso con
una fuerza media de compresión superior a 90 KN (Ejemplo comparativo
3).
Preferentemente, la porción de ácido cítrico en
polvo debe ser igual al 40-60% del peso.
Cuando la forma farmacéutica de la presente
invención es el comprimido, el punzón y la matriz utilizados se
eligen entre aquellos que posibilitan la realización de las
incisiones adecuadas en los comprimidos para poder dividirlos; por
ejemplo, una incisión media, que facilite la división del
comprimido en dos partes.
Además de los excipientes habituales, la
mencionada forma farmacéutica también puede contener otros
ingredientes convencionales, por ejemplo, agentes conservantes como
el ácido ascórbico, el benzoato sódico y paraoxibenzoatos,
lubricantes como polietilenglicoles (macrogoles, PEG) con un peso
molecular entre 4.000 y 8.000, ácido adípico,
L-leucina y benzoato sódico, saborizantes y
colorantes.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención.
Se carga en un granulador de lecho fluido
(volumen: 1.200 litros) una mezcla constituida por ácido cítrico
anhidro en forma cristalina (65 kg), ácido cítrico anhidro en polvo
(65 kg), bicarbonato sódico (50 kg), carbonato sódico anhidro (20
kg) y sorbitol en polvo (87 kg). Se calienta la mezcla a 40ºC y se
mantiene en suspensión por medio de un chorro de aire seco
(H.R. < 1,0 g/kg, temperatura del aire 60ºC; flujo del
aire: 3.000 m^{3}/hora).
La mencionada mezcla se granula a continuación
pulverizando una solución acuosa a 40ºC formada con una emulsión
constituida por dimeticona (0,5 kg), sacarina sódica (2,5 kg) y
agua purificada (14,5 kg). La pulverización se lleva a cabo pasando
la solución acuosa (gasto de 1 litro/minuto) a través de las
toberas de pulverización (1,0 mm de diámetro) con una presión de 3
atmósferas. La granulación se continua hasta que la temperatura de
la mezcla cae a 38ºC y la pulverización con la solución acuosa de
granulación se interrumpe hasta que la mezcla alcanza de nuevo una
temperatura de 40ºC. Se continua la granulación de esta forma hasta
que se consume toda la solución acuosa de granulación.
Se seca el granulado por medio de un flujo de
aire calentado a 60ºC hasta que la temperatura del aire saliente
alcanza la del aire entrante (60ºC). A continuación, se enfrían los
gránulos así obtenidos y se sacan del granulador en una atmósfera
con una H.R. \leq 20g/kg y una temperatura de
18-20ºC.
El granulado obtenido tiene las siguientes
características:
Humedad residual | 0,2% |
Tamaño medio de las partículas | 300 \mu |
Fluidez (*) | 6 segundos |
(*) Esta fluidez se mide como el tiempo que tarda en fluir el granulado (100 g) a | |
través de un embudo cuyas paredes presentaban una inclinación de 60º y cuyo | |
diámetro de salida es 9 mm. |
Tangente del ángulo de reposo | 0,6 |
Índice de Carr | 13 |
Peso específico aparente | 0,65 g/ml |
Finalmente el granulado se estabiliza
mediante un flujo de dióxido de carbono (30 litros/hora) durante 12
horas.
En primer lugar, se añaden al granulado (294,5
kg) obtenido como se ha descrito previamente en el punto a) ácido
ascórbico (5 kg), como ingrediente activo y un saborizante (5 kg).
Se remueve la mezcla hasta su homogenización. A continuación, se
añade PEG 6000 (5 kg) y se continua removiendo durante otros 5
minutos adicionales.
Se forman los comprimidos con la mezcla
previamente mencionada, usando una fuerza de 40 KN con lo que se
obtienen comprimidos de 4 g, cada uno de los cuales contiene 1,0 g
de ácido ascórbico. Dichos comprimidos se empaquetaban según
premisas, con una H.R. \leq 20g/kg a una temperatura de
18-22ºC.
Se carga en un granulador de lecho fluido
(volumen 1.200 litros) una mezcla de paracetamol (50 kg), como
ingrediente activo, ácido cítrico anhidro en forma cristalina
(50 kg), ácido cítrico anhidro en polvo (50 kg), bicarbonato sódico
(80 kg), carbonato sódico anhidro (20 kg) y sorbitol en polvo (35
kg). Se calienta esta mezcla a 35ºC y se mantiene en suspensión por
medio de un chorro de aire caliente (H.R. < 1,0 g/kg,
temperatura del aire 55ºC, gasto del flujo de aire = 3.000
m^{3}/hora). A continuación se granula la mezcla mencionada
pulverizando una solución acuosa a 35ºC formada por sorbitol (4,5
kg), sacarina sódica (2,0 kg), docusato sódico (0,5 kg) y agua (10
kg). La pulverización se lleva a cabo pasando la solución acuosa
(gasto de 1 litro/minuto) a través de las toberas de pulverización
(de 1,2 mm de diámetro) con una presión de 3 atmósferas. Se
continua el procedimiento de granulación hasta que la temperatura
del polvo descendía a 33ºC y el flujo de pulverización de la
solución acuosa de granulación se interrumpe hasta que la mezcla
alcanza de nuevo una temperatura de 35ºC. Se continua la granulación
de esta forma hasta que se consume toda la solución acuosa de
granulación.
Se seca el granulado, por medio de un flujo de
aire calentado a 55ºC, hasta que la temperatura del aire saliente
alcanza la del aire entrante (55ºC). A continuación, se enfrían los
gránulos así obtenidos y se sacan del granulador en una atmósfera
con una H.R. \leq 20g/kg y una temperatura de
18-22ºC.
El granulado obtenido tenía las siguientes
características:
Humedad residual | 0,3% |
Tamaño medio de las partículas | 350 \mu |
Fluidez | 8 segundos |
Tangente del ángulo de reposo | 0,65 |
Índice de Carr | 14 |
Peso específico aparente | 0,760 g/ml |
Finalmente, el granulado se estabiliza
mediante un flujo de dióxido de carbono (30 litros/hora) durante 12
horas.
En primer lugar se añade al granulado (297,4 kg)
obtenido según se ha descrito en el apartado a) un compuesto
saborizante (3 kg). Se remueve la mezcla hasta su homogenización. A
continuación, se añade PEG 6000 (5 kg) y se continua removiendo
durante otros 5 minutos adicionales.
Se forman los comprimidos con la mezcla
previamente mencionada usando una fuerza de 60 KN con lo que se
obtienen comprimidos de 3 g, cada uno de los cuales contiene 0,5 g
de paracetamol. Dichos comprimidos se empaquetaban según premisas
con una H.R. \leq 20g/kg, a una temperatura de
18-22ºC.
Se carga en un granulador de lecho fluido
(volumen 1.200 litros) una mezcla de ácido cítrico anhidro en forma
cristalina (84 kg), ácido cítrico anhidro en polvo (36 kg),
bicarbonato sódico (59,8 kg), carbonato potásico anhidro
(15 kg) y sorbitol en polvo (90 kg). Se calienta esta mezcla a
granular a 40ºC y se mantiene en suspensión por medio de un chorro
de aire caliente (H.R. < 1,0 g/kg, temperatura del aire 60ºC,
gasto del chorro de aire = 3.000 m^{3}/hora).
A continuación se granula la mencionada mezcla,
pulverizando una solución acuosa a 40ºC formada por tartrazina
(0,15 kg), como colorante artificial, sacarina sódica (2,0 kg) y
agua (10 kg). La pulverización se lleva a cabo pasando la solución
acuosa (gasto de 1 litro/ minuto) a través de las toberas de
pulverización (de 1,0 mm de diámetro) con una presión de 3
atmósferas. Se continua el procedimiento de granulación hasta que la
temperatura del polvo desciende a 38ºC, y el flujo de pulverización
de la solución acuosa de granulación se interrumpe hasta que la
mezcla alcanza de nuevo una temperatura de 40ºC. Se continua la
granulación de esta forma hasta que se consume toda la solución
acuosa para la granulación.
Se seca el granulado por medio de un flujo de
aire calentado a 60ºC hasta que la temperatura del aire saliente
alcanza la del aire entrante (60ºC). A continuación, se enfrían los
gránulos así obtenidos y se sacan del granulador en una atmósfera
con una H.R. \leq 20g/kg y una temperatura de
18-22ºC.
El granulado obtenido tiene las siguientes
características:
Humedad residual | 0,18% |
Tamaño medio de las partículas | 340 \mu |
Fluidez | 7 segundos |
Tangente del ángulo de reposo | 0,55 |
Índice de Carr | 12 |
Peso específico aparente | 0,78 g/ml |
Finalmente el granulado se estabilizaba
mediante un flujo de dióxido de carbono (30 litros/hora)
durante 12 horas.
En primer lugar, se añade al granulado (286,95
kg) obtenido según se ha descrito en el apartado a), ácido
ascórbico (100 kg), saborizante (5 kg) y rojo raíz de remolacha
(Betanina) (3 kg) como colorante. Se remueve la mezcla hasta su
homogenización. A continuación, se añade leucina en polvo (5 kg) y
se continua removiendo durante otros 5 minutos adicionales.
Se forman los comprimidos con la mezcla
previamente mencionada usando una fuerza de 40 KN con lo que se
obtienen comprimidos de 4 g, cada uno de los cuales contiene 1,0 g
de ácido ascórbico. Dichos comprimidos se empaquetaban según
premisas con una H.R. \leq 20g/kg, a una temperatura de
18-22ºC.
Se carga en un granulador de lecho fluido
(volumen 1.200 litros) una mezcla de paracetamol (50 kg), como
ingrediente activo, ácido cítrico anhidro en forma cristalina
(50 kg), ácido cítrico anhidro en polvo (57,8 kg), bicarbonato
sódico (120 kg), sacarina sódica (4,0 kg) y sorbitol en polvo (54
kg). Se calienta esta mezcla a 35ºC y se mantiene en suspensión por
medio de un chorro de aire caliente (H.R. < 1,0 g/kg, temperatura
del aire 55ºC, gasto del chorro de aire = 3.000 m^{3}/hora). A
continuación se granula la mezcla mencionada pulverizando una
solución acuosa a 35ºC formada por monopalmitato de sacarosa (0,1
kg), polivinilpirrolidona (0,1 kg) y agua (10 kg). La pulverización
se lleva a cabo pasando la solución acuosa (flujo de 1 litro/
minuto) a través de las toberas de pulverización (de 1,2 mm de
diámetro), con una presión de 3 atmósferas.
Se continua el procedimiento de granulación hasta
que la temperatura del polvo desciende a 33ºC y el flujo de
pulverización de la solución acuosa de granulación se interrumpe
hasta que la mezcla alcanza de nuevo una temperatura de 35ºC. Se
continúa la granulación de esta forma hasta que se consume toda la
solución acuosa de granulación.
Se seca el granulado por medio de un flujo de
aire calentado a 55ºC hasta que la temperatura del aire saliente
alcanza la del aire entrante (55ºC). A continuación, se enfrían los
gránulos así obtenidos y se sacan del granulador en una
atmósfera con una H.R. \leq 20g/kg y una temperatura de
18-22ºC.
El granulado así obtenido presenta las siguientes
características:
Humedad residual | 0,32% |
Tamaño medio de las partículas | 360 \mu |
Fluidez | 7 segundos |
Tangente del ángulo de reposo | 0,62 |
Índice Carr | 16 |
Peso específico aparente | 0,66 g/ml |
Se estabiliza el granulado mediante un flujo de
dióxido de carbono (30 litros/hora) durante 12 horas.
En primer lugar se añade al granulado (336 kg)
obtenido según se ha descrito en el apartado a) un saborizante (4
kg). Se remueve la mezcla hasta su homogenización.
Se forman los comprimidos con la mezcla
previamente mencionada usando una fuerza de 50 KN con lo que se
obtienen comprimidos de 3 g, cada uno de los cuales contiene 0,5 g
de paracetamol. Dichos comprimidos se empaquetan según premisas con
una H.R. \leq 20g/kg, a una temperatura de
18-22ºC.
Se carga en un granulador de lecho fluido
(volumen 1.200 litros) una mezcla de carbonato cálcico (125 kg),
como ingrediente activo, ácido cítrico anhidro en forma cristalina
(120 kg), ácido cítrico anhidro en polvo (80 kg), bicarbonato sódico
(80 kg), carbonato sódico anhidro (20 kg), sorbitol en polvo (7,8
kg) y manitol (3,5 kg). Se calienta esta mezcla a 45ºC y se
mantiene en suspensión por medio de un chorro de aire caliente (H.R.
< 1,0 g/kg, temperatura del aire 70ºC, gasto del chorro de aire
= 3.000 m^{3}/hora).
A continuación se granula la mezcla mencionada
pulverizando una solución acuosa a 45ºC formada por sacarina sódica
(2,0 kg), polivinilpirrolidona (0,025 kg), amarillo Sunset (0,025
kg), como colorante, y agua (20 kg). La pulverización se lleva a
cabo pasando la solución acuosa (gasto de 0,5 litros/minuto) a
través de las toberas de pulverización (de 1,0 mm de diámetro) con
una presión de 3 atmósferas. Se continua el procedimiento de
granulación hasta que la temperatura del polvo desciende a 43ºC,
interrumpiendo el flujo de pulverización de la solución acuosa de
granulación hasta que la mezcla alcanza de nuevo una temperatura de
45ºC. Se continúa la granulación de esta forma hasta que se consume
toda la solución acuosa de granulación.
Se seca el granulado por medio de un flujo de
aire calentado a 70ºC hasta que la temperatura del aire saliente
alcanza la del aire entrante (70ºC). A continuación, se enfrían los
gránulos así obtenidos y se sacan del granulador en una atmósfera
con una H.R. \leq 20g/kg y una temperatura de
18-22ºC.
El granulado así obtenido presenta las siguientes
características:
Humedad residual | 0,4% |
Tamaño medio de las partículas | 320 \mu |
Fluidez | 9 segundos |
Tangente del ángulo de reposo | 0,65 |
Índice Carr | 18 |
Peso específico aparente | 0,59 g/ml |
Finalmente el granulado se estabiliza
mediante un flujo de dióxido de carbono (30 litros/hora)
durante 12 horas.
En primer lugar se añade al granulado (338,5 kg)
obtenido según se ha descrito en el apartado a) un compuesto
aromatizante (4 kg). Se remueve la mezcla hasta su homogenización. A
continuación, se añade PEG 6000 (7,5 kg) y se continua removiendo
durante otros 5 minutos adicionales.
Se forman los comprimidos con la mezcla
previamente mencionada usando una fuerza media de 50 KN con lo que
se obtienen comprimidos de 7 g, cada uno de los cuales contiene 2,5
g de carbonato cálcico. Dichos comprimidos se empaquetaban según
premisas con una H.R. \leq 20g/kg, a una temperatura de
18-22ºC.
Ejemplo comparativo
1
El procedimiento se realiza como en el Ejemplo
3a) excepto que el flujo de la solución acuosa pulverizada para la
granulación no se interrumpe y la temperatura cae gradualmente.
Antes de haberse agotado la solución de pulverización se observa, a
25ºC, un brusco empaquetamiento de la masa a granular. El producto
se saca del granulador en forma de masa esponjosa y no es posible
continuar la granulación.
Ejemplo comparativo
2
El procedimiento se realiza como en el Ejemplo 3
a), excepto que la temperatura de granulación se deja aumentar
gradualmente hasta 60ºC. A 55ºC no se observa ninguna agregación
adicional de las partículas.
Ejemplo comparativo
3
El procedimiento se realiza como en los Ejemplos
4 a) y b) excepto que se carga en el granulador una mezcla formada
por paracetamol como ingrediente activo (50 kg), ácido cítrico
anhidro en forma cristalina (107,8 kg), bicarbonato sódico (120 kg),
sacarina sódica (4 kg), sorbitol en polvo (54 kg), monopalmitato de
sacarosa (0,1 kg) y polivinilpirrolidona (0,1 kg) y se granula
después la mezcla pulverizando con agua (10 kg).
El granulado obtenido tiene las mismas
características que el que se obtiene en el Ejemplo 4 salvo por un
mayor tamaño medio de las partículas (400-600
\mu).
Con la mezcla preparada como se describe en el
Ejemplo 4b) no se pueden formar comprimidos incluso con una fuerza
superior a 90 KN.
Ejemplo comparativo
4
Se realiza el procedimiento como en el Ejemplo 5
a) excepto que la mezcla a granular que se carga en el granulador
está formada por carbonato cálcico (125 kg), como ingrediente
activo, ácido cítrico anhidro en polvo (200 kg), sorbitol en polvo
(7,8 kg), manitol en polvo (3,5 kg), sacarina sódica (2,0 kg),
polivinilpirrolidona (0,1 kg) y amarillo Sunset (0,025 kg), como
colorante, y se granula a continuación mediante pulverización con
agua (20 kg).
El granulado así obtenido tiene las siguientes
características:
Humedad residual | 0,4% |
Tamaño medio de las partículas | 120 \mu |
Fluidez | no fluye |
Tangente del ángulo de reposo | 1,1 |
Índice de Carr | 32 |
Peso específico aparente | 0,40 g/ml |
El procedimiento se realiza como se describe en
el Ejemplo 5 b)
La mezcla así obtenida tiene las siguientes
características:
Humedad residual | 0,6% |
Fluidez | no fluye |
Tangente del ángulo de reposo | 1,1 |
Índice de Carr | 31 |
La mezcla mencionada se comprime con una fuerza
de 90 KN con lo que se forman comprimidos de 7,0 gramos que
contienen 2,5 g de carbonato cálcico cada uno. Estos comprimidos,
con una dureza superior a 70 N cada uno presentan el fenómeno de la
separación del recubrimiento durante la etapa de expulsión del
comprimido de la matriz.
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de granulado
efervescente a partir de una mezcla que comprende, al menos, un
ingrediente ácido y un ingrediente básico, adecuada para la
formación de un sistema efervescente en el que dicha mezcla es
granulada con agua en un granulador de lecho fluido, a través de
las siguientes etapas:
- I.
- alimentación del granulador mencionado con un flujo de aire a una temperatura predeterminada y con una humedad comprendida entre 0 y 2 g/kg;
- II.
- humedecimiento de la mencionada mezcla, que comprende al menos un ingrediente ácido y un ingrediente básico, mediante pulverización con agua o con una solución acuosa o una emulsión;
- III.
- evaporación del agua pulverizada de la mencionada mezcla y
- IV.
- repetición de las etapas I y II hasta que se forme un granulado que contenga una humedad residual inferior a 0,5%, un promedio del tamaño de las partículas entre 200 y 400 \mu, con menos del 15% de las partículas de un tamaño inferior a 75 \mu y menos del 15% superior a 500\mu, un tiempo de flujo del granulado (100 g) a través de un embudo (paredes inclinadas 60º y diámetro de salida de 9 mm) inferior a 15 segundos, preferentemente menos de 10 segundos, una tangente del ángulo de reposo inferior a 1, un índice de Carr inferior a 20 y un peso específico aparente inferior a 1,0 g./ml
caracterizado
porque
las etapas II, III y IV se llevan a cabo a una
temperatura predeterminada en función de la composición que se va a
granular y porque dicha temperatura se mantiene en un rango de
\pm 2ºC.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la etapa I, dicho flujo de aire es
superior a 1.000 m^{3}/hora por 100 kg de mezcla a granular.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, caracterizado porque en la etapa I, la temperatura del
aire está comprendida entre 40 y 80ºC.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la humedad del
aire que se introduce en el granulador es inferior a 2 g/kg.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque durante la
granulación la temperatura de dicha mezcla está comprendida entre
30 y 60ºC.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la temperatura
del agua o la solución de pulverización está comprendida entre 30 y
50ºC.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1 a 6, caracterizado porque
dicho flujo de agua o de solución de pulverización es de 100
a 2.000 ml/min.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores 1 a 7, caracterizado porque
dicho flujo de agua o de solución de pulverización tiene una
presión comprendida entre 2 y 4 atmósferas.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la cantidad de
agua utilizada para la granulación está comprendida entre el 2 y el
10% en peso, con respecto a la masa que se va a granular.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98830702A EP1004292B1 (en) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Method for preparing an effervescent granulate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2205433T3 true ES2205433T3 (es) | 2004-05-01 |
Family
ID=8236895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98830702T Expired - Lifetime ES2205433T3 (es) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Procedimiento para la preparacion de un granulado efervescente. |
Country Status (4)
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---|---|
EP (1) | EP1004292B1 (es) |
AT (1) | ATE246915T1 (es) |
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Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0673644A1 (en) * | 1994-03-18 | 1995-09-27 | E-PHARMA TRENTO S.p.A. | Process and plant for preparation of effervescent granules |
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1998
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- 1998-11-23 ES ES98830702T patent/ES2205433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 DE DE69817189T patent/DE69817189T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 AT AT98830702T patent/ATE246915T1/de active
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